第2讲-第1部分-变更控制课件.ppt

1、变更控制变更控制（一）背景：（一）背景：经有效培训后的人员经有效培训后的人员+经验证的稳定、一致、持续可控的状态经验证的稳定、一致、持续可控的状态安全、有效和质量可控的产品安全、有效和质量可控的产品为鼓励持续改进，同时要确保产品质量，需要预先对变更为鼓励持续改进，同时要确保产品质量，需要预先对变更带来的影响进行充分带来的影响进行充分评估评估，尽量降低风险，实施有效的变，尽量降低风险，实施有效的变更控制。更控制。然而：变更是必然的，主动实施的、也是必须的然而：变更是必然的，主动实施的、也是必须的变更控制的范围：变更控制的范围：1、生产环境、给药途径、生产环境、给药途径2、生产处方、生产工艺、批记

2、录、稳定性考察方案、质量标准、检验、生产处方、生产工艺、批记录、稳定性考察方案、质量标准、检验方法、方法、sop文件、清洁方法文件、清洁方法3、物料、供应商变化、储存条件变化、有效期、复验期的变更、物料、供应商变化、储存条件变化、有效期、复验期的变更4、空气净化系统、工艺用水系统、蒸汽、压缩空气系统、新产品的引、空气净化系统、工艺用水系统、蒸汽、压缩空气系统、新产品的引进进5、生产、检测、控制用设备（如不含同厂家同型号部件替换）、计算、生产、检测、控制用设备（如不含同厂家同型号部件替换）、计算机系统、计量允差及周期、安装新管路、阀门、热交换器移位、报废机系统、计量允差及周期、安装新管路、阀门、

3、热交换器移位、报废陈旧设备（报废前测试，证明产品可靠性）陈旧设备（报废前测试，证明产品可靠性）对于无菌生产区对于无菌生产区B+A区，人员的变更区，人员的变更在设计空间范围内变动不认为是变更在设计空间范围内变动不认为是变更变更控制的步骤变更控制的步骤1变更申请2 变更评估3 变更审核批准4 变更 实施5 变更执行确认步骤步骤1 1：变更发起、申请：变更发起、申请v 变更的发起原因 研发 纠正与预防措施 过程控制 审计结果 风险管理 创新.v 变更申请的内容：变更申请部门 变更申请日期 变更计划实施日期 变更的内容 变更申请的性质（永久、临时）变更项目的描述 现状现状 变更理由变更理由 变更实施方

4、案介绍变更实施方案介绍 风险评估报告、财务评估报告（必要时）风险评估报告、财务评估报告（必要时）附件：变更项目的详细方案变更项目的详细方案 必要的技术报告必要的技术报告步骤步骤2 2：变更评估：变更评估v 评估的人员：生产人员 质量保证 研发人员 注册人员 法规事务 专业技术人员/工程师 安全/环保专业人员 上一级部门 其它v 评估的结果：风险程度 确定变更的内容和措施（对产品质量的影响：稳定性研究、生物等效性研究、验证或确认、小规模或小批试生产；对法规的影响：注册、GMP；对EHS的影响；对其他系统的影响：IT、文件、物料等）原料药：评估中间体杂质、残留有机溶剂、原料药的纯度、形态、颗粒度、

5、生物等效和稳定性等方面；无菌制剂：变更后3批制品的质量检验、无菌保证水平、加速稳定性考察和长期留样考察；等等 制定措施的负责人 制定具体的实施措施要求 变更措施的完成时间v 变更的级别 O级变更：与注册法规无关且无需验证或仅需试车的微小变更。1级变更：与注册法规无关但需验证/确认的变更。2级变更：与注册法规相关的变更。（三）举例：工艺变更评估项目（三）举例：工艺变更评估项目 风险评估 培训 文件 工艺处方工艺处方 管理管理/操作程序操作程序 工艺规程工艺规程 批生产记录批生产记录 批检验记录批检验记录 物料平衡、收率等物料平衡、收率等 工艺验证 验证草案验证草案 验证报告验证报告 验证批数验证

6、批数 再验证再验证 清洁验证 验证草案验证草案 验证报告验证报告 验证批数验证批数 再验证再验证 稳定性研究 加速稳定性考察加速稳定性考察 长期稳定性考察长期稳定性考察v ERP系统数据库更新 库房信息 QC信息v 物料清单v 设备清单v 物料 影响到相关产品 涉及到委托加工方 涉及到委托实验室 升级或起草质量协议 创建新的物料编码 影响到供应商v 法规 相关信息和支持文件备案 审批后的执行步骤步骤3 3：变更批准：变更批准v 批准变更至少提供如下信息：开发性工作所产生的所有支持数据、需要的其他文件信息、变更后采取的行动（文件、培训）、行动计划和责任分工v 变更需得到相关部门和质量部门的批准v

7、 变更如果影响到其他生产厂、承包商、或客户等，则应通知外部并获得其认可。v 审批的结论 批准 有条件批准 不批准步骤步骤4 4：变更实施：变更实施v 原则 未经批准严禁对已经批准的各种标准、规定、条件等进行进行变更v 执行 按照变更方案执行变更措施 变更措施中的临时变更 对评估评估预计不足，导致变更结果的失控 完成书面执行报告 确认措施执行结果确认措施执行结果 完成日期完成日期 必要的书面报告记载必要的书面报告记载变更实施阶段的控制要点变更实施阶段的控制要点v 严格按照已批准的行动计划和时限实施变更；严格按照已批准的行动计划和时限实施变更；v 任何用以支持实施变更的草案、文件都应得到质量部的批

8、准；任何用以支持实施变更的草案、文件都应得到质量部的批准；v 任何变更涉及的产品批次，必须被隔离存放，直至变更关闭时才能放行；任何变更涉及的产品批次，必须被隔离存放，直至变更关闭时才能放行；v 所有和产品直接接触的设备或部件在进行改造后必须彻底清洗；所有和产品直接接触的设备或部件在进行改造后必须彻底清洗；v 新采购的和产品直接接触的设备或部件，在投入生产前必须进行彻底的清洁新采购的和产品直接接触的设备或部件，在投入生产前必须进行彻底的清洁；v 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要设备等需考查一改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要设备等需考查一下内容：下内容：验证

9、验证 稳定性考查稳定性考查 注册的影响注册的影响确保相关的文件均已修订确保相关的文件均已修订步骤步骤5 5：变更执行确认：变更执行确认v 确认部门：QA部门v 确认内容：变更措施执行情况 变更措施有效性的评估 变更正式执行日期 各项变更措施相关文件的关闭 各相关文件均修订变更行动计划全部完成；变更行动计划全部完成；质量部审核所有证明性材质量部审核所有证明性材料（验证报告、审计报告料（验证报告、审计报告、比对实验数据、注册资、比对实验数据、注册资料等）内容逐一核对；料等）内容逐一核对；接受标准满足后，质量部接受标准满足后，质量部批准该变更用于生产中，批准该变更用于生产中，相关验证批次可以放行；相

10、关验证批次可以放行；如变更涉及多个产品，其如变更涉及多个产品，其中某个产品满足接受标准中某个产品满足接受标准，可对该产品进行中期关，可对该产品进行中期关闭，变更涉及的其他产品闭，变更涉及的其他产品应单独放行。应单独放行。工艺参数、质量标准、原料、辅料、内包材供应商的变更工艺参数、质量标准、原料、辅料、内包材供应商的变更v符合符合药品注册管理办法药品注册管理办法（局令第（局令第28号）号）v已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）（国食药监注（国食药监注2008242号文件附件）号文件附件）v已上市中药变更研究技术指导原则（一）已上市中药变更研究技术指

11、导原则（一）（国食药监注（国食药监注2011472号文件附件）号文件附件）v生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则（国食药监注（国食药监注2005493号文件附件）等的要求；号文件附件）等的要求；厂房与设施、关键设备、关键岗位人员的变更厂房与设施、关键设备、关键岗位人员的变更 药品生产监督管理办法药品生产监督管理办法（国家食品药品监督管理局令第（国家食品药品监督管理局令第14号）规号）规定定参考资料参考资料 1 1、2006年3月，某公司现在使用的胶囊在稳定性考察中出现溶出检验不合格情况，决定更换胶囊供应商，采购部门随即根据公司管理层要求，向已取消供应

12、商资格的另一家供应商采购。风险评估 供应商的评估（资质、小试、中试、现场审计）稳定性试验考察 合格供应商评定 工艺验证 案例案例2、KJ-8空气净化系统再验证方案中显示干法造粒缓冲间、前室、空气净化系统再验证方案中显示干法造粒缓冲间、前室、干法造粒间的压力由干法造粒间的压力由40Pa、30Pa、20Pa变更为变更为20Pa、20Pa、10Pa，但未作变更控制。，但未作变更控制。3、沸腾干燥制粒机清洁规程内容变更后，未评估已有的清洁验证结论沸腾干燥制粒机清洁规程内容变更后，未评估已有的清洁验证结论是否受到影响；是否受到影响；4、变更控制（变更控制（SOP5OP013-01）设计内容不完整，未包括变更培）设计内容不完整，未包括变更培训的要求训的要求