第九章-发育毒性与致畸作用课件1.ppt
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- 第九 发育 毒性 作用 课件
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1、生殖毒理学内容 概述 化学物生殖能力损伤机制 化学物生殖能力损伤的检测与评价第一节概述 一、定义:生殖毒理学(reproductive toxicology)主要研究环境化学物对生殖系统损害作用的原因、机制和后果。对生殖功能损害表现为:对性成熟、配子生成、性行为、生育力、妊娠、分娩和哺乳等的不良影响。二、环境内分泌干扰物 Environmental endocrine disruptors,EEDs,指环境中天然存在或污染的可模拟天然激素生理、生化作用,干扰或抑制生物体内分泌、神经或免疫系统功能,产生可逆或不可逆生物学效应的化学物。第二节、外源化学物对雄性生殖能力的损害作用与机制、对下丘脑垂体
2、睾丸轴雄性内分泌功能的影响,表现为内分泌器官的病理损害和性激素促性激素水平改变、对支持细胞的影响)破坏支持细胞间和支持细胞与生殖细胞间连接,血睾屏障受损以及生殖细胞丢失;)破坏细胞骨架,导致生殖细胞输送障碍,丢失;)支持细胞空泡变性)分裂异常)代谢和信号传导异常、对间质细胞的影响 增生肥大、死亡、对成熟精子的影响 精子胞核损伤 精子运动功能、受精力降低 第三节、外源化学物对雌性生殖能力的损害作用与机制、对下丘脑垂体卵巢轴雌性内分泌功能的影响,表现为内分泌器官的病理损害和性激素促性激素水平改变;动情周期 月经周期改变,排卵异常和性行为异常。、配子胚胎转运异常、卵巢毒性等。第四节、外源化学物对生殖
3、能力影响的检测与评价 目的和意义:1、评价化学物对亲代生殖系统和子代安全性 2、生殖毒性化学物的管理和中毒预防 3、优生优育 提高人口素质 生殖毒性评价需四方面资料 1、动物毒性试验 2、控制下的临床研究 3、环境流行病学资料 4 体外试验 一 动物试验 分为四个部分:一般生殖毒性试验 致畸试验 围产期毒性试验 繁殖实验 (一)一般生殖毒性试验 目的:评价化学毒物对生殖细胞(雌、雄)、胚胎、胎儿的影响 (以下引自新药临床前研究指导原则汇编药学、药理学、毒理学)动物:多用大鼠,雌、雄各20只 如必要可用家兔,避孕药还需用猴子试验。剂量与给药途径:根据亚急性毒性试验结果和毒代动力学试验数据设定 至
4、少两个剂量组,高剂量组可产生轻微毒性反应,给药途径原则上与临床拟用途径同。给药时间:交配前,雄 6080 天,雌 14 天,连续给药。雌动物交配后继续给药至多数器官形成期。大鼠器官形成期一般为:6-15d对照:阴性(溶剂)对照,也可设阳性对照观察指标与报告:动物一般状况、体重变化、受孕率、死胎数、活胎数、活胎重量、外观和内脏及骨骼变化,必要时做组织学检查,统计处理,结果综合分析(二)致畸试验目的:预测环境有害物质对人体的胚胎毒性及致畸性原理:母体在受孕期间受到可通过胎盘屏障的某种有害物质作用,影响胚胎的器官分化与发育,导致结构和机能的缺陷,出现胎儿畸形。在受孕动物的胚胎着床后,并已开始进入细胞
5、及器官分化期时投以受试物,可检出该物质对胎儿的致畸作用。动物:首选性成熟大鼠(Wistar 或S.D),8090 只,雌、雄各半,鼠龄 90100d,体重雄180g,雌150g 动物也可用小鼠或家兔剂量分组:一般设四个组,一个空白对照,三个实验组,必要时设阳性对照。可采用1/4、1/16、1/64LD50或以亚急性毒性试验的最大无作用剂量为最高剂量组,其1/30左右为低剂量组,在中间设一组。剂量设定原则:高剂量组应有母体毒性,如摄食量减少、体重增长缓慢或下降,阴道流血、流产等。药物可用最大给药量,但限制剂量为1g/Kg。低剂量应无母体毒性和胚胎反应。给药途径:药物拟用给药途径或灌胃、自由摄取,
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