表观遗传学简介课件.ppt
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- 表观 遗传学 简介 课件
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1、表观遗传学简介表观遗传学简介20131121Jomi2022-12-26表观遗传学简介表观遗传学简介基因突变?基因突变?2022-12-262表观遗传学研究意义表观遗传学研究意义表观遗传学研究内表观遗传学研究内容容表观遗传学概述表观遗传学概述表观遗传学简介表观遗传学简介2022-12-2634表观遗传学概述表观遗传学概述-表观遗传(表观遗传(EpigeneticsEpigenetics)所谓表观遗传就是不基于所谓表观遗传就是不基于DNADNA差异的核酸遗传。即细胞差异的核酸遗传。即细胞分裂过程中,分裂过程中,DNA DNA 序列不变的前提下,全基因组的基因表序列不变的前提下,全基因组的基因表达
2、调控所决定的表型遗传,涉及染色质重编程、整体的基因达调控所决定的表型遗传,涉及染色质重编程、整体的基因表达调控(如隔离子,增强子,弱化子,表达调控(如隔离子,增强子,弱化子,DNADNA甲基化,组蛋甲基化,组蛋白修饰等功能白修饰等功能 ),),及基因型对表型的决定作用。及基因型对表型的决定作用。-表观遗传学表观遗传学 研究不涉及研究不涉及DNADNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的,或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的,或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。的遗传学分支。2022-12-265-词源及定义表观遗
3、传学概述表观遗传学概述19421942,C.H.WaddingtonC.H.Waddington;作为一个后生论和遗传学的合词而;作为一个后生论和遗传学的合词而提出。提出。19681968,Erik EriksonErik Erikson;在他的著作里提到;在他的著作里提到“后生论后生论”,“任何任何生长的事物都有一个平面图,在这个图之外各个部分出现,生长的事物都有一个平面图,在这个图之外各个部分出现,每个部分都有其特定的优势期,直至所有的部分出现从而形每个部分都有其特定的优势期,直至所有的部分出现从而形成一个功能整体。成一个功能整体。”19901990,Robin HollidayRobin
4、 Holliday;将表观遗传学定义为;将表观遗传学定义为“在复杂有机体的在复杂有机体的发育过程中,基因活性在时间和空间中调控机制的研究。发育过程中,基因活性在时间和空间中调控机制的研究。”19931993,Li E et,alLi E et,al;引进;引进“表观遗传模板表观遗传模板”这个术语。这个术语。19961996,Arthur Riggs et,alArthur Riggs et,al;一项关于能引起可遗传的基因功能改;一项关于能引起可遗传的基因功能改变的有丝分裂和变的有丝分裂和/或减数分裂的研究,而这些变化是或减数分裂的研究,而这些变化是DNADNA序列序列的改变无法解释的。的改变
5、无法解释的。20072007,Adrian BirdAdrian Bird;将表观遗传学定义为染色体的构造适应,;将表观遗传学定义为染色体的构造适应,以便启始、发出信号或保持变构的活性状态。以便启始、发出信号或保持变构的活性状态。20082008,冷泉港会议;达成了关于表观遗传学的共识,即,冷泉港会议;达成了关于表观遗传学的共识,即“染染色体的改变所引起的稳定的可遗传的表现型,而非色体的改变所引起的稳定的可遗传的表现型,而非DNADNA序列序列的改变。的改变。”概念模型概念模型定义深化定义深化概念共识概念共识2022-12-26表观遗传机制表观遗传机制表观遗传学概述表观遗传学概述2022-12
6、-2667表观遗传学概述表观遗传学概述-表观遗传学的主要特点表观遗传学的主要特点 可遗传的,即这类改变通过有丝分裂或减数分裂,能在细胞或可遗传的,即这类改变通过有丝分裂或减数分裂,能在细胞或个体世代间遗传;个体世代间遗传;可逆性的基因表达调节,也有较少的学者描述为基因活性或功可逆性的基因表达调节,也有较少的学者描述为基因活性或功能的改变;能的改变;没有没有DNADNA序列的改变或不能用序列的改变或不能用DNADNA序列变化来解释。序列变化来解释。2022-12-268表观遗传学研究内表观遗传学研究内容容l 基因选择性转录表达基因选择性转录表达的调控的调控uDNADNA甲基化甲基化u组蛋白修饰组
7、蛋白修饰u染色质重塑染色质重塑u基因印记等基因印记等l 基因转录后的调控基因转录后的调控uRNARNA干扰(干扰(RNAiRNAi)u基因组中非编码基因组中非编码RNARNAu微小微小RNARNA(miRNAmiRNA)u核糖开关等核糖开关等2022-12-26表观遗传学研究内表观遗传学研究内容容2022-12-269 CpG CpG岛(岛(CpG islandCpG island)许多基因,尤其是管家基因的启动子区,基因的末端通常存在一些富许多基因,尤其是管家基因的启动子区,基因的末端通常存在一些富含双核苷酸含双核苷酸“CGCG”的区域;的区域;CpG CpG表示核苷酸对,其中表示核苷酸对,
8、其中G G在在DNADNA链中紧随链中紧随C C后,长度通常在几百到后,长度通常在几百到几千核苷酸的长度内变化;几千核苷酸的长度内变化;在在人类基因组内,存在有近在在人类基因组内,存在有近3 3万个万个CpGCpG岛;在大多数染色体上,平岛;在大多数染色体上,平均每均每100100万碱基含有万碱基含有5 51515个个CpGCpG岛,其中有岛,其中有1.81.8万多个万多个CpGCpG岛的岛的GCGC含量为含量为60%60%70%70%;正常细胞的正常细胞的CpGCpG岛由于被保护而处于非甲基化状态;岛由于被保护而处于非甲基化状态;全基因组低甲全基因组低甲基化,维持甲基化模式酶的基化,维持甲基
9、化模式酶的调节失控调节失控和正常非甲基化和正常非甲基化 CpG CpG岛的高岛的高甲基化甲基化是人类是人类肿瘤肿瘤中普遍存在的现象;中普遍存在的现象;研究证明启动子区的高甲基化导致抑癌基因失活是人类肿瘤所具有的研究证明启动子区的高甲基化导致抑癌基因失活是人类肿瘤所具有的共同特征之一,而且这种高甲基化是导致共同特征之一,而且这种高甲基化是导致抑癌基因失活抑癌基因失活的又一个机制。的又一个机制。表观遗传学研究内表观遗传学研究内容容2022-12-2610表观遗传学研究内表观遗传学研究内容容-DNA-DNA甲基化的转录抑制机制甲基化的转录抑制机制 直接干扰特异转录因子与各自启动子结合的识别位置。直接
10、干扰特异转录因子与各自启动子结合的识别位置。DNADNA的大沟是许多蛋白因子与的大沟是许多蛋白因子与DNADNA结合的部位,胞嘧啶的甲基化结合的部位,胞嘧啶的甲基化干扰转录因子与干扰转录因子与DNADNA的结合。的结合。转录抑制复合物干扰基因转录。转录抑制复合物干扰基因转录。甲基化甲基化DNADNA结合蛋白与启动子区内的甲基化结合蛋白与启动子区内的甲基化CpGCpG岛结合,再与其他岛结合,再与其他一些蛋白共同形成转录抑制复合物(一些蛋白共同形成转录抑制复合物(TRCTRC),阻止转录因子与启动子区),阻止转录因子与启动子区靶序列的结合,从而影响基因的转录。靶序列的结合,从而影响基因的转录。通过
11、改变染色质结构而抑制基因表达。通过改变染色质结构而抑制基因表达。染色质构型变化伴随着组氨酸的乙酰化和去乙酰化,许多乙酰化和染色质构型变化伴随着组氨酸的乙酰化和去乙酰化,许多乙酰化和去乙酰化本身就分别是转录增强子和转录阻遏物蛋白。去乙酰化本身就分别是转录增强子和转录阻遏物蛋白。2022-12-2611表观遗传学研究内表观遗传学研究内容容-DNA-DNA甲基化甲基化(DNA methylation)(DNA methylation)主要是基因组主要是基因组 DNADNA上的胞嘧啶第上的胞嘧啶第5 5位碳原子和甲基间的共价结位碳原子和甲基间的共价结合,胞嘧啶由此被修饰为合,胞嘧啶由此被修饰为5 5甲
12、基胞嘧啶甲基胞嘧啶(5-methylcytosine(5-methylcytosine,5 5-mC)mC),是,是目前研究得最清楚、目前研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式。也是最重要的表观遗传修饰形式。DNMT1胞嘧啶胞嘧啶C5-5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶5-mCS-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸甲基化转移酶甲基化转移酶胞嘧啶甲基化反应胞嘧啶甲基化反应2022-12-2612表观遗传学研究内表观遗传学研究内容容-DNA-DNA甲基化的遗传与保持甲基化的遗传与保持 DNADNA复制后,新合成链在复制后,新合成链在DNMT1DNMT1的作用下,以旧链为模板进的作用下,以旧链为模板进行甲基化行
13、甲基化;甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果,其以某种机甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果,其以某种机制识别沉默基因,后进行甲基化制识别沉默基因,后进行甲基化;DNADNA全新甲基化。引发因素可能包括:全新甲基化。引发因素可能包括:DNADNA本身的序列、成分和次级结构本身的序列、成分和次级结构;RNARNA根据序列同源性可能靶定的区域根据序列同源性可能靶定的区域;特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当有序的染色质结构特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当有序的染色质结构。2022-12-2613表观遗传学研究内表观遗传学研究内容容甲基化状态保持的方式甲基化状态保持的方式2022-12-26
14、14表观遗传学研究内表观遗传学研究内容容-组蛋白修饰(组蛋白修饰(histone modificationhistone modification)组蛋白(组蛋白(histonehistone)组蛋白是存在于染色体内上与组蛋白是存在于染色体内上与DNADNA结合的碱性蛋白质,结合的碱性蛋白质,赖氨酸和精氨酸含量丰富;赖氨酸和精氨酸含量丰富;染色质中的组蛋白与染色质中的组蛋白与DNADNA的含量之比为的含量之比为1:11:1;几乎所有真核细胞染色体的组蛋白均可分成几乎所有真核细胞染色体的组蛋白均可分成5 5种主要的组种主要的组分:分:H1H1,H2AH2A,H2BH2B,H3H3,H4H4;核小
15、体核小体组成的核心蛋白;组成的核心蛋白;是脱氧核糖核酸(是脱氧核糖核酸(DNADNA)折叠时所依赖的线轴;)折叠时所依赖的线轴;组蛋白的基因非常保守,亲缘关系较远的种属中,四种组蛋白的基因非常保守,亲缘关系较远的种属中,四种组蛋白(除组蛋白(除H1H1外)氨基酸序列都非常相似;外)氨基酸序列都非常相似;2022-12-2615表观遗传学研究内表观遗传学研究内容容-组蛋白修饰组蛋白修饰 组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。组蛋白的组蛋白的 N N端是不稳定的、无一定组织的亚单位端是不稳定的、无一定组织的亚单位,其延伸至其延伸至核小体以外,会受到不同的化学修饰(
16、核小体以外,会受到不同的化学修饰(甲基化、乙酰化、磷酸化、泛甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等素化等),这种修饰往往与基因的表达调控密切相关。),这种修饰往往与基因的表达调控密切相关。被组蛋白覆盖的被组蛋白覆盖的基因如果要表达,首先要改变组蛋白的修饰状基因如果要表达,首先要改变组蛋白的修饰状态,使其与态,使其与DNADNA的结的结合由紧变松,这样靶基因才能与转录复合物相互合由紧变松,这样靶基因才能与转录复合物相互作用。因此,组蛋白是重要的染色体结构维持单元和基因表达的负控作用。因此,组蛋白是重要的染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。制因子。组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被称为组
17、蛋白组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被称为组蛋白密码(密码(histone codehistone code),遗传密码的表观遗传学延伸,决定了基因表达),遗传密码的表观遗传学延伸,决定了基因表达调控的状态,并且可遗传。调控的状态,并且可遗传。2022-12-2616表观遗传学研究内表观遗传学研究内容容-组蛋白修饰种类组蛋白修饰种类乙酰化乙酰化 Acetylation Acetylation 大多发生在大多发生在H3H3、H4H4的的 Lys Lys 残基上残基上,一般与活一般与活化的染色质构型化的染色质构型、活化状态、活化状态相关联。相关联。甲基化甲基化 Methylation M
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