cypc基因多态性对抗血小板治疗的影响课件.pptx

1、规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查重要的一定是唯一的吗重要的一定是唯一的吗？CYP2C19基因基因多态性对抗多态性对抗血小板治疗的影响血小板治疗的影响.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查内容内容CYP2C19基因多态性介绍遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性CYP2C19基因

2、多态性与临床结局关系存在争议慢代谢型患者抗血小板策略.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查基因基因多态性多态性 基因多态性：是指在一个生物群体中，同时和经常存在两基因多态性：是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因。从本质上种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因。从本质上来讲，多态性的产生在于基因水平上的来讲，多态性的产生在于基因水平上的变异。变异。基因多态性的种类：基因多态性的种类：单核苷酸多态性

3、单核苷酸多态性 限制性片段长度多态性限制性片段长度多态性 小卫星小卫星DNA.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查CYP2C19基因多态性可影响氯吡格雷基因多态性可影响氯吡格雷反应多样性反应多样性Simon T,et al.N Engl J Med.2009;360:363-75.肝脏代谢活化(细胞色素P450酶)：CYP2C19CYP3A4/5ADP receptor(P2Y12)调控肠道吸收ABCB1.规范及指导原则适用于食品药品监管

4、部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查CYP2C19不同代谢类型不同代谢类型CYP2C19等位基因分为野生型、功能缺失型（等位基因分为野生型、功能缺失型（LOF）、功能）、功能完整型（完整型（GOF）；）；CYP2C19在人体中在人体中有四种不同有四种不同的代谢类型的代谢类型：超快代谢型超快代谢型（携带携带1个或个或2个个GOF等位基因）等位基因）CYP2C19*1与与*17的杂合子的杂合子,或或*17/*17纯合子纯合子 快速快速代谢型代谢型(携带携带2个野生型等位基因

5、个野生型等位基因)：CYP2C19*1等位基因的纯合子（可能等位基因的纯合子（可能CYP2C19*1/*1）中间代谢型中间代谢型(携带携带1个个LOF和和1个野生型等位基因个野生型等位基因):一个一个CYP2C19*1等位基因加一个突变基因（如等位基因加一个突变基因（如2C19*2）构成的杂合）构成的杂合子；子；慢慢代谢型代谢型(携带携带2个个LOF等位基因等位基因):携带两个突变等位基因的纯合子（携带两个突变等位基因的纯合子（CYP2C19*2/*2,*2/*3 or*3/*3）.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类

6、医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查中国中国CYP2C19慢慢代谢型代谢型约占约占13.8%Xie et al的荟萃分析结果，报告了中国人群中的荟萃分析结果，报告了中国人群中CYP2C19基因型分布状况基因型分布状况N=573，慢代谢型者比例为慢代谢型者比例为13.8%，其中纯合子，其中纯合子*2/*2比例为比例为9.0%Xie HG.Life Sci 2000;66:175181.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗

7、器械经营企业的各类监督检查内容内容CYP2C19基因多态性介绍遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议慢代谢型患者抗血小板策略.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查血小板血小板反应多样性反应多样性的影响因素的影响因素 COX-1抑制不充分（抑制不充分（ASA）COX-2 mRNA过度表达（过度表达（ASA）血小板更新加速血小板更新加速 CYP3A 代谢活性降低代谢活性降低 ADP 暴露增加暴露

8、增加 P2Y12/P2Y1旁路上调旁路上调 依从性差依从性差 剂量不足剂量不足 吸收差吸收差 药物间相互作用药物间相互作用 其他：糖尿病其他：糖尿病/胰岛素抵抗、胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟指数、吸烟 CYP基因多态性基因多态性 GPIa基因多态性基因多态性 P2Y12基因多态性基因多态性 GPIIIa基因多态性基因多态性 COX-1基因多态性基因多态性Angiolillo DJ et al.J Am Coll Cardiol.2007;49:1505-1516.Bhatt DL.J Am Coll Cardiol.2004;43(6):1127-9.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三

9、类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查CYP2C19基因多态性对氯吡格雷基因多态性对氯吡格雷反应反应多样性多样性的影响仅占的影响仅占5.2%Hochholzer W,et al.J Am Coll Cardiol 2010;55:242734全模型分析发现，仅全模型分析发现，仅5.2%的氯吡格雷反应多样性可由的氯吡格雷反应多样性可由CYP2C19*2基因基因多态性进行解释，其他如：共患病、多态性进行解释，其他如：共患病、BMI、吸烟等也可影响、吸烟等也可影响患者对氯吡格雷反应的多样

10、性。患者对氯吡格雷反应的多样性。760例行择期支架植入患者，术前氯吡格雷600mg负荷剂量。出院前后检测残余血小板反应性。.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查共患病可影响抗血小板治疗的反应性共患病可影响抗血小板治疗的反应性（糖尿病）（糖尿病）Fontana P,et al.J Thromb Haemost.2010;8:2614-23.多变量模型发现，糖尿病与双联抗血小板治疗反应差显多变量模型发现，糖尿病与双联抗血小板治疗反应差显著相关

11、。著相关。771例稳定期心血管病患者随机接受阿司匹林（N=223）、或氯吡格雷（N=111）或双联抗血小板（N=437）治疗。测定血清血栓素B2评估阿司匹林的反应性，计算血小板反应指数以评估氯吡格雷的反应性。.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查共患病对可影响抗血小板治疗的反应性共患病对可影响抗血小板治疗的反应性（慢性肾病）（慢性肾病）Angiolillo DJ.et al.J Am Coll Cardiol 2010;55:1139-4

12、6与未出现中与未出现中/重度慢行肾病的糖尿病患者相比，出现中重度慢行肾病的糖尿病患者相比，出现中/重度重度慢行肾病的患者对双联抗血小板治疗的反应性显著降低。慢行肾病的患者对双联抗血小板治疗的反应性显著降低。ADP-诱导的血小板聚集胶原-诱导的血小板聚集发生率（%）404550556065DM伴中/重度CKDDM不伴中/重度CKDP=0.001P=0.004一项横断面、观察研究，纳入306例接受双联抗血小板治疗的糖尿病患者。患者按照是否有中/重度慢行肾病分为2组。检测患者用药后的血小板反应性。.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核

13、查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查共患病可影响抗血小板治疗的反应性共患病可影响抗血小板治疗的反应性（肥胖）（肥胖）Fontana P,et al.J Thromb Haemost.2010;8:2614-23.多变量模型多变量模型发现，肥胖与发现，肥胖与双联抗血小板治疗反应差显双联抗血小板治疗反应差显著相关著相关。771例稳定期心血管病患者随机接受阿司匹林（N=223）、或氯吡格雷（N=111）或双联抗血小板（N=437）治疗。测定血清血栓素B2评估阿司匹林的反应性，计算血小板反应指数以评估氯吡格雷的反应性。.规范及指导原则适用于食品药

14、品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查吸烟可影响抗血小板治疗的反应性吸烟可影响抗血小板治疗的反应性 Bliden KP,et al.J Am Coll Cardiol.2008 Aug 12;52(7):531-3.应用氯吡格雷治疗的患者，与不吸烟者相比，吸烟者血小板应用氯吡格雷治疗的患者，与不吸烟者相比，吸烟者血小板抑制显著增加。抑制显著增加。259例行择期支架植入患者，120例正在接受氯吡格雷治疗未应用负荷剂量，另外139例应用氯吡格雷600mg负荷剂量。其中，

15、104例患者目前吸烟，另外155例不吸烟。PCI术后行常规血小板聚集度检测。.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查2013年最新研究发现：很多影响抗血小板年最新研究发现：很多影响抗血小板治疗的因素尚未被确定治疗的因素尚未被确定 Frelinger AL 3rd,et al.J Am Coll Cardiol.2013;61(8):872-9.尽管控制或排除多态性（尽管控制或排除多态性（CYP2C19,CYP3A5,ABCB1,PON1）、

16、依从性差、）、依从性差、饮食、吸烟、联合用药（包括饮食、吸烟、联合用药（包括PPI和他汀）、饮酒、地域以及治疗前的血小板和他汀）、饮酒、地域以及治疗前的血小板超敏因素，氯吡格雷在不同个体间的药代学和药效学变化仍较大；超敏因素，氯吡格雷在不同个体间的药代学和药效学变化仍较大；目前已经确认的因素在氯吡格雷药代学多样性变化中只占目前已经确认的因素在氯吡格雷药代学多样性变化中只占18%，在血小板反应，在血小板反应多样变化中占多样变化中占35-65%。.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现

17、场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查专家观点：遗传因素与非遗传因素共同影专家观点：遗传因素与非遗传因素共同影响抗血小板治疗的多样性响抗血小板治疗的多样性 波兰波兹南医科大学波兰波兹南医科大学Marta Karaz niewicz-ada、Dorota Danielak和和Franciszek Go wka教授，综合评价了教授，综合评价了截至目前有关氯吡格雷抗血小板治疗反截至目前有关氯吡格雷抗血小板治疗反应的遗传和非遗传因素方面的证据：应的遗传和非遗传因素方面的证据：Karazniewicz-Lada,et al.Expert Opin Pharmacother.2012;13(5):66

18、3-683.影响抗血小板治疗反应多样性的因影响抗血小板治疗反应多样性的因素是多方面的，包括遗传因素和非素是多方面的，包括遗传因素和非遗传因素（如药物相互作用、共患遗传因素（如药物相互作用、共患病、年龄等）。病、年龄等）。.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查内容内容CYP2C19基因多态性介绍遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议慢代谢型患者抗血小板策略.规范及指导原则适用于食品药品监管部门

19、对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查CYP2C19基因多态性和抗血小板治疗临床结基因多态性和抗血小板治疗临床结局的研究结论局的研究结论存在争议存在争议 1.硫酸氢氯吡格雷片中文说明书.2011.10.2.Mega et al JAMA.2010;304(16):1821-18303.Bauer,T,et al.BMJ.2011;343:d4588.4.Holmes MV,et al.JAMA.2011 Dec 28;306(24):2704-14.分类分类支持支持不支持不支

20、持随机对照研究(RCT)TRITON-TIMI 38CHARISMACURECLARITYACTIVE-A队列研究Collet等Sibbing等Trenk等Meta分析Mega等Bauer等Holmes等.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查TRITON-TIMI 38研究研究：CYP2C19基因多态性基因多态性影响临床影响临床结局结局TRITON-TIMI 38试验中试验中1477例例ACS患者：至少一个患者：至少一个CYP2C19失活

21、等位基因携失活等位基因携带者与非携带者相比，联合终点事件率显著上升，带者与非携带者相比，联合终点事件率显著上升，HR=1.53 95%CI 1.07-2.19Mega et al.NEJM 2009;360:354-62.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查Meta分析：分析：CYP2C19失活等位基因携带者具失活等位基因携带者具有更高的缺血风险有更高的缺血风险纳入纳入9项研究的荟萃分析显示：接受氯吡格雷治疗的项研究的荟萃分析显示：接受氯

22、吡格雷治疗的PCI患者，即使仅携患者，即使仅携带一个带一个CYP2C1919功能缺失型基因也与更高的缺血风险显著相关。功能缺失型基因也与更高的缺血风险显著相关。Mega et al JAMA.2010;304(16):1821-1830.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查2013年最新研究：年最新研究：CYP2C19失活失活等位基因纯等位基因纯合子不影响患者长期临床结局合子不影响患者长期临床结局 冠心病患者出院后冠心病患者出院后1年内，

23、年内，CYP2C192*/2*携带者主要不良心脏事件发生率显著高携带者主要不良心脏事件发生率显著高于非携带者；但出院于非携带者；但出院1年后，这种差异显著降低；出院后第年后，这种差异显著降低；出院后第2年，年，CYP2C192*/2*携带者主要心脏良事件发生率与非携带者无差异携带者主要心脏良事件发生率与非携带者无差异Peng Y,et al.Atherosclerosis.2013;227(1):106-11.本研究纳入2008年7月到2009年7月间506例冠心病患者，入组时检测患者的CYP2C19基因型。.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变

24、更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查CURE 研究：氯研究：氯吡格雷治疗的吡格雷治疗的ACS患者患者临床临床获益与基因型无关获益与基因型无关无论功能缺失型无论功能缺失型(LOF)或或功能完整型功能完整型(GOF)患者患者：氯吡格雷治疗组的一级疗效终点，在携带者与非携带者之间无显著差异氯吡格雷治疗组的一级疗效终点，在携带者与非携带者之间无显著差异同同CURE总体受试人群结果相一致，氯吡格雷治疗组较安慰剂组有显著获益总体受试人群结果相一致，氯吡格雷治疗组较安慰剂组有显著获益Par G et al.NEJM 2010;29th

25、 Aug online pubulication研究样本来自两个大规模的随机研究，这两个研究是在急性冠脉综合症（CURE）和心房颤动（ACTIVE）患者中氯吡格雷预防心血管事件，与安慰剂比显示明显获益。对这两个研究中的患者进行CYP2C19基因常见的三个等位基因点（*2，*3，*17*）进行基因分型。.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查ACTIVE 研究：氯研究：氯吡格雷治疗的房颤吡格雷治疗的房颤患者患者临床临床获益与基因型无关获益与基

26、因型无关Par G et al.NEJM 2010;29th Aug online pubulicationLOF携带者携带者 vs.非携带者非携带者GOF携带者携带者 vs.非携带者非携带者无论功能缺失型无论功能缺失型(LOF)或功能完整型或功能完整型(GOF)患者：患者：氯吡格雷治疗组氯吡格雷治疗组 vs.安慰剂组的临床获益，在携带者与非携带者之间无差异安慰剂组的临床获益，在携带者与非携带者之间无差异氯吡格雷治疗组氯吡格雷治疗组 vs.安慰剂组，临床获益与总体受试人群相一致安慰剂组，临床获益与总体受试人群相一致研究样本来自两个大规模的随机研究，这两个研究是在急性冠脉综合症（CURE）和心房

27、颤动（ACTIVE）患者中氯吡格雷预防心血管事件，与安慰剂比显示明显获益。对这两个研究中的患者进行CYP2C19基因常见的三个等位基因点（*2，*3，*17*）进行基因分型。.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查内容内容CYP2C19基因多态性介绍遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议慢代谢型患者抗血小板策略.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含

28、变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查ACCF/AHA 氯吡格雷临床应用警示氯吡格雷临床应用警示推荐应对策略推荐应对策略 个体患者遗传基因多态性是否与临床结局密切相关尚待进一步明确；目前遗传学检测的实际预测价值很有限，现有的试验证据也不足以充分推荐临床常规进行基因型检测、或血小板功能检测；有一些治疗策略供临床医生参考：增大氯吡格雷用药剂量;或换用其它抗血小板药 添加辅助用药Holmes,DR,et al.J Am Coll Cardiol.2010;56(4):321-341.Karazniewicz-Lada,et a

29、l.Expert Opin Pharmacother.2012;13(5):663-683.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查增加氯吡格雷剂量可改善血小板聚集抑制增加氯吡格雷剂量可改善血小板聚集抑制 Gurbel PA et al.J Am Coll Cardiol 2005;45 1392-6“抵抗”=28%(300 mg)“抵抗”=8%(600 mg)24小时时血小板聚集率(5mM ADP诱导的血小板聚集)(n=194)363330

30、2724211815129630-30-30,-20-20,-10-10,00,1010,2020,3030,4040,5050,6060,7070,8080,9090,100氯吡格雷 300 mg氯吡格雷 600 mg患者(%)A氯吡格雷600mg不是中国说明书推荐剂量，处方时请参考产品说明书.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查CYP2C19慢代谢者，增大氯吡格雷慢代谢者，增大氯吡格雷剂量剂量可可获得更强的抗血小板聚集作用获得更强的抗

31、血小板聚集作用 Data on file.2010 Mar一项单中心、交叉研究，纳入40例健康志愿者（慢代谢者、中间代谢者、快代谢者和超快代谢者各10例）接受氯吡格雷300mg（负荷剂量）+75mg（维持剂量）或600mg（负荷剂量）+150mg（维持剂量）各5天。氯吡格雷600mg不是中国说明书推荐剂量，处方时请参考产品说明书.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查换用换用普拉格雷可进一步抑制普拉格雷可进一步抑制血小板聚集，血小板聚集，但

32、显著增高出血风险但显著增高出血风险 Wiviott SD,et al.N Engl J Med.2007;357:2001-15.疗效安全性ACS行氯吡格雷维持治疗者，换用普拉格雷60mg负荷剂量2小时内或普拉格雷10mg维持剂量1周，血小板功能可获进一步显著抑制(20M ADP)*与氯吡格雷MD组相比，P0.0001 与普拉格雷MD组相比，P75岁、体重60kg的患者，普拉格雷治疗未带来净获益。Wiviott SD,et al.N Engl J Med.2007;357:2001-15.合计60 kg60 kg75岁75岁否是0.512有卒中/TIA病史年龄体重危险(%)+54-16-1-1

33、6+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36危险比普拉格雷更优氯吡格雷更优.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查RESPOND研究：换用替格瑞洛可实现高血研究：换用替格瑞洛可实现高血小板抑制，但存在诸多安全性局限小板抑制，但存在诸多安全性局限(N=98)共有4例患者发生5起严重不良反应事件(包括MI、低血压、房颤和心动过缓)，均发生于替格瑞洛治疗期间或治疗后替格瑞洛治疗期间共发生大出血1例和小出血3例，氯吡格

34、雷治疗期间未出现出血事件呼吸困难发生率，替格瑞洛13例 vs.氯吡格雷4例Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Circulation 2010;121:1188-99.疗效安全性*P0.0001,P0.001,P0.05给予一次氯吡格雷300mg负荷后无反应者，换用替格瑞洛可比高剂量氯吡格雷实现更高效、稳定的血小板抑制氯吡格雷无反应=血小板聚集率基线聚集率 治疗后聚集率 10%.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各

35、类监督检查PLATO研究研究：换用替格瑞洛：换用替格瑞洛可显著降低心血可显著降低心血管事件风险，但大出血风险显著增加管事件风险，但大出血风险显著增加 ARR=绝对危险度减少，RRR=相对危险度减少，NNT=需要治疗的人数(即为挽救一个患者免于发生严重不良结局事件，需要治疗具有发生此类危险性患者的总人数；NNT越小说明治疗对患者越有利)。Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009;361(11):1045-1057.疗效安全性NNT=5400.020.040.060.080.10.120.143.84.53.43.63.844.24.44.6氯吡格雷替格瑞洛氯吡格雷替

36、格瑞洛致死性颅内出血发生率非CABG相关大出血%P=0.02P=0.031/91861/923590%16%研究共纳入症状发生24小时内的ACS患者18624例，随机分为替格瑞洛(180mg负荷,90mg一天2次维持)与氯吡格雷(300-600mg负荷,75mg/天维持)组，均联用ASA治疗，平均治疗277天。氯吡格雷600mg不是中国说明书推荐剂量，处方时请参考产品说明书.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查l CILON-T研究中，患

37、者随机接受双联治疗（N=236）或三联治疗（N=238，加用西洛他唑）。所有患者均进行基因型检测，其中291例为为非携带者（基因型为*1/*1，或*1/*17)，其他定义为携带者。213256050100150200250300三联组双联组加用西洛他唑可加用西洛他唑可实现高血小板抑制实现高血小板抑制，并且，并且不增加出血风险不增加出血风险 Park KW,et al.Heart.2011;97(8):641-7.Angiolillo DJ,et al.Thromb Haemost.2011;106(2):253-62.疗效安全性携带CYP2C19功能缺失型基因患者的血小板抑制情况PRUP0.0

38、01西洛他唑不改变凝血酶介导的凝血过程，这可解释其不增加出血风险。通过血栓弹力图（TEG）检测凝血过程随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究，111例患者随机应用三联治疗（加用西洛他唑）或双联治疗14天后，交换治疗方案。.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查总结总结 遗传因素与非遗传因素共同影响抗血小板治疗的多样性：CYP2C19基因多态性对氯吡格雷反应多样性的影响仅占5.2%；其他非遗传因素如共患病、BMI、吸烟等也可影响患者对氯吡格雷反应的多样性 目前CYP2C19基因多态性与临床结局之间的关系仍不明确；对于CYP2C19慢代谢型患者，增大氯吡格雷剂量以及加药是一种有效解决策略，但换药（如普拉格雷及替格瑞洛）策略在提高疗效的同时增加了大出血风险，未来需要进一步验证换药的价值。.规范及指导原则适用于食品药品监管部门对第三类医疗器械批发/零售经营企业经营许可（含变更和延续）的现场核查，第二类医疗器械批发/零售经营企业经营备案后的现场核查，以及医疗器械经营企业的各类监督检查谢谢！谢谢！.