粘多糖贮积症的筛查、诊断及产前诊断课件.ppt

1、遗传代谢病的筛查、诊断与产前诊断（粘多糖贮积症）华西第二医院 四川省产前诊断中心1PPT课件定义 遗传代谢病（inherited metabolic diseases,IMD）或称先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism,IEM)是一组先天性遗传性人体生化紊乱所致的疾病。多属单基因病。基因突变使合成的酶、受体、载体等蛋白功能缺陷，导致体内生化物质在合成、代谢、转运和储存等方面出现异常，多数为酶的缺陷所致。2PPT课件种类 糖代谢异常：糖原累积症 氨基酸代谢异常：乳酸血症，苯丙酮尿症，白化病 脂质代谢异常：如家族性高胆固醇血症 溶酶体贮积症：溶酶体中某种或某几种酶的

2、缺陷引起的一组疾病。粘多糖贮积症、粘脂贮积症、鞘脂贮积症、尼曼-匹克、高雪氏病、Farber病、易染性脑白质营养不良等 其它遗传性代谢病：核酸代谢异常疾病：高尿酸血症。铜、铁代谢紊乱疾病：Wilson病、Menkes病。过氧化酶体病：X-连锁肾上腺白质营养不良。3PPT课件特点 种类繁多。常见有500-600种 单病种发病率低 临床表现严重，无有效治疗方法。常可致残甚至危及生命，一旦发生会给家庭及社会带来严重负担 多种组织及器官受累4PPT课件临床表现 智力低下，神经系统发育异常 特殊面容 骨发育不良 肝脾肿大 心脏异常 多组织器官受累5PPT课件检查流程Scheme for the labo

3、ratory diagnosis of lysosomal storage diseases(Winchester,Laboratory diagnosis of lysosomal storage diseases,in lysosomal storage disorders,published by Wiley-Blackwell,2012)临床上怀疑溶酶体疾病采标本送检尿或血液筛查尿或血液筛查溶酶体酶活性缺陷（85-90%）非酶的蛋白质缺陷诊断DNA分析遗传咨询产前诊断治疗处理人群筛查6PPT课件粘多糖贮积症7PPT课件定义 粘多糖贮积症（mucopolysaccharidoses,MP

4、S）是一类由于遗传性溶酶体酶缺乏，引起各组织中溶酶体内酸性粘多糖(glycosaminoglycan，GAGs)积聚，导致进行性多脏器损害的遗传性疾病。8PPT课件发病原理溶酶体酶缺乏（葡萄糖苷酶，半乳糖苷酶，艾杜糖苷酸酶等）酸性粘多糖堆积于溶酶体内影响细胞功能面容粗糙，皮肤增厚，角膜混浊，器官增大。关节僵硬，脐疝形成。智力低下，生长缓慢，骨骼发育不良。9PPT课件类类 型型 酶酶 缺缺 陷陷 基因定位基因定位 蓄积产物蓄积产物临临 床床 表表 现现 发病率发病率MPS IMPS IMPS I-H MPS I-H(Hurler(Hurler综合征综合征)-L-L-艾杜糖苷酸酶艾杜糖苷酸酶 4p

5、16.3 4p16.3 硫酸皮肤素，硫硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素酸乙酰肝素智力低下智力低下 ,面容粗糙，面容粗糙，角膜角膜混浊混浊,侏儒，关节僵硬，常于侏儒，关节僵硬，常于1414岁前死亡岁前死亡 1/1001/100，000000新生儿新生儿MPSI-H/S MPSI-H/S(Hurler/Scheie)(Hurler/Scheie)-L-L-艾杜糖苷酸酶艾杜糖苷酸酶 4p16.3 4p16.3 硫酸皮肤素，硫硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素酸乙酰肝素介于介于 I-HI-H和和I-SI-S之间之间,一些患一些患者为者为I-H/I-SI-H/I-S双重杂合子双重杂合子 MPS VMPS VMPS I-S

6、(ScheieMPS I-S(Scheie综合征综合征)-L-L-艾杜糖苷酸酶艾杜糖苷酸酶 4p16.3 4p16.3 硫酸皮肤素，硫硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素酸乙酰肝素关节僵硬关节僵硬 ,角膜混浊角膜混浊,动脉动脉瓣病瓣病,智力正常智力正常 MPS (HunterMPS (Hunter综合征综合征)硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶 Xq28 Xq28 硫酸皮肤素，硫硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素酸乙酰肝素重型重型 (II-A)(II-A)与与I-HI-H相似相似,但但无无角膜混浊角膜混浊;轻型轻型(BB)症状较症状较轻轻 1/1321/132，000000男性男性MPS MPS (San

7、filippo(Sanfilippo 综合征综合征 )-A-A 乙酰肝素乙酰肝素 -S-S-磺胺苷酶磺胺苷酶 17q25.3 17q25.3 硫酸乙酰肝素硫酸乙酰肝素 行为异常行为异常 ,攻击性攻击性,进行性进行性痴呆痴呆,癫痫发作癫痫发作,轻度畸形轻度畸形,头发粗糙头发粗糙,角膜不混浊角膜不混浊 1/241/24，000000（荷兰（荷兰)-B-B N-N-乙酰乙酰-D-D-氨基葡糖苷酶氨基葡糖苷酶17q21 17q21-C-C 乙酰乙酰 CoA-CoA-氨基葡糖氨基葡糖-N-N-乙酰转移乙酰转移酶酶 1414-D-D N-N-乙酰氨基葡糖乙酰氨基葡糖-6-6-硫酸酯酶硫酸酯酶 12q14

8、12q14 MPS MPS (Morquio(Morquio综合综合征征)-A-A 半乳糖胺半乳糖胺 -6-6-硫酸酯酶硫酸酯酶 16q24.3 16q24.3 硫酸角质素硫酸角质素 侏儒症侏儒症 ,角膜混浊角膜混浊,骨发育骨发育不良不良,-B,-B较较-A-A症状轻症状轻 1/300,0001/300,000-B-B -半乳糖苷酶半乳糖苷酶3 3MPS (Maroteaux-LamyMPS (Maroteaux-Lamy综综合征合征)N-N-乙酰乙酰-半乳糖胺半乳糖胺-4-4-硫酸酯酶硫酸酯酶 (芳基硫酸酯酶芳基硫酸酯酶B)B)5q13.3 5q13.3 硫酸皮肤素硫酸皮肤素 HurlerH

9、urler征伴明显角膜混浊征伴明显角膜混浊,但但智力正常智力正常 较罕见较罕见MPS (SlyMPS (Sly综合征综合征)-葡糖醛酸苷酶葡糖醛酸苷酶 7q21-22 7q21-22 硫酸皮肤素硫酸皮肤素 临床表型多变临床表型多变 ,粒细胞包涵粒细胞包涵体体 10PPT课件治疗 目前尚无有效治疗方法 研究：酶的补充（替代）疗法、干细胞治疗、基因治疗（代谢水平，蛋白质水平）对症治疗（骨髓移植？矫形手术、角膜移植，心脏瓣膜置换术等）香港、英国等有相应的康复中心。通过产前诊断预防患儿的出生11PPT课件实验室检测方法 尿筛查 酶学诊断（金标准）酶学诊断+基因检测 基因检测12PPT课件尿筛查 原理

10、尿中含过量的酸性粘多糖(GAGs)在滤纸上干燥后，用甲苯胺蓝染色，GAGs中的酸基与染料中的碱基反应而呈紫色。13PPT课件尿筛查 适宜对象：临床上怀疑粘多糖贮积症患儿（智力低下，面容异常，肝脾肿大，骨关节异常等）可进行尿粘多糖筛查 检测样本：患儿晨尿（中段）5-10ml 报告时间：接收标本后4小时14PPT课件尿筛查 收集患儿晨尿5-10ml 标本采集后应立即送到实验室 不能及时测定的标本应于28冰箱保存 外地患儿采集尿液后，如不能及时送达，可放-20冻存15PPT课件酶学诊断 方法 荧光酶学检测 原理 含有4-甲基伞酮(4-MU)的底物，经酶作用后分解形成4-甲基伞酮,后者可发出荧光,可通

11、过仪器检测，从而检测到待测酶的活性 样本 白细胞、血清、成纤维细胞、羊水细胞、绒毛 检测程序 先证者检测（诊断）、胎儿检测（产前诊断）16PPT课件酶学诊断 诊断适应症 尿粘多糖筛查阳性患儿 临床高度怀疑粘多糖贮积症患儿 产前诊断适应症 有生育粘多糖贮积症患儿史，如再次生育可进行胎儿粘多糖贮积症的酶学产前诊断。17PPT课件我中心能检测的遗传代谢病 半乳糖唾液酸沉积症、半乳糖涎病、半乳糖血症经典型、次黄嘌呤转磷酸核糖基酶缺乏、二磷酸果糖梅缺乏、甘露糖苷过多症、高雪氏病、瓜氨酸血症、尼曼-匹克病A-B亚型、球样细胞脑白质营养不良、乳酸血症、神经节苷脂GM2沉积症II型、神经节苷脂GM2沉积症I型

12、、糖原贮积症II、糖原贮积症III型、天冬氨酰葡糖胺尿症、唾液酸贮积病、性连锁鱼鳞病、岩藻糖甙贮积症、乙酰氨基半乳糖苷酶缺乏、异染色性脑白质障碍症、粘多糖贮积症III-B型、粘多糖贮积症III-D型、粘多糖贮积症II型、粘多糖贮积症IV-A型、粘多糖贮积症IV-B型、粘多糖贮积症I型、粘多糖贮积症VII型、粘多糖贮积症VI型、粘脂贮积症18PPT课件基因检测 携带者 酶活性处于临界状态的非典型患者 无可行酶学检测方法 高通量筛查19PPT课件粘多糖贮积症诊断治疗流程小结临床上怀疑粘多糖贮积症采标本送检尿筛查全血血浆or白细胞粘多糖筛查阳性特异性酶学检查粘多糖贮积症家系分析无粘多糖贮积症粘多糖筛查阴性粘多糖贮积症各亚型诊断遗传咨询产前诊断治疗处理20PPT课件21PPT课件