章节先导化合物的优化课件1.ppt

1、章节先导化合物的优化2（优选）章节先导化合物的优化3一一、烷基链或环结构改造、烷基链或环结构改造 o 1、同系物o 2、插烯原理o 3、环结构的改变o 4、官能团的改变41 1、同系物、同系物o同系物同系物:结构相似，组成上相差结构相似，组成上相差1个或者若干个或者若干个某种原子团的化合物互称为同系物。个某种原子团的化合物互称为同系物。同系物的同系物的设计方法设计方法1.单烷基：单烷基：R-X R-CH2-X R-CH2-CH2-X2.环烷烃：环烷烃：C原子增加的数目与活性常常曾抛物线的关系原子增加的数目与活性常常曾抛物线的关系X-(CH2)n-(CH2)n+1X5o依那普利依那普利 o分子式

2、分子式C20H28N2O5 o药物类别抗高血压用药。药物类别抗高血压用药。o所属类别血管紧张索所属类别血管紧张索I转换酶抑制药。转换酶抑制药。八元环：顶峰活性八元环：顶峰活性 62 2、插烯原理、插烯原理o插烯原理烷基链减少双键或引入双键，得到插烯原理烷基链减少双键或引入双键，得到活性相似的结构。活性相似的结构。同系物的设计方法：同系物的设计方法：AE1E2 AB1B2E1E27抗癫痫药物抗癫痫药物活性增强活性增强举例：举例：83 3、环结构的改变、环结构的改变o（1）环的分裂变化）环的分裂变化 “分子脱衣舞（Molecular Strip Tease）”吗啡南类吗啡南类苯吗啡南类苯吗啡南类消

3、除，消除，缩小或变大、缩小或变大、开环或闭环。开环或闭环。9o（2）开环或闭环）开环或闭环NCH3ONNCH3ONNCH3NOndansetronCilansetron昂丹司琼昂丹司琼 西兰司琼西兰司琼5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂肿瘤化疗后抑制恶心呕吐肿瘤化疗后抑制恶心呕吐活性提高活性提高1010倍倍闭环闭环举例举例1：10无支气管解痉作用，无支气管解痉作用，而是食欲抑制剂而是食欲抑制剂OHCH3NH2CH3NHOEphedrinePhenmetrazine麻黄碱麻黄碱平喘药平喘药芬美曲秦芬美曲秦闭环闭环举例举例2：11以氢化物取代规律为基础，从元素周期表的第四列起的任何一个元素的

4、原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高元素相似，互为电子等排体。在优势构象的空间位置活性基团相对应三价原子和基团类电子等排体醇类（易代谢）：酯、缩醛或缩酮，将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内：使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内：使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；举例三价电子等排体的应用（六）降低药物的毒副作用；舒林酸（sulindac）（八）发挥药物的配伍作用。雌二醇 阿仑雌酚举例一价电子等排体的应用-COOH，-SO3H，-SO2NHR以氢化物取代规律为

5、基础，从元素周期表的第四列起的任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高元素相似，互为电子等排体。一些环与非环结构的替换，也常常产生相似的活性。开环开环例例1：在优势构象的空间位置活性基团相对应在优势构象的空间位置活性基团相对应OHOHOHOHOEstradiolAllenestrolC D雌二醇雌二醇 阿仑雌酚阿仑雌酚雌二醇受体激动剂雌二醇受体激动剂124 4、官能团的改变、官能团的改变改变改变：取代基；位置；方向：取代基；位置；方向克林霉素克林霉素林林可可霉素霉素13二、生物电子等排二、生物电子等排 Bioisosteris*o电子等排体电子等排体I

6、sosteres（狭义）（狭义）o 具有相同原子数和价电子、有相同的电子数和排列具有相同原子数和价电子、有相同的电子数和排列方式的原子或分子，它们互为电子等排体，具有相同方式的原子或分子，它们互为电子等排体，具有相同的性质。的性质。o电子等排体电子等排体Isosteres（广义）（广义）o 氢化物取代规律，即具有相同价电子的原子或原氢化物取代规律，即具有相同价电子的原子或原子团互为电子等排体（如子团互为电子等排体（如CH3、OH和和NH2，CH2和和O）。）。o电子等排体电子等排体Isosteres（更广义）（更广义）o 把最外层电子数相等的原子、离子或分子也视为把最外层电子数相等的原子、离子

7、或分子也视为电子等排体。电子等排体。1919年，年，Langmuir兰茂尔兰茂尔1925年，年，Grimm1932 年，年，Erlenmeyer（一）电子等排体（一）电子等排体141919年，年，Langmuir兰茂尔兰茂尔1932 年，年，Erlenmeyer1925年，年，GrimmCRIMM氢化物取代规则15（二）（二）生物电子等排体生物电子等排体*o生物电子等排体生物电子等排体Bioisosteres（狭义）：（狭义）：一些原子或基团原子或基团，因外围电子数目相同外围电子数目相同或或排列排列相似相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。o生物电子等排体生物电

8、子等排体Bioisosteres（广义）：（广义）：分子中没有分子中没有相同的原子数、价电子数，只要具只要具有相似的物理和化学性质有相似的物理和化学性质，相互取代时能产生相似或拮抗的生物活性，都称为电子等排体。1951年Friedman16生物电子等排体分类生物电子等排体分类*o1.经典类型经典类型“符合符合Erlenmeyer”；o以氢化物取代规律为基础，从元素周期表的第四以氢化物取代规律为基础，从元素周期表的第四列起的任何一个元素的原子与一个或几个氢原子列起的任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高元素相似

9、，互为电子等排体。较高元素相似，互为电子等排体。o2.非经典类型非经典类型“不符合不符合Erlenmeyer”；o一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样产生相似或括抗的活性（如但在相互替代时同样产生相似或括抗的活性（如H与，与，CO与与SO2）。）。一些环与非环结构的替换，也常常产生相似的活性。一些环与非环结构的替换，也常常产生相似的活性。17(1)药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，吸收不完全;孪药（twin drug）醇类（易代谢）：酯、缩醛或缩酮与硫酸、葡萄糖醛酸结合（七）、增加脂溶性以改善吸收和分布(4)药物

10、因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作用;羧酸类（刺激胃肠）：酯、伯酰胺、酸酐格拉明 异格拉明具有相同原子数和价电子、有相同的电子数和排列方式的原子或分子，它们互为电子等排体，具有相同的性质。生物电子等排体Bioisosteres（狭义）：但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。以氢化物取代规律为基础，从元素周期表的第四列起的任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高元素相似，互为电子等排体。以氢化物取代规律为基础，从元素周期表的第四列起的任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高元素相似，

11、互为电子等排体。拼合原理（Combination principles）*：（一）提高药物的选择性（一）提高药物的选择性；但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。“软药”（Soft drug）保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物缺点。18药物设计中常用的生物电子等排体药物设计中常用的生物电子等排体生物电子等排体的分类生物电子等排体的分类可相互替代的等排体可相互替代的等排体一价原子和基团类电子等排体一价原子和基团类电子等排体F，H -NH2,-OH-F,-CH3,-NH2,H -OH,-SH -Cl，-Br,-CF3，-CN-i-Pr，-t-Bu

12、二价原子和基团类电子等排体二价原子和基团类电子等排体-CH2-，-O-，-NH-，-S-,-CONH-，-CO2-CO，-CS，-CNH，-CC-三价原子和基团类电子等排体三价原子和基团类电子等排体-CH=,-N=,-P=，-As=四价原子类电子等排体四价原子类电子等排体环内等排体环内等排体-CH=CH-，-S-，-O-，-NH-CH=-N=等价体环类等价体环类，其他其他-COOH，-SO3H，-SO2NHRNCPAs，19举例一价电子等排体的应用举例一价电子等排体的应用o抗癌药o五氟脲嘧啶NNONNHOOHFOH20o抗癌药抗癌药o甲氨蝶呤甲氨蝶呤NNNNH2NCH2NHCONHCHCH2C

13、H2COOHCOOHOH叶酸NNNNH2NCONHCHCH2CH2COOHCOOHNH2CH2NCH3甲氨蝶呤21举例二价等排体的应用举例二价等排体的应用H2NCOCH2CH2NC2H5H2NCOCH2CH2NC2H5H2NCOCH2CH2NC2H5H2NCCH2CH2NO222C2H52SNHOCH2普鲁卡因硫卡因普鲁卡因胺达克罗宁22o-内酰胺抗生素及内酰胺抗生素及增效剂增效剂SNOCOOHH2CNOCOOHONOCOOHNHCORCH3CH3CHCH2OHSCH2CH2NH2HOCH2CH2青霉素类克拉维酸沙拉霉素(硫霉素)23举例三价电子等排体的应用举例三价电子等排体的应用 o组胺组胺

14、H2受体拮抗剂受体拮抗剂CH2NCH2CH2NCH32NCH2NCH2CH2NCH32安体根曲吡那敏24举例环内相当体的应用举例环内相当体的应用NSCH2CH2CH2ClN CH3 2NClCH2CH2CH2N CH3 2NCH2CH2CH2NCH2CH2CH2N CH3 2NNCH2CH2OHO氯丙嗪氯丙米嗪奥匹哌醇多塞平25结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当，二、生物电子等排 Bioisosteris*非经典类型“不符合Erlenmeyer”；举例三价电子等排体

15、的应用四、软药（Softdrug）五、硬药（Harddrug）（七）、增加脂溶性以改善吸收和分布肿瘤化疗后抑制恶心呕吐把最外层电子数相等的原子、离子或分子也视为电子等排体。所属类别血管紧张索I转换酶抑制药。前药吸收：9899%口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当与硫酸、葡萄糖醛酸结合（三）延长药物作用时间“软药”（Soft drug）-CO，-CS，-CNH，-CC-（一）提高药物的选择性；把最外层电子数相等的原子、离子或分子也视为电子等排体。格拉明 异格拉明-COOH，-SO3H，-SO2NHR举例非经典生物电子等排体举例非经典生物电子等排体o酯基倒置酯基倒置（酯基）（酯基）:N

16、C2H5OCOCH3NC2H5COCH3度冷丁安那度尔O26o基团的翻转基团的翻转:格拉明 异格拉明27o芳杂环替代芳杂环替代NNSCH3NHNHNCNOCH32NCH2SNSH2NH2NCNSNH2NSO2NH2NSSCH32NCH2NHNHNO2CH3NHNHNO2CH3西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁28（三）生物电子等排体原理（三）生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点设计优化先导化合物特点o第一，往往可以得到相似的药理活性。通过第一，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物；药物设计可以得到新的化学实体或类似物；法莫替丁 Famotidine1986雷尼

17、替丁 Ranitidine1983西咪替丁 Cimetidine1976SNSO2NH2NH2SNNNH2H2NSHNCHNO2NHCH3O(CH3)2NHNNSHNNCNNHCH3H3C甲硫咪特Metiamide肾损伤和粒细胞缺乏症HNNSHNSNHCH3H3C29o第二，可能产生拮抗的作用，常常应用这种第二，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物；原理设计代谢拮抗剂类的药物；COOHH2NSO2NH2H2N对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 磺胺磺胺磺胺可以与氨基苯甲酸争夺二氢叶酸合成酶，抑制细菌的代谢过程。磺胺可以与氨基苯甲酸争夺二氢叶酸合成酶，抑制细菌的代谢过程。30o第三，

18、得到的化合物，毒性可能会比原药低；第三，得到的化合物，毒性可能会比原药低；o第四，还能改善原药的药代动力学性质。第四，还能改善原药的药代动力学性质。CH3OC2H5OCH3OC2H5OCH3哌替啶哌替啶 安那度尔安那度尔 镇痛药哌替啶的乙氧羰基替代成安那度尔的丙酰氧基，镇痛镇痛药哌替啶的乙氧羰基替代成安那度尔的丙酰氧基，镇痛作用增强，起效更快，时效更短。作用增强，起效更快，时效更短。31o一、前药（一、前药（prodrug）*o一类体外活性较小或无活性，在体内经一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。理作用的化合物。

19、三三、前药（、前药（Prodrug）*32o1.生物前体药物（生物前体药物（Bioprecursor）o2.载体前体药物载体前体药物*（CarrierProdrug）二、前药的分类二、前药的分类*共价键共价键原药原药+暂时结合的载体部分暂时结合的载体部分原药原药暂时结合的载体部分暂时结合的载体部分前药前药331、生物前体案例、生物前体案例SH3COHCH3COOHFin vivoSH3CHCH3COOHF非甾抗炎药非甾抗炎药舒林酸（舒林酸（sulindac）体内还原酶舒林酸的舒林酸的硫化物形式硫化物形式342、载体连接前药案例、载体连接前药案例NH2OHNNOSOOOONH2OHNNOSOOO

20、OONH2OHNNOSOHOOHO+HCHO+in vivoin vivoCO2H3CCHOCH3CH2OH+匹氨西林Pivampicillin巴氨西林Bacampicillin氨苄西林Ampicillin35三、前药特征三、前药特征第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。缓慢的前药。前药的特征一般包括三个方面：前药的特征一般包括三个方面：第一，前药

21、应无活性或活性低于原药；第一，前药应无活性或活性低于原药；第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可断第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可断裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程；酶促转化过程；36思考前药与药物制剂的区别？思考前药与药物制剂的区别？o药物制剂（剂型）主要是改变药物的物理性药物制剂（剂型）主要是改变药物的物理性质，使之更容易发挥药效，它并不改变药物质，使之更容易发挥药效，它并不改变药物分子的化学结构。分子的化学结构。o前药相对于母药而言，是一个具有新化学结前药相对于母药而言，是一个具有新化学结构的分子。

22、构的分子。37四、前药设计原则四、前药设计原则o前药设计原理前药设计原理o 是指为改善药物分子是指为改善药物分子(通常称为母药通常称为母药)在在体内传输性质方面的缺陷，在母药分子上通体内传输性质方面的缺陷，在母药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性的前药。形成在体外无活性的前药。o 前药进入体内后在作用部位可以经酶促前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用。发挥治疗作用。药物到达药物到达作用部位的作用部位的障碍障碍？38o制剂方面的缺陷、药物水溶性差

23、、制剂方面的缺陷、药物水溶性差、药物具有不良气味和组织刺激性等。药物具有不良气味和组织刺激性等。o在吸收、分布、代谢和排泄中会面临如下在吸收、分布、代谢和排泄中会面临如下问题问题:(1)药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，吸收不完全的能力差，吸收不完全;(2)由于由于“首过效应首过效应”，药物的生物利用度低，药物的生物利用度低;(3)药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用;(4)药物因在非靶部位分布带来的刺激性或药物因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作用毒副作用;(5)药物分布靶向性差。药物分布靶向性差。药物到达药

24、物到达作用部位的作用部位的障碍障碍？1.药剂相药剂相2.药代动力学相药代动力学相药物结构修饰药物结构修饰39o药物结构修饰药物结构修饰o 保持药物的基本结构，仅在结构中的官能保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物缺点。团作一些修改，以克服药物缺点。o制备前药的一般方法制备前药的一般方法 醇类（易代谢）：醇类（易代谢）：酯、缩醛或缩酮 羧酸类（刺激胃肠）：羧酸类（刺激胃肠）：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：脒类：氨基甲酸酯 羰基类：羰基类：缩醛40四、前药原理四、前药原理*o前药原理前药原理o结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，结构修饰后的衍生物常

25、失去原药的生物活性，给药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为给药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。采用这种方法来改造药物的结构以获得更好采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论。药效的理论。41利用前药原理，不能增加其活性；利用前药原理，不能增加其活性；但可改善先导化合物的药代动力学性质但可改善先导化合物的药代动力学性质（一）提高药物的选择性；（一）提高药物的选择性；（二）增加药物的稳定性；（二）增加药物的稳定性；（三）延长药物作用时间；（三）延长药物作用时间；（四）改善药物的吸收，提高生物利用度；（四）改善药物

26、的吸收，提高生物利用度；（五）改善药物的溶解性；（五）改善药物的溶解性；（六）降低药物的毒副作用；（六）降低药物的毒副作用；（七）消除药物的不良臭味；（七）消除药物的不良臭味；（八）发挥药物的配伍作用。（八）发挥药物的配伍作用。五、前药设计目的及作用五、前药设计目的及作用42（一）提高药物的选择性（一）提高药物的选择性OOOOHOHOOHOOOHOHOOHOOHCortisone 可的松葡糖苷糖苷酶大肠HOCCC2H5C2H5OHNaO3POCCC2H5C2H5OPO3NaDiethylstilbestrol 己烯雌酚磷酸酯酶前列腺1 1、2 2、抗前列腺癌抗前列腺癌己烯雌酚二磷酸酯己烯雌酚二

27、磷酸酯43（二）增加药物的稳定性（二）增加药物的稳定性PGE2HOOHOOOOCOCH3OHOOHOHO前列腺素前列腺素2 2（不稳定）（不稳定）缩酮前前药（口服）药（口服）H+44（三）延长药物作用时间（三）延长药物作用时间OOOHONNOHOOHONH2HONNOHOOHONHCO(CH2)20CH3酰胺酶Cytarabine 阿糖胞苷Enocitabine 依诺他宾45药物制剂（剂型）主要是改变药物的物理性质，使之更容易发挥药效，它并不改变药物分子的化学结构。第一，往往可以得到相似的药理活性。(1)药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，吸收不完全;环烷烃：（五）改善药物的溶解性一

28、、前药（prodrug）*（四）改善药物的吸收，提高生物利用度（一）提高药物的选择性；(4)药物因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作用;羧酸类（刺激胃肠）：酯、伯酰胺、酸酐胞浆素：一种蛋白酶，能催化低分子量肽的肽所属类别血管紧张索I转换酶抑制药。分子式C20H28N2O5R-X R-CH2-X R-CH2-CH2-XC原子增加的数目与活性常常曾抛物线的关系（六）利用特异酶降低药物的毒副作用醇类（易代谢）：酯、缩醛或缩酮（一）提高药物的选择性；雌二醇 阿仑雌酚药物类别抗高血压用药。NH2OHNNOSOOOONH2OHNNOSOOOOONH2OHNNOSOHOOHO+HCHO+in vivoin

29、vivoCO2H3CCHOCH3CH2OH+匹氨西林Pivampicillin巴氨西林Bacampicillin氨苄西林Ampicillin匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，在血液中释放氨苄匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，在血液中释放氨苄西林不超过西林不超过15 min15 min。巴氨西巴氨西林耐受林耐受性较好性较好口服氨苄西林前药口服氨苄西林前药（四）改善药物的吸收，提高生物利用度（四）改善药物的吸收，提高生物利用度46NH2OHNNOSOOOONH2OHNNOSOOOOONH2OHNNOSOHOOHO+HCHO+in vivoin vivoCO2H3CCHOCH3CH2OH+匹氨西

30、林Pivampicillin巴氨西林Bacampicillin氨苄西林Ampicillin氨苄西林口服吸收率：氨苄西林口服吸收率：4040；前药吸收：；前药吸收：989899%99%口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当前药用量：前药用量：0.8-1.0g/d0.8-1.0g/d；氨苄西林用量：；氨苄西林用量：2.0g/d2.0g/d巴氨西巴氨西林耐受林耐受性较好性较好口服氨苄西林前药口服氨苄西林前药47（五）改善药物的溶解性（五）改善药物的溶解性OOPhHNBzOOAcOHOOHOOPhAcOHRROHTaxolOOOHOOOSOOO

31、CH3OON+AcO-water solubility(mg/ml)0.0040.501.21.448制成注射剂制成注射剂49（六）（六）利用特异酶降低利用特异酶降低药物的毒副作用药物的毒副作用胞浆素：一种蛋白酶，能催化低分子量肽的肽胞浆素：一种蛋白酶，能催化低分子量肽的肽 键；在人肿瘤细胞中含量高。键；在人肿瘤细胞中含量高。抗肿瘤药抗肿瘤药NCH2CH2ClCH2CH2ClRHNR=HR=-D-Val-Leu-Lys苯胺氮芥苯胺氮芥苯胺氮芥的前药苯胺氮芥的前药50（七）（七）、增加脂溶性以改善吸收和分布、增加脂溶性以改善吸收和分布口服无活性口服无活性口服吸收好口服吸收好ONNSNOHNOHO

32、NNSNOHNOC3H7CO噻他洛尔Cetamolol丁酰噻他洛尔角膜吸收增加46倍PhCH2CH2CHNHCHCOCOOHCH3NCOOHPhCH2CH2CHNHCHCOCOOC2H5CH3NCOOHEnalaprilatEnalapril 依那普利51口服药经过肝脏时，受到各种酶的作用，发生变口服药经过肝脏时，受到各种酶的作用，发生变化，降低血药浓度化，降低血药浓度NC(CH3)3OOOOOO(H3C)3COO(H3C)3COHNC(CH3)3OOOOHOHOOHNC(CH3)3HOHOOH52四、软药（四、软药（Softdrug）五、硬药（五、硬药（Harddrug）o“软药软药”（So

33、ft drug）o本身具有生物活性的药物；本身具有生物活性的药物；o在体内起作用后，经人为设计的可预料的和可在体内起作用后，经人为设计的可预料的和可以控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的以控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢物。代谢物。o软药设计的目的减少药物蓄积的毒副作用。软药设计的目的减少药物蓄积的毒副作用。53o硬药有活性的药物，在体内很难代谢和排除硬药有活性的药物，在体内很难代谢和排除体外。体外。o一些硬药，在体内不能被代谢，直接从胆汁一些硬药，在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄；或者不易代谢，需要经过多步或者肾排泄；或者不易代谢，需要经过多步的氧化或者其他反应而失活。的氧

34、化或者其他反应而失活。54六、孪药六、孪药 Twin Drug o孪药（孪药（twin drug）o是指将两个相同或不同的先导化合物或是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。或者提高作用的选择性。55将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内：使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论。无支气管解痉作用，

35、而是食欲抑制剂药物类别抗高血压用药。首过效应：口服药经过肝脏时，受到各种酶的作用，发生变化，降低血药浓度一些硬药，在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄；格拉明 异格拉明（七）消除药物的不良臭味；“软药”（Soft drug）以氢化物取代规律为基础，从元素周期表的第四列起的任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高元素相似，互为电子等排体。在优势构象的空间位置活性基团相对应生物电子等排体Bioisosteres（狭义）：药物类别抗高血压用药。具有相同原子数和价电子、有相同的电子数和排列方式的原子或分子，它们互为电子等排体，具有相同的性质。一些环与非环结构

36、的替换，也常常产生相似的活性。格拉明 异格拉明胺类：酰胺、亚胺、偶氮（二）生物电子等排体*第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可断裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程；电子等排体Isosteres（广义）四、软药（Softdrug）五、硬药（Harddrug）一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样产生相似或括抗的活性（如H与，CO与SO2）。（五）改善药物的溶解性；（五）改善药物的溶解性；在优势构象的空间位置活性基团相对应以氢化物取代规律为基础，从元素周期表的第四列起的任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻

37、近的较高元素相似，互为电子等排体。药物制剂（剂型）主要是改变药物的物理性质，使之更容易发挥药效，它并不改变药物分子的化学结构。舒林酸（sulindac）（四）改善药物的吸收，提高生物利用度；舒林酸（sulindac）一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。在体内起作用后，经人为设计的可预料的和可以控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢物。一些环与非环结构的替换，也常常产生相似的活性。四、软药（Softdrug）五、硬药（Harddrug）结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的

38、发挥。保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物缺点。前药相对于母药而言，是一个具有新化学结构的分子。软药设计的目的减少药物蓄积的毒副作用。二、生物电子等排 Bioisosteris*所属类别血管紧张索I转换酶抑制药。拼合原理（拼合原理（Combination principles）*：将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内：将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内：使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；小各自相应的毒副作用；使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。治疗作用。一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。