药物化学的基本定义课件.ppt

1、第五讲主讲教师：周小平学时：16药物化学药物化学药学导论药学导论研究内容研究内容药物化学药物化学的基本定的基本定义、研究义、研究内容和任内容和任务务药物化学药物化学的历史与的历史与现状现状药物化学药物化学在新药研在新药研究与开发究与开发中的作用中的作用第一节第一节 药物化学的基本定义、药物化学的基本定义、研究内容和任务研究内容和任务1药物药物 2定义定义3研究内容研究内容4主要研究任务主要研究任务5与其他学科的关系与其他学科的关系1.1 1.1 药药 物物中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法：药物是用于药物是用于预防预防、治疗治疗、诊断诊断人人的疾病的疾病,有目的地调节人的生理机能

2、有目的地调节人的生理机能并规定有并规定有适应症适应症、用法用法和和用量用量的物质的物质.预防预防治疗治疗诊断诊断 物物 质质改善人们的健康，延长人类的寿命。改善人们的健康，延长人类的寿命。按来源分类按来源分类天然药物天然药物合成药物合成药物生物技术药物生物技术药物未经加工或仅经过简单加工的物质，未经加工或仅经过简单加工的物质，如中草药、动物药、矿物药和微生物如中草药、动物药、矿物药和微生物发酵产生的抗生素等发酵产生的抗生素等采用化学合成方法制得的药品，品种很采用化学合成方法制得的药品，品种很多，化学结构比较复杂，目前使用的药多，化学结构比较复杂，目前使用的药物当中占比重大。物当中占比重大。通过

3、细胞工程、基因工程、酶工程和通过细胞工程、基因工程、酶工程和发酵工程等新技术生产的药物，发酵工程等新技术生产的药物，如甲如甲型型H1N1H1N1流感疫苗等。流感疫苗等。按用途分类按用途分类预防药物预防药物治疗药物治疗药物诊断药物诊断药物未经加工或仅经过简单加工的物质，未经加工或仅经过简单加工的物质，如中草药、动物药、矿物药和微生物如中草药、动物药、矿物药和微生物发酵产生的抗生素等发酵产生的抗生素等未经加工或仅经过简单加工的物质，未经加工或仅经过简单加工的物质，如中草药、动物药、矿物药和微生物如中草药、动物药、矿物药和微生物发酵产生的抗生素等发酵产生的抗生素等未经加工或仅经过简单加工的物质，未经

4、加工或仅经过简单加工的物质，如中草药、动物药、矿物药和微生物如中草药、动物药、矿物药和微生物发酵产生的抗生素等发酵产生的抗生素等按给药途径分类按给药途径分类口服药口服药注射药注射药外用药外用药4 4）按作用机制分类：从作用机制来看，有的药物）按作用机制分类：从作用机制来看，有的药物对疾病的病因进行治疗，有的药物是补充体内对疾病的病因进行治疗，有的药物是补充体内某些物质的不足，有的药物则只能减轻疾病的某些物质的不足，有的药物则只能减轻疾病的症状。症状。病因疗法药物：病因疗法药物：即直接作用于疾病病因的药物，即直接作用于疾病病因的药物，也称做也称做“真药真药”。目前这类药的大多数是化学疗法药物，。

5、目前这类药的大多数是化学疗法药物，用于治疗感染性疾病（抗细菌药、抗病毒药）和寄生虫用于治疗感染性疾病（抗细菌药、抗病毒药）和寄生虫病。这类药的作用机制是具有选择性，也就是说对宿主病。这类药的作用机制是具有选择性，也就是说对宿主无损害作用，只杀灭寄生的菌。无损害作用，只杀灭寄生的菌。替代药物：替代药物：是补充体内某些物质的不足。维生是补充体内某些物质的不足。维生素缺乏症；糖尿病患者胰岛素不足，更年期雌性激素不素缺乏症；糖尿病患者胰岛素不足，更年期雌性激素不足。足。对症疗法药物对症疗法药物:用于减轻或消除疾病的症状，用于减轻或消除疾病的症状，如消除发热、疼痛和失眠等一般症状。如心血管系统疾如消除发

6、热、疼痛和失眠等一般症状。如心血管系统疾病、神经性精神病、呼吸系统和消化系统疾病等。病、神经性精神病、呼吸系统和消化系统疾病等。5 5）按疾病的性质分类）按疾病的性质分类 世界卫生组织要求各成员国以世界卫生组织要求各成员国以“国际疾病分类指南第九改国际疾病分类指南第九改定版定版”中的分类方法对疾病进行分类，相应药物也就分成中的分类方法对疾病进行分类，相应药物也就分成17 17 类。类。是最有效也是是最有效也是最有用的分类方法，最有用的分类方法，这种分类方法对前这种分类方法对前几种方法进行了折几种方法进行了折中，根据药物作用中，根据药物作用的体内系统将药物的体内系统将药物分成十四大类，每分成十四

7、大类，每一大类又可以根据一大类又可以根据药物治疗的疾病等药物治疗的疾病等进行分类，最后再进行分类，最后再以化学结构进行分以化学结构进行分类。类。6)解剖解剖-治疗治疗-化学分类法化学分类法 药物活性与一系列物理化学现象有关，这种药物活性与一系列物理化学现象有关，这种现象是从药物活性分子进入机体开始的，当药物现象是从药物活性分子进入机体开始的，当药物活性分子达到作用部位时，机体反应达到最大。活性分子达到作用部位时，机体反应达到最大。一般认为影响药物在体内的活性发挥主要有一般认为影响药物在体内的活性发挥主要有3个阶段个阶段:药剂学阶段药剂学阶段 药动学阶段药动学阶段 药效学阶段药效学阶段3 3）药

8、物作用的药物作用的3 3个主要阶段个主要阶段3 3）药物作用的药物作用的3 3个主要阶段个主要阶段阶阶 段段内内 容容目目 的的药剂学阶段药剂学阶段给药途径的选择给药途径的选择最佳剂型的制备最佳剂型的制备优化分布优化分布易于吸收易于吸收消除药物的不良感官性质消除药物的不良感官性质药代动力学阶段药代动力学阶段药物的体内动态：吸药物的体内动态：吸收、分布、代谢、排收、分布、代谢、排泄泄调节生物利用度投药量与作调节生物利用度投药量与作用部位药物浓度的比率，即用部位药物浓度的比率，即时效关系时效关系药效学阶段药效学阶段药物药物-受体相互作用的受体相互作用的质量机体反应的性质质量机体反应的性质与增强与增

9、强最大活性最大活性最大选择性最大选择性最小毒性最小毒性 每一种药物都有它特定的名称，相互间每一种药物都有它特定的名称，相互间不能混淆。不能混淆。在在20 世纪世纪 50 年代，由于大批新药上市，年代，由于大批新药上市，许多国家都出现了许多国家都出现了药品药品名称混乱的问题。同名称混乱的问题。同物异命，异物同名，或者药名与治疗作用相物异命，异物同名，或者药名与治疗作用相联系，这种状况极易发生差错和事故，给处联系，这种状况极易发生差错和事故，给处方、配药、使用造成了许多困难。方、配药、使用造成了许多困难。因此一些国家在制订本国的药事管理法因此一些国家在制订本国的药事管理法规时，将规时，将新药命名新

10、药命名列为政府审批新药的内容列为政府审批新药的内容之一，同时在新药审批和之一，同时在新药审批和药品药品整顿工作中均整顿工作中均将将药品药品名称作为重要内容。名称作为重要内容。专利名称专利名称按照按照中国新药审批办法中国新药审批办法规定规定 ：中国药品通用中国药品通用 名称（名称（CADNCADN）国际国际非专利非专利药品名称药品名称(INN)(INN)正式名称（通用名）正式名称（通用名）化学名称化学名称商品名商品名中文中文英文英文卫生部药典委员会编写卫生部药典委员会编写 INNINN是新药开发者在新药申请时是新药开发者在新药申请时向政府部门提出的正式名称，向政府部门提出的正式名称，不能取得专利

11、及行政保护，任不能取得专利及行政保护，任何该产品的生产都可以使用的何该产品的生产都可以使用的名称，也是文献、教材及资料名称，也是文献、教材及资料中以及在药品说明书中标明的中以及在药品说明书中标明的有效成分的名称。有效成分的名称。1,4-二氢二氢-2,6-二甲基二甲基-4-（2-硝基苯基）硝基苯基）-吡啶吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二羧酸二甲酯HNOOONO2O1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester通用名通用名商品商品名名化学化学名名拜耳医药保健有限公司拜耳医药保

12、健有限公司 上海现代制药股份有限公司上海现代制药股份有限公司 欣然欣然 拜新同拜新同 第一节第一节 药物化学的基本定义、药物化学的基本定义、研究内容和任务研究内容和任务1药物药物 2定义定义3研究内容研究内容4主要研究任务主要研究任务5与其他学科的关系与其他学科的关系1.2 1.2 药物化学定义药物化学定义生命科学生命科学解剖学解剖学细胞学细胞学 生物学生物学遗传学遗传学生理学生理学药理学药理学分子生物学分子生物学解释药物作用的理论解释药物作用的理论 化化 学学研究物质的组成、结研究物质的组成、结构、性质、以及变化构、性质、以及变化规律的科学；是人类规律的科学；是人类用以认识和改造物质用以认识

13、和改造物质世界的主要方法和手世界的主要方法和手段之一。段之一。阐明药物内阐明药物内在本质，在本质，揭示药物具揭示药物具有什么样的化学结构有什么样的化学结构和性质等和性质等。药物化学药物化学1.2 1.2 药物化学定义药物化学定义 药物化学涉及生理活性物质的发现、药物化学涉及生理活性物质的发现、开发和鉴定，以及在分子水平对生理活性开发和鉴定，以及在分子水平对生理活性物质作用机制的研究。药物化学主要是以物质作用机制的研究。药物化学主要是以药物研究为主，对一般生理活性物质也进药物研究为主，对一般生理活性物质也进行研究，同时也包括对药物及其关联物质行研究，同时也包括对药物及其关联物质代谢物的研究、鉴定

14、和合成。代谢物的研究、鉴定和合成。预防预防诊断诊断治疗治疗人和动物疾病人和动物疾病化合物化合物设计设计制造制造学科学科 药物化学的正式定义是由国际纯粹和应用化学联药物化学的正式定义是由国际纯粹和应用化学联合会特别委员会提出的。合会特别委员会提出的。第一节第一节 药物化学的基本定义、药物化学的基本定义、研究内容和任务研究内容和任务1药物药物 2定义定义3研究内容研究内容4主要研究任务主要研究任务5与其他学科的关系与其他学科的关系1.3 1.3 药物化学研究内容药物化学研究内容 构构效效关关系系 药物药物作用作用机理机理和和作用作用方式方式合合成成提取提取 分离分离及及结构结构鉴定鉴定质量质量控制

15、控制化学化学结构结构改造改造临床药物化学临床药物化学制药化学制药化学如何得到一个安全有效的药物？如何得到一个安全有效的药物？怎样发现一个安全有效的药物怎样发现一个安全有效的药物第一节第一节 药物化学的基本定义、药物化学的基本定义、研究内容和任务研究内容和任务1药物药物 2定义定义3研究内容研究内容4主要研究任务主要研究任务5与其他学科的关系与其他学科的关系1.4 1.4 药物化学的主要研究任务药物化学的主要研究任务1.4.1 1.4.1 为有效利用现有化学药物提供理论基础为有效利用现有化学药物提供理论基础（1 1）理化性质与化学结构的定性与定量关系；）理化性质与化学结构的定性与定量关系；药物稳

16、定性方面的探讨。药物稳定性方面的探讨。目的：确保药物的质量，为制剂目的：确保药物的质量，为制剂剂型的选择剂型的选择,分析检验和药物流通分析检验和药物流通过程中药物的贮存条件奠定化学过程中药物的贮存条件奠定化学基础。基础。（2 2）结构与生物活性之间的关系）结构与生物活性之间的关系目的：为临床药学研究中配伍禁忌和合理目的：为临床药学研究中配伍禁忌和合理用药，新药研究和开发过程中药物的结构用药，新药研究和开发过程中药物的结构改造奠定化学基础。改造奠定化学基础。1.4 1.4 药物化学的主要研究任务药物化学的主要研究任务1.4.2 1.4.2 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺为生产化学药物提供

17、经济合理的方法和工艺1.4.3 1.4.3 不断探索开发新药的途径和方法不断探索开发新药的途径和方法 创制新药已成为近代药物化学的首要任务。创制新药已成为近代药物化学的首要任务。第一节第一节 药物化学的基本定义、药物化学的基本定义、研究内容和任务研究内容和任务1药物药物 2定义定义3研究内容研究内容4主要研究任务主要研究任务5与其他学科的关系与其他学科的关系1.5 1.5 与其他学科的关系与其他学科的关系 药物化学是建立在多种化学学科和生物学科基础之上，药物化学是建立在多种化学学科和生物学科基础之上，设计、合成和研究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门学设计、合成和研究用于预防、诊断和治疗疾病药

18、物的一门学科。科。在过去的在过去的2020年中，这个领域已经成长为不仅包含了所有年中，这个领域已经成长为不仅包含了所有复杂合成和有机化学技术进展，也包含了众多生物科学主要复杂合成和有机化学技术进展，也包含了众多生物科学主要进展的综合性学科。人类基因组图谱已经为药物化学家提供进展的综合性学科。人类基因组图谱已经为药物化学家提供了大量新的生物靶点，有望用于更合理的药物设计（计算机了大量新的生物靶点，有望用于更合理的药物设计（计算机辅助药物设计）。辅助药物设计）。化学类生物类其他有机化学、无机化学、分析化学、量子化学和物理有机化学等生理学、病理学、药理学、毒理学、生物化学、分子生物学、分子药理学、药

19、物代谢动力学、基因学和生物工程学等X-射线结晶学、计算化学、计算机图形学、数学和物理学研究内容研究内容药物化学药物化学的基本定的基本定义、研究义、研究内容和任内容和任务务药物化学药物化学的历史与的历史与现状现状药物化学药物化学在新药研在新药研究与开发究与开发中的作用中的作用第二节第二节 药物化学的历史与现状药物化学的历史与现状1919世纪，作为一门学科，统称为药物学世纪，作为一门学科，统称为药物学药物化学药物化学天然药物化学天然药物化学药理学药理学药剂学药剂学药物化学的发展史就是药物化学的发展史就是药物药物研究和开发的历史研究和开发的历史从药物学中独立出来从药物学中独立出来粗粗盲目盲目经验性的

20、实验经验性的实验精精自觉自觉科学的合理药物设计科学的合理药物设计一、药物化学的历史一、药物化学的历史分三个分三个阶段：阶段：发现阶段（发现阶段（discoverydiscovery）发展阶段（发展阶段（developmentdevelopment）设计阶段（设计阶段（designdesign）第二节第二节 药物化学的历史与现状药物化学的历史与现状 药物发展简史从植物提取物到基因技术的药物发展简史从植物提取物到基因技术的变迁。变迁。(一一)发现阶段发现阶段公元前公元前16世纪世纪-埃伯斯伯比书埃伯斯伯比书 埃伯斯紙草文稿埃伯斯紙草文稿 (Ebers papyrus)癌症的治疗癌症的治疗哮喘的治疗

21、哮喘的治疗 记述许多用于帮助治疗的咒文和记述许多用于帮助治疗的咒文和祷文祷文;包含众多的处方和配制方法。包含众多的处方和配制方法。其中包括多种植物药其中包括多种植物药:鸦片鸦片,大麻大麻,肉肉桂桂,芦荟芦荟,大蒜等植物药。大蒜等植物药。是最早记录有关医疗实践的书籍是最早记录有关医疗实践的书籍埃及人还熟知其他治疗技术埃及人还熟知其他治疗技术:如精神疗法如精神疗法,按摩按摩,手术手术以及药草和食物的广泛用途。以及药草和食物的广泛用途。西元西元19281928年年 化妆品科学家化妆品科学家 雷内雷内 摩莉斯摩莉斯 盖特佛盖特佛塞首次提出了塞首次提出了芳香疗法芳香疗法(Aromatherapy(Aro

22、matherapy),),并在第一次并在第一次世界大战的时候世界大战的时候,得到许多临床经验。得到许多临床经验。另外两位芳疗先师；加提另外两位芳疗先师；加提(GattiGatti)和开久拉和开久拉 (CajolaCajola)透过透过吸嗅法吸嗅法，释放病患的记忆与情感，也证实精油，释放病患的记忆与情感，也证实精油对心理治疗上的效果。对心理治疗上的效果。伦敦保养专家马格利特伦敦保养专家马格利特 摩利摩利 首度将芳香疗法与按首度将芳香疗法与按摩手技相结合，针对病患的心理需求及症状选择适摩手技相结合，针对病患的心理需求及症状选择适合的合的植物精油植物精油。(一一)发现阶段发现阶段(一一)发现阶段发现

23、阶段芳香疗法芳香疗法(Aromatherapy)(Aromatherapy)，又名香薰疗法，又名香薰疗法 是指借由芳香植物所萃取出的是指借由芳香植物所萃取出的精油精油(essential oil)(essential oil)做为媒介，并以做为媒介，并以按摩按摩、泡澡泡澡、薫香薫香等方式，经由呼吸道或等方式，经由呼吸道或皮肤吸收进入体内，来达到舒缓精神压力与增进身体健康皮肤吸收进入体内，来达到舒缓精神压力与增进身体健康的一种的一种自然疗法自然疗法。香薰疗法香薰疗法=香薰香薰SPA SPA SPA SPA一词源于拉丁文一词源于拉丁文(Solus-Solus-ParAquaParAqua)，Sol

24、usSolus是健康，是健康，ParPar为经为经由，由，AquaAqua是水的意思，所以是水的意思，所以SPASPA就是就是健康之水。健康之水。SPASPA的的“家族成员家族成员”SPASPA的的“功效功效”促进血液循环，令皮肤光滑柔嫩。促进血液循环，令皮肤光滑柔嫩。另外也可以改善气喘、慢性支气管另外也可以改善气喘、慢性支气管炎、消化不良、感冒、胃痛、静脉炎、消化不良、感冒、胃痛、静脉曲张等等。曲张等等。(一一)发现阶段发现阶段 希腊人承袭了古埃及的药草医学，持续深入的研究，并希腊人承袭了古埃及的药草医学，持续深入的研究，并产生许多新的发现。希腊人已了解哪些植物能提振精神、哪产生许多新的发现

25、。希腊人已了解哪些植物能提振精神、哪些植物使人昏昏欲睡。现代意义的医学是从摆脱了远古的宗些植物使人昏昏欲睡。现代意义的医学是从摆脱了远古的宗教与魔术的阴影之后才真正起步的教与魔术的阴影之后才真正起步的,這一历史性的转变這一历史性的转变,归归功於一位希腊名医功於一位希腊名医希波克拉底（希波克拉底（HippocrtesHippocrtes）“医学之父医学之父”希波克拉底希波克拉底 解析三百多种药草，将药草分类为温热、解析三百多种药草，将药草分类为温热、寒凉、湿润、干燥；运用系统组织的方式分寒凉、湿润、干燥；运用系统组织的方式分类及索引类及索引 。“医生最重要的是不能伤害人医生最重要的是不能伤害人”

26、；“让药物变成你的食物，让食物成为你的药物让药物变成你的食物，让食物成为你的药物”(一一)发现阶段发现阶段 希波克拉底的继承者盖希波克拉底的继承者盖 伦伦,是一位重要希腊药草学家。所著的是一位重要希腊药草学家。所著的400400多部多部著作中有著作中有8383部流传至今。最主要的部流传至今。最主要的药草学药草学是是他的代表性成果他的代表性成果,描述了描述了473473种来源于植物种来源于植物,动物动物和矿物的药物。认为只有一种性质的药物归类为和矿物的药物。认为只有一种性质的药物归类为单性药单性药,具有多种性质的药物归类为复性药。沿具有多种性质的药物归类为复性药。沿袭了体液病理学理论。该理论统治

27、着西方医学度袭了体液病理学理论。该理论统治着西方医学度过了整个中世纪。过了整个中世纪。起源于希波克拉底或盖伦的药起源于希波克拉底或盖伦的药物学延续到物学延续到1818世纪末期一直是一种世纪末期一直是一种经验科学。经验科学。(一一)发现阶段发现阶段到了到了1919世纪初叶，由于科学技术的迅猛发展，药世纪初叶，由于科学技术的迅猛发展，药物开始成为工业产品。物开始成为工业产品。药物的合成在经过了天然成分（主要是植物）的药物的合成在经过了天然成分（主要是植物）的提取和纯化时期之后，开始通过工厂或生物技术提取和纯化时期之后，开始通过工厂或生物技术制备（发酵或基因技术），然后再合理设计进行制备（发酵或基因

28、技术），然后再合理设计进行实验室研究。实验室研究。在在1919世纪前半叶，当时的目的是从植物中分离活世纪前半叶，当时的目的是从植物中分离活性分子，但由于当时的煤炭工业和石油工业的发性分子，但由于当时的煤炭工业和石油工业的发展导致有机化学的诞生，药物学家被逐渐引导利展导致有机化学的诞生，药物学家被逐渐引导利用有机化学合成药物，这也正是实验室研究药物用有机化学合成药物，这也正是实验室研究药物的新理念。的新理念。(一一)发现阶段发现阶段1919世纪初世纪初 植物植物天然产物中的有效成天然产物中的有效成分分阿片阿片吗啡吗啡镇痛镇痛金鸡纳树皮金鸡纳树皮奎宁奎宁 抗疟疾抗疟疾颠茄颠茄 阿托品阿托品 解痉止

29、痛解痉止痛古柯叶古柯叶古柯碱古柯碱镇痛镇痛为为药物化学的形成提供了基础。药物化学的形成提供了基础。化学方法化学方法有机化合物有机化合物 病人病人熟人熟人实验实验 药物药物乙醚、氯仿乙醚、氯仿全身麻醉药全身麻醉药(一一)发现阶段发现阶段 在麻醉药使用以前，外科手术是极在麻醉药使用以前，外科手术是极其痛苦的事情。忍受疾病折磨还是选择其痛苦的事情。忍受疾病折磨还是选择手术治疗，成为一种艰难选择。有不少手术治疗，成为一种艰难选择。有不少病人选择了轻生，因为在他们看来，这病人选择了轻生，因为在他们看来，这痛苦是生命不可承受之重，不如选择了痛苦是生命不可承受之重，不如选择了结。当时的外科手术只能切除表面的

30、瘤结。当时的外科手术只能切除表面的瘤子子,截肢截肢,拔牙等手术拔牙等手术,病人的剧痛限制病人的剧痛限制了外科学的发展。了外科学的发展。(一一)发现阶段发现阶段18461846年年9 9月月3030日，日，威廉威廉莫顿莫顿成功应用乙醚为病人拔除了坏成功应用乙醚为病人拔除了坏牙。其后有利用乙醚为麻醉剂，成功切除病人的颈部血管牙。其后有利用乙醚为麻醉剂，成功切除病人的颈部血管瘤。宣示了乙醚麻醉获得成功。瘤。宣示了乙醚麻醉获得成功。英国著名的产科医生英国著名的产科医生雅各雅各辛普森辛普森爵士一直为产妇分娩时爵士一直为产妇分娩时的剧痛所困扰，他听说了乙醚无痛外科手术成功之后，非的剧痛所困扰，他听说了乙醚

31、无痛外科手术成功之后，非常兴奋。但是外科手术时间短，分娩却需要很长的时间。常兴奋。但是外科手术时间短，分娩却需要很长的时间。18471847年，一个骨盆畸形的病人分娩，他决定使用乙醚，获年，一个骨盆畸形的病人分娩，他决定使用乙醚，获得了成功。得了成功。有的产科医生认为有的产科医生认为乙醚乙醚麻醉应该应用在个别特殊情况的分麻醉应该应用在个别特殊情况的分娩。辛普森自己也有所保留，因为乙醚气味让人讨厌，而娩。辛普森自己也有所保留，因为乙醚气味让人讨厌，而且具有爆炸性和燃烧性。因此，他决定寻找代替乙醚的新且具有爆炸性和燃烧性。因此，他决定寻找代替乙醚的新的麻醉剂。的麻醉剂。辛普森找了几个朋友辛普森找了

32、几个朋友,试验几种液体试验几种液体,在试验氯仿时在试验氯仿时,首先氯首先氯仿的香甜气味让晚会的参加者喜欢仿的香甜气味让晚会的参加者喜欢,大家欣快而健谈大家欣快而健谈,晚会晚会气氛热烈气氛热烈,但过了一会儿大家都被麻倒了。但过了一会儿大家都被麻倒了。(一一)发现阶段发现阶段 辛普森先用氯仿做小手术辛普森先用氯仿做小手术,然后又用于产科。然后又用于产科。均得到了满意的结果。于是将氯仿用于外科手术中。均得到了满意的结果。于是将氯仿用于外科手术中。氯仿与乙醚相比，不易燃氯仿与乙醚相比，不易燃,没有爆炸性没有爆炸性,没有刺激性没有刺激性,有令人愉快的气味有令人愉快的气味,作用比乙醚强作用比乙醚强,使用简

33、单。但是，使用简单。但是，氯仿具有严重的肝脏毒性和心血管功能抑制作用。氯仿具有严重的肝脏毒性和心血管功能抑制作用。然而然而,氯仿在临床上作为可供选择的麻醉药物使用氯仿在临床上作为可供选择的麻醉药物使用了近了近100 100 年的时间。年的时间。麻醉药的成功使用，使外科手术不再痛苦，得麻醉药的成功使用，使外科手术不再痛苦，得到了飞速的发展，过去不敢想象的部位，有了麻醉到了飞速的发展，过去不敢想象的部位，有了麻醉药，都可以手术，药，都可以手术，病人再也不要受放血、被勒得窒病人再也不要受放血、被勒得窒息、被击昏之苦了息、被击昏之苦了，外科医生也可以长时间地做很外科医生也可以长时间地做很复杂的手术，这

34、就形成了互相促进的良性循环。复杂的手术，这就形成了互相促进的良性循环。在临床外科手术中引人全身麻醉术是在临床外科手术中引人全身麻醉术是1919世纪最世纪最伟大的治疗学革命之一伟大的治疗学革命之一。(一一)发现阶段发现阶段药物化学作为一门学科开始形成。药物化学作为一门学科开始形成。阿司匹林是世界上最常用的，也是历史最悠久阿司匹林是世界上最常用的，也是历史最悠久药药物物。它的它的传奇的历史和人类文明几乎一样悠长传奇的历史和人类文明几乎一样悠长。在在 18281828年，法国药学家和意大利化学家成功地从柳年，法国药学家和意大利化学家成功地从柳树皮里分离提纯出了活性成分水杨酸树皮里分离提纯出了活性成分

35、水杨酸。后来德国化学后来德国化学家赫尔曼科尔贝（家赫尔曼科尔贝（Herman KolbeHerman Kolbe）成功实现了它的人）成功实现了它的人工合成。工合成。18971897年，德国拜耳公司的化学家费利克斯霍夫曼年，德国拜耳公司的化学家费利克斯霍夫曼给水杨酸分子加了一个乙酰基，发明了乙酰水杨酸，给水杨酸分子加了一个乙酰基，发明了乙酰水杨酸，这种药物被正式命名为阿司匹林（这种药物被正式命名为阿司匹林（AspirinAspirin）。）。它是世它是世界上第一个畅销药物。界上第一个畅销药物。有机化学工业发展有机化学工业发展有机合成技术有机合成技术各种母核类型的化合物各种母核类型的化合物(一一)

36、发现阶段发现阶段实验药理学实验药理学用动物用动物代替人代替人药物筛选药物筛选药效学试验药效学试验降低冒险性降低冒险性拓宽药物筛选的范围拓宽药物筛选的范围加快找到新化合物的加快找到新化合物的速度和成功机会速度和成功机会分离手段分离手段的完善的完善层析方法的多样化层析方法的多样化光谱技术光谱技术IRIRNMRNMRMSMS药物化学的基础理论得以迅速发展药物化学的基础理论得以迅速发展1.1 1.1 药药 物物中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法：药物是用于药物是用于预防预防、治疗治疗、诊断诊断人人的疾病的疾病,有目的地调节人的生理机能有目的地调节人的生理机能并规定有并规定有适应症适应症、

37、用法用法和和用量用量的物质的物质.预防预防治疗治疗诊断诊断 物物 质质1.2 1.2 药物化学定义药物化学定义 药物化学涉及生理活性物质的发现、药物化学涉及生理活性物质的发现、开发和鉴定，以及在分子水平对生理活性开发和鉴定，以及在分子水平对生理活性物质作用机制的研究。药物化学主要是以物质作用机制的研究。药物化学主要是以药物研究为主，对一般生理活性物质也进药物研究为主，对一般生理活性物质也进行研究，同时也包括对药物及其关联物质行研究，同时也包括对药物及其关联物质代谢物的研究、鉴定和合成。代谢物的研究、鉴定和合成。预防预防诊断诊断治疗治疗人和动物疾病人和动物疾病化合物化合物设计设计制造制造学科学科

38、 药物化学的正式定义是由国际纯粹和应用化学联药物化学的正式定义是由国际纯粹和应用化学联合会特别委员会提出的。合会特别委员会提出的。分三个分三个阶段：阶段：发现阶段（发现阶段（discoverydiscovery）发展阶段（发展阶段（developmentdevelopment）设计阶段（设计阶段（designdesign）第二节第二节 药物化学的历史与现状药物化学的历史与现状 药物发展简史从植物提取物到基因技术的药物发展简史从植物提取物到基因技术的变迁。变迁。(二二)发展阶段发展阶段 药物化学的发现阶段开始于药物化学的发现阶段开始于1919世纪末到世纪末到2020世世纪纪3030年代。其特征是

39、从动植物体中分离、纯化和年代。其特征是从动植物体中分离、纯化和测定到许多天然产物，这些天然产物具有某种生测定到许多天然产物，这些天然产物具有某种生理或药理活性，直接作为药物使用。理或药理活性，直接作为药物使用。而药物化学发展阶段大致是在而药物化学发展阶段大致是在2020世纪世纪3030年代年代到到6060年代。其特点是合成药物的大量出现，内源年代。其特点是合成药物的大量出现，内源性生物活性物质的分离、鉴定和活性筛选，酶抑性生物活性物质的分离、鉴定和活性筛选，酶抑制剂的临床应用等。制剂的临床应用等。与有机化学理论和实验技术密切相关与有机化学理论和实验技术密切相关 由于煤、石油蒸馏技术的发明使新型

40、化学药品的由于煤、石油蒸馏技术的发明使新型化学药品的研究和开发得到了迅猛的发展。在第一次化学革命之研究和开发得到了迅猛的发展。在第一次化学革命之后，有机化学的诞生对于化学药品工业的发展也起到后，有机化学的诞生对于化学药品工业的发展也起到了推波助澜的作用。了推波助澜的作用。19 19世纪世纪40-6040-60年代，在对煤油进行提炼后，有关碳年代，在对煤油进行提炼后，有关碳衍生物化学逐渐发展起来，且由此开发出一大类的工业衍生物化学逐渐发展起来，且由此开发出一大类的工业产品产品;燃料与药物的天然联系开始成为发明和挖掘药物燃料与药物的天然联系开始成为发明和挖掘药物的最多、最快、最好的途径。的最多、最

41、快、最好的途径。例如，由苯胺燃料衍生得到了例如，由苯胺燃料衍生得到了 N-N-乙酰苯胺乙酰苯胺,也就是也就是退热冰退热冰,开始了开始了 苯胺类解热镇痛药的研究。苯胺类解热镇痛药的研究。(二二)发展阶段发展阶段2020世纪世纪2020年代年代解热镇痛药解热镇痛药用于临床用于临床麻醉药麻醉药用于临床用于临床3030年代年代维生素类维生素类工业生产工业生产磺胺类药物磺胺类药物用于抗感染性疾病用于抗感染性疾病4040年代年代青霉素青霉素天然抗生素的发展天然抗生素的发展各种维生素各种维生素应用于临床应用于临床链霉素链霉素抗结核病药抗结核病药(二二)发展阶段发展阶段5050年代年代氯丙嗪氯丙嗪抗精神病药抗

42、精神病药甾体激素类（皮质激素）甾体激素类（皮质激素）抗炎及免疫抑制抗炎及免疫抑制心脑血管疾病心脑血管疾病阻滞剂阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂各种半合成抗生素各种半合成抗生素应用于临床应用于临床抗肿瘤药物抗肿瘤药物氮芥氮芥(二二)发展阶段发展阶段 20012001年世界卫生报告年世界卫生报告说，全世界有约说，全世界有约4.54.5亿各类精亿各类精神和脑部疾病患者，抑郁症神和脑部疾病患者，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，目前已成为世界第四大疾患，到到20202020年，抑郁症可能成为年，抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。仅次于心脏病的第二大疾病。1

43、9241924年年 硝酸甘油治疗心绞痛；硝酸甘油治疗心绞痛；19531953年年 利血平降压药上市；利血平降压药上市；老龄化及心脑血管疾病老龄化及心脑血管疾病 成为人类第一死亡因素。成为人类第一死亡因素。19641964年年 受体阻断剂；受体阻断剂；19791979年年 钙通道阻滞剂硝苯地平；钙通道阻滞剂硝苯地平；19811981年年 血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶(ACE)(ACE)抑制剂卡托普利，溶栓药抑制剂卡托普利，溶栓药 物及小剂量阿司匹林；物及小剂量阿司匹林；9090年代年代 心脑血管疾病新药的研究心脑血管疾病新药的研究 占全世界新药研制的占全世界新药研制的30%30%以上。以上。

44、(二二)发展阶段发展阶段沙立度胺沙立度胺(三三)设计阶段设计阶段“反应停反应停”事事件件 沙立度胺最早由德国格仑南苏制药厂开沙立度胺最早由德国格仑南苏制药厂开发发,用这种药治疗妇女妊娠反应用这种药治疗妇女妊娠反应,因此，此药因此，此药又被叫作又被叫作“反应停反应停”。1961 1961年，被证实其导致许多出生的婴儿年，被证实其导致许多出生的婴儿都是都是“海豹肢畸形海豹肢畸形”。受其影响的婴儿已。受其影响的婴儿已多达多达1.21.2万名。检查机构并未仔细检查其可万名。检查机构并未仔细检查其可能产生的副作用。能产生的副作用。硅酮事件硅酮事件 8080年代，硅酮作为乳腺填充材料使用，后发现其具有致癌

45、作用。年代，硅酮作为乳腺填充材料使用，后发现其具有致癌作用。世界各国卫生部门规定：世界各国卫生部门规定：新药新药致畸致畸致突变致突变致癌致癌成本和经费成本和经费增加增加改进研究方法，进行合理药物设计。改进研究方法，进行合理药物设计。涉及人体对象医学研究的道德原则涉及人体对象医学研究的道德原则“赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言”2020世纪世纪计算机信息科学计算机信息科学分子生物学分子生物学生物技术生物技术计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计酶及受体进行药物筛选酶及受体进行药物筛选组合化学组合化学使使新手段、新技术、新方法成为现实新手段、新技术、新方法成为现实动物模型动物模型细胞水平细胞水平1-21-2

46、万个化合物万个化合物新药新药70-8070-80年代年代(三三)设计阶段设计阶段 现代药物化学以分子生物学及计算机科学为现代药物化学以分子生物学及计算机科学为支撑，表现出以下特点：支撑，表现出以下特点：(三三)设计阶段设计阶段1 1、以受体作为药物的作用靶点、以受体作为药物的作用靶点以受体作为靶点进行新药研究以受体作为靶点进行新药研究激动剂激动剂拮抗剂拮抗剂2 2、以酶作为药物的作用靶点、以酶作为药物的作用靶点以酶的活性部位作为药物作用靶点以酶的活性部位作为药物作用靶点酶抑制剂酶抑制剂高度亲和力高度亲和力特异性特异性(三三)设计阶段设计阶段4 4、以核酸作为药物作用的靶点、以核酸作为药物作用的

47、靶点3 3、以离子通道作为药物作用的靶点、以离子通道作为药物作用的靶点 钙离子通道，钾离子通道，钠离子通道，钙离子通道，钾离子通道，钠离子通道，氯离子通道等作为药物的作用靶点。氯离子通道等作为药物的作用靶点。以核酸为靶点的新药研究主要是寻找新以核酸为靶点的新药研究主要是寻找新的抗肿瘤及抗病毒药。的抗肿瘤及抗病毒药。(三三)设计阶段设计阶段药物化学药物化学的发展的发展合理药物设计合理药物设计组合化学组合化学受体筛选模型受体筛选模型转转基因药物基因药物应用于应用于新药设计新药设计(三三)设计阶段设计阶段仿制仿制创新创新二、药物化学的发展现状二、药物化学的发展现状先导化合物：先导化合物：指最初发现的

48、具有特定生理活性指最初发现的具有特定生理活性 和全新结构的化合物，可作为进和全新结构的化合物，可作为进 行结构修饰的模板，通过构效关行结构修饰的模板，通过构效关 系、定量构效关系和三维定量构系、定量构效关系和三维定量构 效关系研究，以获得预期药理作效关系研究，以获得预期药理作 用的理想药物。用的理想药物。新药先导化合物的发现主要有新药先导化合物的发现主要有4 4种方法：种方法：第一、既存生理活性物质的修饰和改良；第一、既存生理活性物质的修饰和改良；第二、利用某些特定的生物学评价方法对任意第二、利用某些特定的生物学评价方法对任意 选定的化合物进筛选。选定的化合物进筛选。第三、充分利用生物学第三、

49、充分利用生物学、医学领城的新发现及医学领城的新发现及 偶然发现的各种生物信息；偶然发现的各种生物信息；第四、以与病理学异常有关的分子知识为基础。第四、以与病理学异常有关的分子知识为基础。对新的生理活性物质进行合理的设计。对新的生理活性物质进行合理的设计。二、药物化学的发展现状二、药物化学的发展现状既存药的改良既存药的改良是以市售药物为先导化合物，通过结构是以市售药物为先导化合物，通过结构修饰，物理和化学性质的改良，保持或提高药物的治修饰，物理和化学性质的改良，保持或提高药物的治疗效果。实际上就是既存药的模仿品，被称为疗效果。实际上就是既存药的模仿品，被称为“模仿模仿新药新药”（me-too）。

50、me-too药药因为缺乏创造性经常受到谴责。对于制药企因为缺乏创造性经常受到谴责。对于制药企业来所，由于不断激烈的竞争和经济上的原因，采用业来所，由于不断激烈的竞争和经济上的原因，采用这种方法探索新药也是不得已的。对销售额高又有专这种方法探索新药也是不得已的。对销售额高又有专利和商标保护的独占药品，其他制药企业也只能改良利和商标保护的独占药品，其他制药企业也只能改良既存药。既存药。新药创新新药创新在发展中国家一般要经过仿制、仿制创新、在发展中国家一般要经过仿制、仿制创新、参与新药研发的外包、最终自主创新等几个阶段。目参与新药研发的外包、最终自主创新等几个阶段。目前，我国制药业正积极参与到新药研