药物不良反应监测与药物警戒课件.ppt

1、1药物不良反应监测与药物警戒药理教研室药理教研室 新华新华那比教授那比教授2提纲药物不良反应的基本概念和分类药物不良反应报告与监测药物不良反应因果关系评定依据及评定方法药物不良反应与药源性疾病药物警戒 内容提要内容提要3 药物作用两重性药物作用两重性新药的发现与应用新药的发现与应用:现代医学不断取得长足进步的重要标志现代医学不断取得长足进步的重要标志 药物临床应用药物临床应用:获取治疗效应同时可能伴发获取治疗效应同时可能伴发 药源性损害药源性损害(是药三分毒是药三分毒 )在防范药源性损害的长期实践中在防范药源性损害的长期实践中,社会逐步建立并完善药品监管机制社会逐步建立并完善药品监管机制(法法

2、规与机构规与机构 ),),医药界及民众加深对药物作用两重性认识医药界及民众加深对药物作用两重性认识 重视药物不良反应监测之背景重视药物不良反应监测之背景4 无指征使用抗菌药物 无指征使用激素 无指征使用静脉输液 媒体广告:放大药品有效性,隐瞒药品可能风险 “纯天然,无毒副作用”民众用药意识:迷信洋药贵药 迷信静脉输液,自行使用处方药 药物作用两重性药物作用两重性 -易受忽视的易受忽视的药药理学理学常识常识52020世纪国际重大药害事件世纪国际重大药害事件(1)(1)年代地区药物用途毒性表现受害人数1900-1949欧、美蛋白银消毒、抗炎银质沉着症100人1930-1960各国醋酸铊头癣(脱发用

3、)铊中毒半数用药者死亡(1 万人)1922-1970各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡2082人1935-1970欧、美二硝基酚减肥白内障近万人失明，死亡9人1937美国磺胺酏剂（含二甘醇）抗菌消炎二甘醇致肝、肾损害358人中毒，107人死1953-欧、美、加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病2000人，死亡500人620 20 世纪国际重大药害事件世纪国际重大药害事件(2)(2)年代地区药物用途毒性表现受害人数1954法国碘二乙基锡治疗疥疮、粉刺神经毒性、脑炎、失明中毒270人，死亡110人1956-1961欧 洲、南美、日本沙利度胺治 妊 娠 反应海豹样畸胎1 万人，死亡5千人1960英、

4、美、澳异丙肾气雾剂止喘严重心律失常、急性心衰死亡3500人1963-1972日本氯磺喹啉治肠炎脊髓变性、失明中毒78567856人，人，死亡死亡 5%5%1933-1972美国已烯雌酚 保 胎（先兆流产)阴道腺癌(女)300300人人1968-1979美国心得宁抗 心 律 失常角膜、心包、腹膜损害22572257人人7 20 20 世纪国际重大药害事件之一世纪国际重大药害事件之一Thalidomide disaster (1961):PhocomeliaThalidomide disaster (1961):PhocomeliaEpidemiologic studies established

5、 its cause to be Epidemiologic studies established its cause to be in utero exposure to tholidomide in utero exposure to tholidomide8 慢性汞中毒 19世纪，陆续出现视力下降，晶体褐色沉淀，角膜周围灰色环，肢端疼痛，牙齿、毛发及指甲脱落等原因不明的症状，甚至造成死亡。自1947年起，经4年多的追踪分析，证明与含汞药物及化妆品有关 919221934年欧美大量应用氨基比林，引起粒细胞减少症，美国死亡1981人，欧洲死亡200余人。19351937年，二硝基酚作为减肥

6、药，造成白内障等一系列神经症状和骨髓抑制症状，报告177例，死亡9例 19001940年，欧洲用蛋白银作尿道杀菌剂，导致银质沉淀，死亡107人60年代抗阿米巴虫药氯碘喹啉，广泛应用。在日本出现一种剧烈腹痛，视功能障碍，运动麻痹的“斯蒙病”，有7800人患病，死亡350人 上世纪50年代法国一位药师用二碘二乙基锡治疗葡萄球菌感染，结果引起视力障碍，中毒性脑炎等神经毒病症270例，110例死亡19591962年，应用三苯乙醇作为降血浆胆固醇药，1961年发现1000余例用药者乳头增大、阳萎和白内障等疾病，经查与该药有关 101956年德国生产反应停，对妊娠反应有良效，动物试验未测到致死量。共有25

7、个国家批准上市。5年后德国、澳大利亚发现海豹肢畸形儿，并证明与反应停有关，(1)畸形儿母亲在孕初曾用过反应停；(2)销售反应停量大的国家，出现畸形儿多；(3)经兔及猴动物实验证明反应停有100%的致畸性。至1963年，共发现此类畸形儿12000多人，其中西德8000多，日本1000多，美国而未批准该药上市19701972年英国发现-受体阻滞剂心得宁导致眼-皮肤-粘膜综合症，从上市使用至发现药物毒性达4年之久，这是在每年约有100万患者使用此药的规模下所发现的 11 住院患者中6.7%发生严重ADR，每年220万住院 患者发生严重ADR，其中20-70%属可预防药物不良反应 0.32%为致死性A

8、DR,每年因药源性伤害致死病例达105,000例,居住院病人死因的46位 Lazarou J,Pomeranz BH,Corey PN.Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients:a meta-analysis of prospective studies.JAMA 1998;279:1200-5 美国对临床药源性伤害的研究报告美国对临床药源性伤害的研究报告 -39-39项前瞻性研究项目荟项前瞻性研究项目荟萃分析萃分析药 名 类 别上市年代撤出时间芬氟拉明芬氟拉明减肥药减肥药197319731997.6.171997

9、.6.17右芬氟拉明右芬氟拉明减肥药减肥药1996.4.291996.4.291997.9.151997.9.15特非那定特非那定抗组胺药抗组胺药198519851998.2.271998.2.27米贝拉地尔米贝拉地尔钙拮抗药钙拮抗药1997.6.201997.6.201998.6.81998.6.8阿司咪唑阿司咪唑抗组胺药抗组胺药1988.12.191988.12.191999.6.181999.6.18曲格列酮曲格列酮胰岛素增敏药胰岛素增敏药 1997.1.291997.1.292000.3.22000.3.2(主要因药品安全性问题撤市主要因药品安全性问题撤市 1997-2001)1997

10、-2001)药 名 类 别上市年代撤出时间西沙必利西沙必利胃动力药胃动力药199319932000.7.42000.7.4阿洛司琼阿洛司琼5-HT 5-HT 拮抗药拮抗药2000.2.92000.2.92000.11.282000.11.28格帕沙星格帕沙星抗菌药抗菌药1997.11.61997.11.61999.11.11999.11.1溴芬酸钠溴芬酸钠镇痛药镇痛药1997.7.151997.7.151998.6.221998.6.22西立伐他汀西立伐他汀罗非昔布罗非昔布调脂药调脂药非甾体抗炎药非甾体抗炎药1999.12.121999.12.12199919992001.8.82001.8.

11、82004.102004.10(主要主要因药品安全性问题撤市1997-2004)14概念及危害性 ADRADR发生概况我国近年来ADR事件乙双吗啉、乙亚胺致癌200多人,100人死亡酮康唑致肝坏死30多人，4人死亡左旋咪唑致间质性脑炎 90多人，2人死亡中药关木通导致肾损害,2000 2002 北京市80多例,20002001 20多篇文献报道157例 15概念及危害性 ADRADR发生概况 WHO:用药者5%20%，住院者10%15%。美国：20世纪70年代住院者28%；20世纪70年代150家医院39项研究表明 每年有200多万病人由于ADR导致病情恶化，其中10.6万人死亡。我国：每年住

12、院病人5000多万，因ADR住院约250万人 每年住院病人中约5001000万人发生ADR 我国有残疾人50008000万人，1/3为聋哑人，其中6080%（约1700 万人）与氨 基甙类抗生素有关。上报率1%16 临床表现:抽搐,昏迷,过敏性休克,呼吸困难,过敏性皮疹2003年8月，SFDA 药品不良反应信息通报明示:鱼腥草注射液可能引起严重不良反应，提醒医生和患者慎用这类药品国家药品不良反应监测中心统计:截止2006年5月，鱼腥草注射液等7个注射剂品种ADR报告5,488例,严重ADR 258 例,死亡 44例,2006年16月致死病例 25例SFDA作出鱼腥草注射液等7个注射剂品种暂停生

13、产、销售和使用的决定(2006.6)SFDA关于肌注用鱼腥草注射液恢复使用的申报通知(2006.9)鱼腥草注射液静脉滴注的严重不良事件1718 加替沙星不良反应病例逾3000例，主要为胃肠道反应、过敏样反应、神经系统反应、注射部位损害等。其中，血糖异常报告16例，包括高血糖10例（1例出现高渗性非酮症高血糖）、低血糖 6 例阿昔洛韦不良反应 928 例，其泌尿系统损害病例报告中，急性肾功能衰竭占 64.7，临床存在不合理使用的情况，部分急性肾衰的发生与之有关利巴韦林不良反应病例1315例，主要表现为皮疹等皮肤损害、恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏性反应等,其中溶血性贫血 11 例 国家药品不良反应

14、监测中心国家药品不良反应监测中心 药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报第第1111期期19（一）药物不良反应（adverse drug reactionadverse drug reaction，ADRADR）定义：为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，人在正常用法用量下服用药品所出现的非期望的有害反应。20指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况。药品不良反应药品不良反应Adverse Drug Reaction,ADRAdverse Drug Reaction,ADR21 合格药品合格药品正

15、常用法正常用法用量下用量下有害反应有害反应与用药目的与用药目的无关的或意外的无关的或意外的（二）药品不良事件：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。GCP的规定：在用药病人或临床研究对象中发生的任何不幸医疗事件，它不一定与治疗有因果关系。包括：药品标准缺陷、药品质量问题、药品不良反应、用药失误和药品滥用。（三）药品不良信号是指从发展趋势看，有可能发展为药品不良反应的药品不良事件。因果关系有待确定。WHO:未知的或尚未完全证明的药品与不良事件可能有因果关系的报告信息。2223不良事件/不良经历Adverse Event/Adverse Experienc

16、e,AEAdverse Event/Adverse Experience,AE不良事件是指药物治疗过程中出现的不良医学事件，它不一定与该药有因果关系。Any untoward medical occurrence that may p r e s e n t d u r i n g t r e a t m e n t w i t h a pharmaceutical product but which does not necessarily have a causal relationship with this treatment.24严重不良事件/反应Serious Adverse Ev

17、ent or ReactionSerious Adverse Event or Reaction严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应(WHO)：导致死亡；威胁生命；导致住院或住院时间延长；导致人体永久的或显著的伤残；25信号：是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或尚未证实的。形成假说供一步研究，并使ADR得到早期预警产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。药品不良反应监测管理办法中采用的术语“可疑不良反应”是指怀疑而末确定的不良反应，与信号的概念相近。信号(SignalSignal)26卡托普利引起的咳嗽 (WHO-17 y

18、ears)(WHO-17 years)27信号的发布28分 类药物不良反应的传统分类 根据不良反应的性质分类 基于机制的分类 29药物不良反应的传统分类与药物剂量有关(A型反应)：有些药物不良反应与剂量大小有直接关系，这类反应也称为A型反应。与药物剂量无关(B型反应)：某些药物不良反应与药物剂量无关，称为B型不良反应。C型不良反应30A A型与B B型药物不良反应的特点31蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血32蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血33蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血34C C型不良反应不良反应与药品本身药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后出现，潜伏期长，无明确时间关系，机制不清。

19、1935年，怀疑非那西丁与2000多例肾损害患者的病因有关，因证据不足，直至19541970年经瑞典一医院4博士生对100例肾病患者进行调查分析，认为与滥用非那西丁有关，该药源性疾病的潜伏期可达1015年非那西丁35根据不良反应的性质分类 副作用(side effect)毒性作用(toxic effect)后遗效应(residual effect)首剂效应（first dose effectfirst dose effect）继发反应（secondary effectsecondary effect）变态反应(allergic reaction)特异质反应(idiosyncratic reac

20、tion)依赖性(dependence)停药综合征（withdrawal syndroe）特殊毒性(special toxicity)(special toxicity)致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(teratogenesis)致突变作用(mutagenesis)36（一）副作用（一）副作用（side effectside effect）是药物固有的作用，是在药物治疗是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用，剂量下出现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复的功能性变化。一般为可恢复的功能性变化。37（二）（二）毒性反应（毒性反应（toxic reacti

21、ontoxic reaction）多数药物均有一定的毒性，可引起用药后中毒反应。剂多数药物均有一定的毒性，可引起用药后中毒反应。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒（量过大引起的毒性反应称急性中毒（acute toxicityacute toxicity），），长 期 应 用 引 起 的 毒 性 反 应 称 慢 性 中 毒（长 期 应 用 引 起 的 毒 性 反 应 称 慢 性 中 毒（c h r o n i c c h r o n i c toxicitytoxicity）。）。38（三）后遗效应（三）后遗效应（residual effectresidual effect）停药以后血药浓度已降至

22、最低治疗浓度以下时残存的效应。有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象），但有些后遗效应是持久的（如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退）。39（四）首剂效应指病人在初服某药时，由于机体对药物的作用尙未适应而引起不可耐受的强烈反应。（五）继发反应是由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾，是药物作用的间接结果。例如：二重感染40也称过敏反应也称过敏反应,因机体事先致敏因机体事先致敏而对某药或结构与之相似的药而对某药或结构与之相似的药物发生的一种不良反应物发生的一种不良反应.4112:55:55Severe Cutaneous ADRSevere Cutan

23、eous ADR42Perifollicular papules with central pustulesExanthematous Rash Exanthematous Rash with Purpura:with Purpura:VasculitisVasculitis434445（七）特异质反应七）特异质反应（idiosyncratic reaction idiosyncratic reaction）与药理作用无关的，难以预测的不良反应，根据其发生机制可分为基因缺陷引起的特殊反应和免疫反应异常引起的变态反应（allergy）。表现:对低剂量药物有极高的敏感性；对大剂量药物极不敏感性,华

24、法林 伯氨喹、氨苯砜、阿霉素等甚至新鲜蚕豆在极少数病人中引起的溶血并导致严重贫血。因病人体内的葡萄糖一6一磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏。G6PD缺乏是一种性连锁隐性遗传。这种酶对于维持红细胞内谷胱甘肽（GSH）的含量是必不可少的，而GSH又是防止溶血所必须。46（八）依赖性（八）依赖性（dependencedependence）反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。47 身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功能的改变而产生的戒断症状。作用于中枢神经系统的药物如镇静催眠药、中

25、枢性镇痛药、中枢兴奋药等可引起依赖性。48(九九)致癌作用：致癌作用：国际癌症研究机构（IARC）从1972年到 1981年报道评定的532种化合物中22中有致癌作用，药物有4种，它们是环磷酰胺、已烯雌酚、溶肉瘤素及结合性雌激素类。可能有致癌作用的药物有甲基苄肼、阿霉素、抗代谢类药物、灰黄霉素、苯妥英钠、硝基呋喃类、保泰松等。49 已确定的有致癌作用物质为砷化合物、氯霉素、环磷已确定的有致癌作用物质为砷化合物、氯霉素、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、己烯雌酚、康复龙、非那西汀、酰胺、苯丙氨酸氮芥、己烯雌酚、康复龙、非那西汀、苯妥英等。苯妥英等。某些化学、物理因素和生物因子也可使遗传因子某些化学、物理因

26、素和生物因子也可使遗传因子DNADNA产产生突变及染色体异常。突变与癌变有密切关系。已知的生突变及染色体异常。突变与癌变有密切关系。已知的突变物中突变物中90%90%有致癌性。有致癌性。50抗癌药物可引起正常细胞染色体畸变，抗癌药物可引起正常细胞染色体畸变，阿斯匹林、氯丙嗪、奋乃静可引起血细胞染色体畸变，阿斯匹林、氯丙嗪、奋乃静可引起血细胞染色体畸变，绒毛膜促性腺激素可引起胎儿染色体畸变，绒毛膜促性腺激素可引起胎儿染色体畸变，氯底芬胺可引起子宫内膜组织染色体损伤氯底芬胺可引起子宫内膜组织染色体损伤。51(八八)致畸作用致畸作用：妊娠2周到3个月期间是胚胎发育最活跃时期。因此，这个时期用药不当可

27、引起胎儿畸形。52已证实下列药物对胎儿具有致畸性：5319661972年美国发现300多例少女患阴道癌，经调查证实母亲孕期曾用已烯雌酚防治先兆性流产，潜伏期达10余年 19391950年，美国发现有600多女婴的外生殖器男性化，经追查分析是母亲在孕期为防治先天性流产曾用过黄体酮54药物不良反应的新分类 qA类反应(augmented reaction,扩大反应)qB类反应(bugs reaction,过度反应或微生物反应)qC类反应(chemical reaction,化学反应)qD类反应(delivery reaction,给药反应)qE类反应(exit reaction,撤药反应)qF类反

28、应(familial reaction,家族性反应)qG类反应(genetotoxicity reaction,基因毒性反应)qH类反应(hypersensitivity reaction,过敏反应)qU类反应(unclassified reaction,未分类反应)55A A类反应药物对人体呈剂量相关性的反应,可预知.停药或剂量减少可部分或完全改善.56B B类反应(过度反应或微生物)由促进某些微生物生长引起的不良反应,可预知.与A类反应不同的是其直接的和主要的药理作用针对的是微生物体而不是人体例如二重感染.57C C类反应(化学反应)许多不良反应取决于药物或赋形剂的化学性质而不是药理学作用

29、,以化学刺激为基本形式,致使大多数病人在使用某制剂时会出现相似的反应,其严重程度与药物的浓度有关.包括:药物外渗 静脉炎 注射部位疼痛 酸碱灼烧 接触性皮炎等.58D D类反应(给药反应)不良反应是因药物特定的给药方式而引起的,与剂型的物理性质和给药方式有关.改变给药方式,不良反应即可 停止.例如:植入药物周围的炎症或纤维化.注射剂中微粒引起的血栓等.59E E类反应(撤药反应)停止给药或剂量突然减少后发生,再次使用该药物可使反应改善.反应与疗程有关常可引起的药物有:阿片类 苯二氮卓 三环抗抑郁药60F F类反应(家族性反应)反应特性由家族性遗传疾病决定.苯丙酮酸尿症 镰状细胞性贫血苯丙氨酸羟

30、化酶基因缺陷引起的遗传性氨基酸代谢障碍性疾病。常染色体隐性遗传。最早报告于1934年。临床特征是严重的智力发育障碍（白痴）及尿中有过量苯丙酮酸排出。61苯丙酮酸尿症苯丙氨酸是必需氨基酸之一。人体摄入的苯丙氨酸除用于蛋白质合成外，在肝脏苯丙氨酸羟化酶及其辅因子的作用下生成酪氨酸，酪氨酸也是人体必需的氨基酸，可用以合成多巴胺、肾上腺素、甲状腺素等重要激素和神经递质。有些人因遗传基因缺陷，其苯丙氨酸羟化酶（或辅因子）缺乏或活性减低，苯丙氨酸主要代谢途径受阻，血液中游离苯丙氨酸浓度异常升高，次要代谢途径活跃，致正常代谢时数量很少的产物苯丙酮酸在体液中明显增多，于是出现高苯丙氨酸血症及苯丙酮酸尿症（见图

31、苯丙酮酸尿症发病机理示意图）。引起新生儿中枢神经系统分化停滞或发育迟缓的有害物质可能就是苯丙氨酸本身。62GG类反应(基因毒性反应)药物能损伤基因,出现致癌 致畸潜在致癌物63HH类反应(过敏反应)常见.反应与剂量无关,需停药不可预测I型：速发型(immediate,anaphylactic)，(IgE)例如：青霉素的过敏性反应型：细胞毒型(cytotoxic antibody)，(IgG,IgM)例如：甲级多巴的溶血性贫血型-免疫复合物型(antigen-antibody complex)，(IgG,IgM)例如：普鲁卡因胺引起的狼疮而型-迟发型(delayed hypersensitivi

32、ty)，超敏反应(T cell)例如：接触性皮炎 64656667UU类反应 (未分类反应)v机制不明 v例如:辛伐他汀的肌肉反应 v药源性味觉障碍68药物不良反应发生的原因药物方面的因素机体方面的因素其他因素69药物方面的因素药物方面的因素药物的选择性药物作用的延伸药物的附加剂药物的剂量、剂型药物的质量服药的时间7019601966年，用异丙肾上腺素气雾剂治疗哮喘，引起心动过速和心律失常，死亡3500多人 胶囊染料常引起固定药疹19371938年，美国一药厂用二乙烯甘醇作溶媒配制磺胺药，导致肾功能衰竭358例，死亡197例 71机体方面的因素机体方面的因素种族差别：异烟肼乙酰化有快慢，快代谢

33、性易发生药物性肝炎甚至肝坏死。慢代谢性易引起周围神经炎 性别：女性敏感，但 年龄：婴幼儿对药物敏感，代谢慢、排 泄慢，不良反应发生率高。72药物代谢酶的遗传多样性药物代谢酶的遗传多样性用用药者的病理状况：慢支患者对阿司匹林过敏的多药者的病理状况：慢支患者对阿司匹林过敏的多73其他因素给药途径联合给药用药时间医师药师的职业道德7475并用药种类 ADR发生率 5种 4.2%610种 7.4%1115种 24.2%1620种 40%21种以上 45%76药源性疾病药源性疾病（Drug-induced disease）是指因药物不良反应致使机体某（几）个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一

34、系列临床症状与体征。它不仅包括药物正常用法情况下所产生的不良反应，而且包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病。77ADRADR与药源性疾病的关系 特 性 ADR 药源性疾病反应程度 可轻可重 均较重持续时间 可长可短 均较长发生条件 正常剂量/用法 正常/超量/误服/错用78ADE-ADR-DIDADE-ADR-DIDADEADRDIDSignal79第五节第五节 药物警戒药物警戒80临临 床床 药药 源源 性性 危危 害害 的的 来来 源源药物已知不良反应不可避免 可避免用药错误 假药假药,劣药劣药,药品质量问药品质量问题题可预防的药品不良事件对患者的伤害对患者的伤害致伤残、

35、死亡致伤残、死亡未知因素：未知因素：非预期不良反应非预期不良反应非临床适应症患者非临床适应症患者的应用的应用未试验人群的应用未试验人群的应用81误用、差错等误用、差错等药品不良反应药品不良反应 质量问题质量问题不良事件不良事件可疑药品不良反应82药物警戒药物警戒“有关药物不良反应及任何其他药物相关问题的检出、评估、理解和防范的科学与活动。(WHO,2002)”83药物警戒的工作目标药物警戒的工作目标l 发现、评价和防范药物不良反应或任何发现、评价和防范药物不良反应或任何 其他可能与药物相关的不良事件其他可能与药物相关的不良事件l PV PV范围从一般化学药品到传统药物、草药、范围从一般化学药品

36、到传统药物、草药、血液制品、生物制品、疫苗及医疗器械血液制品、生物制品、疫苗及医疗器械l 实施药物警戒，加强临床药物治疗监护实施药物警戒，加强临床药物治疗监护 体系体系,有利最大程度降低临床用药风险有利最大程度降低临床用药风险,促进临床合理用药促进临床合理用药,意义重大意义重大 药物警戒的工作内涵药物警戒的工作内涵 l药物不良反应药物不良反应(ADR)(ADR)l假劣药物应用所致伤害假劣药物应用所致伤害l药物治疗错误药物治疗错误(ME)(ME)所致伤害所致伤害l药物的急性、慢性中毒药物的急性、慢性中毒l药物滥用所致伤害药物滥用所致伤害l药物与化学品、其他药物与食物的不良药物与化学品、其他药物与

37、食物的不良 相互作用相互作用l扩大临床用药适应症所致药物不良事件扩大临床用药适应症所致药物不良事件l药物非预期不良反应所致伤害药物非预期不良反应所致伤害85药物不良反应监测的方药物不良反应监测的方法法和报告系统和报告系统86定义药物不良反应报告和监测是指药物不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。87药物不良反应和药源性疾病的监测v药物不良反应监测的作用 v药物不良反应监测是发现药物新的和罕见的不良反应和药源性疾病的主要方法v代表药（氯氮平、替马沙星）88ADRADR监测的必要性新药临床试验有局限性：FIVE TOO:设计 too simple 范围 too narrow 人数 too sma

38、ll 受试者-too middle 时间 too short 893 3倍定律(The Rule of Three)(The Rule of Three)假如某药物的ADE的发生率为1/100，则需观察300例用药者才能有95%的把握使该样本中包括1例发生ADE的个体。If no ADEs occur in N patients the upper limit of the 95%confidence interval for the frequency of events is approximately 3/N.1/100 -3001/1000 -30001/10000-3000090AD

39、RADR监测的必要性大部分药理作用A型不良反应,部分B型ADR个体药代动力学指标单纯适应症的药效人群使用人群疗效生命质量合并症,并发症药物经济学新适应症新ADR,尤其C型合并用药WHAT?WHAT?91药物不良反应监测的方法 列队研究(cohort study)病例对照研究 自愿呈报系统 92药品不良反应监测方法自发呈报系统(spontaneous reporting system,SRS)处方事件监测(prescription-event monitoring,PEM)医院集中监测(hospital intensive monitoring system)药物流行病学研究(pharmacoe

40、pidemiology)93自愿呈报系统 v由于列队研究和病例对照研究的缺陷，自愿呈报系统可有效地提出药物引起不良反应的早期信号；v是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一可行方法。94自发呈报系统自发呈报：是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的ADR通过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药品监管部门、生产经营企业等。自发呈报是上市后ADR监测的最简单、最常用的方式。在ADR监测中占有极其重要的位置，在今后相当长的时期，仍将是ADR监测的主要方式。95自发呈报系统优点:监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是ADR的主要信息源和重要方法之一。

41、自发呈报可以极早的发现潜在的ADR信号。对于罕见的ADR，自发呈报是唯一可行的方式缺点:漏报以及报告偏倚。缺少分母，所以无法计算发生率。96列队研究 常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和前瞻性研究两种。回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应发生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料。列队研究不能发现罕见的不良反应。97病例对照研究 病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物的不良反应时，在有这种反应的病人和没有这种反应的病人中比较被怀疑药物的应用情况。病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。己烯雌酚引起女儿阴道腺癌；反应停引

42、起“海豹肢畸形(phocomelia)”婴儿 98处方事件监测 (PEM)(PEM)PEM最初是在反应停事件后，由英国统计学家David Finney于1965年首先提出，强调对药物不良事件(ADE)而非ADR的报道。操作过程：选定一种研究药物后，通过处方计价局识别出开过此药的处方，由药物安全研究小组（DSRU）把这些处方资料贮存起来，如果在ADR报告方面发现某种药物问题值得深入调查时，就向开过该药处方的医生发出调查表（绿卡），询问暴露于该药后病人的结果。99处方事件监测优点：迅速从所有开过监测药物的医生处获得报告；非干预性，对医生处方习惯、处方药物无任何影响；对所发生的ADR高度敏感；基于人

43、群资料，无外源性选择偏倚；可探测潜伏期较长的ADR；相对于前瞻性队列研究费用较少；在一定时期内药物暴露和ADR发生数较为可信。100处方事件监测缺点：治疗分配无系统性随机，从而随机临床研究中的资料处理的统计方法不适用；PEM研究的可信性取决于医生的绿卡回收率。101处方事件监测在英国，PEM是上市后药物监测的一重大进展，是黄卡系统的有益补充。尤其是在1988年后，通过一系列改进，使新药首次处方的时间与收到绿卡的滞后时间大为缩短，从而可使新药潜在的严重ADR损失大为减少。由于在临床中收集了大量的信息，据推测可发现发生率为1/1 0001/3 000的ADR。在今后相当长一段时间内，PEM仍是对新

44、药最行之有效的监测方法之一。102医院集中监测医院集中监测：是指在一定的时间内、一定范围内对某一医院或某一地区所发生的ADR及药物利用情况进行详细记录，以探讨ADR的发生规律。优点：资料详尽，数据准确可靠，可计算出ADR的相对发生率;缺点：由于是在一定的时间、一定的范围内进行，故得出的数据代表性较差、缺乏连续性，且费用较高。103ADRADR发生频率描 述发生频率很常见 (very common)10%常见 (common,frequent)1%并 10%不常见，偶见 (uncommon,infrequent)0.1%并 1%罕见 (rare)0.01%并 0.1%极罕见 (very rare

45、)0.01%国际医学科学组织委员会国际医学科学组织委员会(CIOMS),1995(CIOMS),1995104判定药品与判定药品与ADRADR的关联性的关联性说明：表示肯定；表示否定；说明：表示肯定；表示否定；表示难以肯定或否定；？表示情况不明。表示难以肯定或否定；？表示情况不明。12345肯定肯定很可能很可能？可能可能？可能无关可能无关？待评价：需要补充材料才能评价待评价：需要补充材料才能评价无法评价：评价的必须资料无法获得无法评价：评价的必须资料无法获得105药品不良反应的判断方法药品不良反应的判断方法（我国（我国SFDA,ADRSFDA,ADR中心推荐的关联性评价）中心推荐的关联性评价）

46、用药与不良反应出现的时间有无合理的时间关系用药与不良反应出现的时间有无合理的时间关系反应是否符合该药品已知不良反应的类型反应是否符合该药品已知不良反应的类型停药或减量后，反应是否减轻或消失停药或减量后，反应是否减轻或消失再次使用可疑药品是否再次出现同样的反应再次使用可疑药品是否再次出现同样的反应反应是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他疗法的影响来解释反应是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他疗法的影响来解释106教学大纲（一）掌握药物不良反应的定义及四种不同分类。（二）了解药物不良反应的病因学基础。（三）熟悉药物不良反应监测方法和报告系统。（四）熟悉药物不良反应因果关系评定依据及评定方法。（五）熟悉药物警戒的概念及其与药品不良反应监测的区别。了解药物不良反应发生率的现况及不合理用药的诸方面表现，提高合理用药的意识。