药物合成第三章降级反应(pcy)课件.ppt
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1、 实施手段实施手段:可通过氧化、氢解、脱羧、热解、重排等反应实现。l不饱和烃类的断裂氧化不饱和烃类的断裂氧化l邻二醇的断裂氧化邻二醇的断裂氧化l卤仿反应卤仿反应l羟基(羰基)酸的降解反应羟基(羰基)酸的降解反应l羟基(羰基)酸的降解反应羟基(羰基)酸的降解反应l醛糖的降解反应醛糖的降解反应lBarbier-Wieland Barbier-Wieland 反应反应l羧酸的氧化脱羧反应羧酸的氧化脱羧反应 3.1.1 3.1.1 用高锰酸钾盐氧化用高锰酸钾盐氧化 a.a.是一种通用氧化剂,可以氧化各种可以被氧化的基团是一种通用氧化剂,可以氧化各种可以被氧化的基团。能溶于丙酮、醋酸、叔丁醇等中。能溶于
2、丙酮、醋酸、叔丁醇等中。b.b.碱性或中性介质和强酸性介质中具有不同氧化性能:碱性或中性介质和强酸性介质中具有不同氧化性能:2KMnO4+H2O2MnO2+2KOH+3O2KMnO4+2+3O35MnSO4H2OH2SO4K2SO4+KMnO4/(C8H17)3NMeCl/PhHC8H17CH CH240-45 C。KMnO4/H2O/PhH/AcOH0 C。(85%)(91%)C8H17COOH 高锰酸盐常用作烯键和炔键的断裂氧化剂。比较有实用价值的是末端或对称烯、炔烃的氧化。反应条件:反应条件:水相:水相:KMnO4/H2O or or NaMnO4/H2O 有机溶剂中:有机溶剂中:四烷基
3、胺高锰酸盐四烷基胺高锰酸盐 R R4 4NX/KMnONX/KMnO4 4 Bu4NMnO4/PyPhCH CHPhr.t.PhCOOH(98%)(CH3)2CH(CH2)3CHCH CH2CH3KMnO4/NaHCO3/(CH3)2CO7 C。(45%)(CH3)2CH(CH2)3CHCOOHCH3产率:产率:水中不稳定的烯烃:水中不稳定的烯烃:在有机溶剂中可以直接用高锰酸钾进行在有机溶剂中可以直接用高锰酸钾进行断裂氧化,如:断裂氧化,如:丙酮OHOOCOOOMeOMeOOOKMnO4/水不溶性的烯烃水不溶性的烯烃:KMnO4/H2O/PTC PTC:冠醚,季铵盐、季磷盐等,可提高收率。KM
4、nO4/H2O40-45 C。KMnO4/PhH(97%)(40-60%)PhCH CHPhr.t.,2hPhCOOH冠醚 高锰酸盐氧化剂的缺点:高锰酸盐氧化剂的缺点:选择性差,会使分子中其他易氧化的基团同时被氧化;选择性差,会使分子中其他易氧化的基团同时被氧化;反应中产生大量的反应中产生大量的MnOMnO2 2,除增加后处理的困难外,还会除增加后处理的困难外,还会吸附产物等。吸附产物等。反应机理:反应机理:高锰酸钾盐使双键转化为邻二醇,过碘酸根使之进一步断裂氧高锰酸钾盐使双键转化为邻二醇,过碘酸根使之进一步断裂氧化。同时,过碘酸根还可以使低价锰化物回复为高锰酸根,能反复使用。化。同时,过碘酸
5、根还可以使低价锰化物回复为高锰酸根,能反复使用。RCCHRHKMnO4CRCRHHOHOHCRCRHHOOIOHOOHOIO4_RCHO2IO3_H2O_LemieuxLemieux试剂试剂(NaIONaIO4 4:KMnOKMnO4 4=6:1),=6:1),本法反应条件温和,收率高。本法反应条件温和,收率高。应用:应用:用于合成、双键位置和含量测定。用于合成、双键位置和含量测定。HOOC(CH2)5CH2OH(92%)CH3(CH2)7CHCH2CHCH(CH2)5CH2OHOCOCH3+CH3(CH2)7CHCH2COOHOCOCH3KMnO4/NaIO4/Na2CO3(71%)t-C4
6、H9OH/H2OHOOC(CH2)7COOH(100%)CH3(CH2)7CHCH(CH2)7COOH+CH3(CH2)7COOHKMnO4/NaIO4/K2CO3H+,20 C。KMnO4 NaOI4OsO4NaOI4与KMnO4 NaOI4OsO4NaOI4COOHCOOHCHOCHO羧酸类化合物羧酸类化合物醛类化合物醛类化合物OsO4NaOI4phCH=/OO,H2O,253.1.2 用臭氧氧化分解用臭氧氧化分解 O3是强氧化剂,在低温下能与烯烃反应,生成臭氧化物。一般以二氯甲烷或甲醇作溶剂,在低温下通入含有2%10%O3的氧气。反应机理:R1R2R3R4O3R1R2R3R4OOOOOO
7、R1R2R3R4臭氧化物臭氧化物Ozonide过氧化物过氧化物O3(CH3O)3PCH3CO3H(85%)OOOCHOCHOCOOHCOOH-50-70 C。(90%)过 氧 化 物臭氧化物中间体的分解方式:氧化分解氧化分解用用H2O2、RCO3H 分解分解 生成生成RCOOH 或或 RCOR。还原分解还原分解用用Zn/AcOH、亚磷酸三酯、亚磷酸三酯 (MeO)3P、二甲硫醚(、二甲硫醚(Me2S)生成生成RCHO或或强还原剂强还原剂NaBH4,生成生成为为ROH,NaBHNaBH4 4OHOH反应的选择性:反应的选择性:O3有亲电性,位阻较小电子密度较高位阻较小电子密度较高的双键将被优先氧
8、化,的双键将被优先氧化,如:O3,(CH3O)3P-60 C。(80%)1)2)OCHOCHOO 与烯键相比,芳环和芳杂环一般难与臭氧反应,故具有不饱和侧链的芳环化合物,不饱和侧链可被选不饱和侧链可被选择性氧化。择性氧化。O3/CH2Cl2Zn/AcOH(71%)1)2)HOCH3OCH CHCH3HOCH3OCHO由合成OCH3OHCOCH3OOHCOCH3OOCH3OCH3例例分析分析合成合成OCH3OHCOCH3OOCH3Na/NH3(l)tOHO3(CH3O)3POOCH3CHONaBH4Bu 3.1.3 3.1.3 芳环的侧链氧化和开环氧化芳环的侧链氧化和开环氧化试试 剂:剂:高锰酸
9、钾、重铬酸钾均为常用的氧化剂.反应特点:反应特点:不论侧链长短,最终都只保留一个碳,并转变为羧基。反应机理认为反应可能是从C C开始。CH2CH3KMnO4,H2OCOOH所有铬酸盐与其衍生物均有剧毒!所有铬酸盐与其衍生物均有剧毒!NNO2NCOHONO2K2Cr2O780%)(反应的选择性:反应的选择性:1。芳环上有吸电子基团,铬酸氧化比高锰酸钾结果更好。NO2COOHCOOHNO2KMnO4反应的选择性:反应的选择性:2。稠环芳烃和苯稠杂环化合物被氧化时,常常是电子密度较高的苯环被氧化开环成相应的邻二芳甲酸。例如:3。用高锰酸钾氧化时,较长的侧链可能比甲基氧化速度更快。CH3CH3COOH
10、COOHCOOHKMnO4OH_KMnO4OH_ 反向氧化反向氧化试剂:试剂:催化量的RuO4和过碘酸钠 (RuO4的制备:过量过碘酸钠与RuO2在CCl4-H2O中进行。)反应特点:比高锰酸钾温和,对原料破坏少,但反应时间长。反应特点:比高锰酸钾温和,对原料破坏少,但反应时间长。试剂可发生反向氧化,苯环被开环氧化成羧酸而不影响与之相连的侧链烷基。由此可以方便地合成一些特殊结构的羧酸。(94%)RuO4/NaIO4(CH3)3COH(CH3)3CCOOHCOOHHOOCCOOHRuO4/NaIO4RuCl3 H2O/NaIO4/CH3CN/CCl4COOH 3 32 2 邻二醇的断裂氧化邻二醇
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