第47章-抗病毒药课件.ppt

1、1.病毒感染：病毒感染：人类传染病约75是由病毒引起的，其中严重危害人类健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。2.化疗药物：化疗药物：目前临床所用的抗病毒化学药物大多毒性较大，且临床疗效有待提高。3.免疫疗法：免疫疗法：医学史上曾成功地用疫苗接种的方法预防可怕的流行性病毒感染性疾病（如天花、麻疹、脊髓灰质炎、狂犬病等）。4.生物制剂在抗病毒感染中的地位：生物制剂在抗病毒感染中的地位：疫苗、干扰素和干扰素诱导剂等在病毒感染性疾病的治疗与预防方面仍然占有极其重要的位置。一、一、病毒简介病毒简介二、二、抗病毒药的作用机制和分类抗病毒药的作用机制和分

2、类 1.非细胞型非细胞型微生物，无完整细胞结构。2.仅由单链或双链核酸(RNA或DNA)的核心核心和外面的蛋白外壳外壳（衣壳，capsid）组成，有些病毒具有脂蛋白包膜包膜（envelope）。病毒核酸携带有病毒的全部遗传信息。3.病毒体（病毒体（virion）：）：完整成熟的病毒颗粒，是其独立存在的形式，具有典型的形态结构和感染性。4.病毒蛋白质：病毒蛋白质：结构蛋白和非结构蛋白。4.结构蛋白：结构蛋白：衣壳蛋白、包膜蛋白和基质蛋白，它们一般具有良好的抗原性。它们参与病毒体结构构成。5.非结构蛋白：非结构蛋白：由病毒基因组编码，但不参与病毒体的结构构成的蛋白或多肽。它们可存在于病毒体，也可以

3、仅存在于宿主细胞中。蛋白水解酶、DNA多聚酶、核苷激酶和逆转录酶等属于非结构蛋白。1.病毒体微小，体积20300 nm，可通过滤菌器。人类目前发现的病毒有4000多种，各种病毒有很大差异，分类有多种。2.可按病毒大小、形态结构特点、核酸类型、所致疾病、宿主细胞类型等进行分类。3.1995年国际病毒分类委员会把病毒分为DNA病毒、RNA病毒、DNA或RNA逆转录病毒。1.病毒生活代谢特征：病毒生活代谢特征：没有自己的代谢系统，只能寄生于其他细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。2.增殖方式增殖方式：不是二分裂，而是以其DNA或RNA为模板，通过转录和(或)逆转录、翻译等复杂的生化过程，复制DN

4、A或RNA，合成蛋白质，通过组装产生更多的病毒颗粒。3.生活周期生活周期：吸附（adsorption）并穿透（penetration）侵入易感细胞。脱壳（uncoating）。合成核酸多聚酶。合成核酸（nucleic acid synthesis）。合成蛋白质及翻译后修饰（posttranslational processing）。各部分组装（packaging and assembly）成病毒颗粒。从宿主细胞释放出更多的病毒体。1.按病毒种类分类：广谱抗病毒药、抗RNA病毒药和抗DNA病毒药。2.按病毒所致疾病分类：抗疱疹病毒药、抗艾滋病病毒药、抗流感病毒药、抗肝炎病毒药等。3.按药物来源和

5、化学结构与性质分类：化学合成药物、生物制剂。4.按作用机制或靶点分类：阻止吸附穿透药（抗体）、干扰脱壳药（金刚烷胺）、抑制核酸合成药（嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆转录酶抑制药）、抑制蛋白质合成药（干扰素）、干扰蛋白质合成后修饰药（蛋白酶抑制药）、干扰组装药（干扰素、金刚烷胺）、抑制病毒释放药（神经酰胺酶抑制药）等。又名病毒唑（virazole），是人工合成的鸟嘌呤类似物。OHONHONNHOH2NO1.为广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒有抑制作用。对呼吸道合胞病毒、流行性出血热病毒、甲型肝炎病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、腺病毒、带状疱疹病毒和各种流感病毒均有抑制作用。2.最小抗病毒浓度为0.

6、052.5g/mL。3.本药在细胞内磷酸化为一、二和三磷酸ribaverin，其中三磷酸ribaverin为其细胞内主要形式，占80，其细胞内t1/22 h。4.抗病毒机制：尚未完全明了，其中一磷酸型竞争性抑制一磷酸肌苷脱氢酶，进而干扰三磷酸鸟苷的合成；三磷酸型竞争性抑制病毒RNA聚合酶，阻碍mRNA的转录过程。此外，ribavirin在细胞内可能有多靶点，其相互间可表现出协同抗病毒作用。不同给药途径、不同剂型、不同剂量、不同给药不同给药途径、不同剂型、不同剂量、不同给药间隔，其药物代谢动力学各参数有很大差异。间隔，其药物代谢动力学各参数有很大差异。1.血药浓度血药浓度 2.气雾剂吸入：气雾剂

7、吸入：0.2g/mL；3.静脉注射：静脉注射：17.6g/mL。4.t1/2：单次给药的单次给药的t1/2为为3040 h；多次给药稳；多次给药稳态血药浓度的态血药浓度的t1/2为为200300 h。5.Vd约为约为10 L/kg。口服：口服：甲型肝炎、单纯疱疹、麻疹、呼吸道病毒感染；气雾剂喷雾：气雾剂喷雾：呼吸道病毒引起的鼻炎、咽炎等；感染早期静脉滴注：感染早期静脉滴注：流感、副流感病毒肺炎、小儿腺病毒肺炎、拉萨热和病毒性出血热等；滴鼻：滴鼻：甲、乙型流感；乳膏剂：乳膏剂：带状疱疹和生殖器疱疹；滴眼剂：滴眼剂：流行性结膜炎、单疱病毒角膜炎等。1.腹泻、乏力、白细胞减少、可逆性贫血等。2.动物

8、实验表明本药有致畸作用，孕妇忌用。1.性质与种类：性质与种类：蛋白质，为一类强有力的细胞因子。目前已被证明有抗病毒作用的IFNs有三种，即IFN-、和。2.产生：产生：几乎所有细胞均能在病毒感染及多种其他刺激下产生IFN和；而IFN-的产生仅限于T淋巴细胞和自然杀伤细胞。3.药理作用：药理作用：IFNs具有抗病毒、免疫调节和抗增生作用。IFN-和具有抗病毒和抗增生作用，可刺激淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒性作用。IFN-的抗病毒和抗增生作用较弱，但免疫调节作用较强。1.广谱：广谱：可抑制绝大多数动物病毒，DNA病毒敏感性较低。2.IFNs作用环节：作用环节：对病毒穿透细胞膜过程、脱壳

9、、mRNA合成、蛋白翻译、病毒颗粒组装和释放均可产生抑制作用。3.病毒对病毒对IFNs的敏感性：的敏感性：主要作用环节因病毒而有所不同，不同病毒对IFNs的敏感性差异较大。IFNs与细胞内特异性受体结合，进而影响相关基因，导致抗病毒蛋白的合成。已知IFNs诱导的酶有三种：蛋白激酶：蛋白激酶：导致延长因子磷酸化，抑制病毒肽链启动；Oligoisoadenylate合成酶：合成酶：激活RNA酶，降解病毒mRNA；磷酸二酯酶：磷酸二酯酶：降解tRNA末端核苷，抑制病毒肽链延长。IFNs通过抗病毒作用和免疫调节作用而抗病毒感染。临床用于多种病毒感染性疾病n慢性肝炎n疱疹性角膜炎n带状疱疹n广泛用于抗肿

10、瘤。NH2CHNH2CH3amantadinerimantadine两者的抗病毒机制可能有两方面：1.作用于具有离子通道作用的M2蛋白而影响病毒脱壳和复制；2.也可通过影响血凝素（hemagglutinin）而干扰病毒组装。3.此两药仅对亚洲甲型流感病毒(influenza A virus)有效，amantadine抗病毒浓度约为0.031.0g/mL，rimantadine的抗病毒作用强度比amantadine约强410倍。1.此两药口服均易吸收，体内分布广泛。2.两者常规口服量血药浓度在0.3g0.8g/mL。3.Amantadine绝大部分以原形从尿中排出，血浆t1/2为1218 h，老

11、年人和肾功能低下者血浆t1/2 延长。4.Rimantadine代谢物6090从尿中排出，血浆t1/2 为2436 h。1.仅用于亚洲甲型流感病毒感染的预防和治疗。预防有效率为7090。2.发病48 h内治疗用药可改善症状，缩短病程12天，并可加速患者功能恢复。还用于震颤麻痹症。1.一般有轻微胃肠症状（食欲下降、恶心）和中枢神经症状（如神经过敏、注意力不集中、头昏）。2.Rimantadine不良反应较轻。3.大剂量或amantadine血药浓度为 1.05.0g/mL时可引起严重的神经毒性作用，可出现精神错乱、幻觉、癫发作甚至昏迷和心律失常。4.在老年人，抗组胺药、向神经药物或抗胆碱药可增强

12、amandadine引起神经毒性的可能性。5.有研究表明，amandadine对大鼠有胎毒作用和致畸作用，孕妇和哺乳期妇女慎用。HOOOHOHOHHOHNNHC(NH)NH2O1.为治疗流感病毒A和B感染的新药，体外实验表明，对amantadine 和rimantadine耐药病毒仍有抑制作用。2.抗病毒机制：抑制病毒神经酰胺酶(neuraminidase)。该酶裂解末端唾液酸残基（terminal sialic acid residues），破坏病毒血凝素可识别的受体。3.神经酰胺酶所引发的这种酶反应是病毒从感染细胞释放关键过程。因而本药使病毒难以从感染细胞释放出来，从而阻止病毒在呼吸道扩散

13、。4.本药对流感病毒A和B的神经酰胺酶有很强的选择性抑制作用，在0.2 3 ng/mL即可竞争性抑制该酶。5.在高于此浓度的106倍时才可影响其他病原体和哺乳类细胞的该酶。1.临床一般采用鼻内用药或干粉吸入用药。2.干粉吸入滞留在口咽部和下呼吸道的量分别约为80和15。吸入用药的吸收率20，吸入10 mg后血浆药物浓度约为35 100 ng/mL。3.约90的代谢物从尿中排出体外。4.口服吸收率低（约5），故口服无效。5.t1/2 口吸入和静脉注射分别为2.55 h和1.7 h。1.用于流感的治疗和预防。2.越早使用疗效越好。3.早期治疗可降低疾病的严重性,可使流感感染病程缩短13天；可使下呼

14、吸道并发症发生危险性降低40。1.局部使用一般患者耐受良好。2.曾有报道，zanamivir可引起喘鸣、支气管痉挛，患有哮喘或气道慢性阻塞性疾病的患者可出现肺功能状态恶化。3.临床前研究未发现本药有致突变、致畸和致癌作用。又名无环鸟苷，是人工合成的无环鸟苷类又名无环鸟苷，是人工合成的无环鸟苷类似物似物HNNNNOH2NCH2OCH2CH2OH1.抗病毒谱较窄，为抗DNA病毒药，对RNA病毒无效。2.对型和型单纯疱疹病毒作用最强；对带状疱疹病毒作用较弱。3.体外实验表明，0.022.2g/mL对单纯疱疹病毒有效；0.84.4g/mL对带状疱疹病毒有效；50g/mL对无感染哺乳类细胞的生长一般无影

15、响。1.经过三步磷酸化形成三磷酸无环鸟苷。2.首先在疱疹病毒专有的胸苷激酶作用下被摄入被感染细胞内，并转化为一磷酸型；然后分别由宿主细胞的一磷酸鸟苷激酶和磷酸酶转化为二磷酸型和三磷酸型。3.三磷酸无环鸟苷从以下两个方面干扰DNA合成。4.与三磷酸脱氧鸟苷（dGTP）竞争病毒DNA多聚酶，抑制病毒DNA复制。5.掺入病毒DNA，使DNA延长终止，生成无功能DNA。1.由于：本药的初始活化需要疱疹病毒专有的胸苷激酶；疱疹病毒胸苷激酶与acyclovir的亲和力比哺乳类细胞胸苷激酶的亲和力大200倍。2.因而：三磷酸acyclovir仅在疱疹病毒感染的宿主细胞内浓集（感染细胞内比正常细胞高40100

16、倍），而表现出对感染细胞有选择性。1.单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒对acyclovir易产生耐药性。2.机制可能与疱疹病毒胸苷激酶和(或)DNA多聚酶发生变化有关。3.一旦发现耐药性应及时更换药物。1.口服吸收少，生物利用度约为1030。2.口服200mg，Cmax平均为0.40.8g/mL。3.6090以原形从尿液排出。4.血浆t1/2一般为1.56 h，平均2.5 h左右；无尿患者的血浆t1/2 可达20 h。5.全身体液分布广泛，大多组织和体液可达相当于血浆浓度的50100。【临床应用】【临床应用】单纯疱疹病毒引起的生殖器感染、皮肤黏膜感染、角膜炎及疱疹病毒脑炎和带状疱疹。【不良反应】【不

17、良反应】较少。局部使用可引起黏膜刺激和短暂的灼痛感。口服偶见胃肠反应、药疹、头痛等。肾功能不全和神经毒性极少见。临床研究未发现本药有致畸作用。【药物相互作用】【药物相互作用】-内酰胺类抗微生物药和丙磺舒可增高acyclovir的血药浓度。1.为acyclovir的前体药物，在体内水解成aciclovir而发挥作用，因此二者作用及适应证均相同。2.更昔洛韦ganciclovir与aciclovir活性相似，用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎。3.与acyclovir相类似的药物还有泛昔洛韦famciclovir和喷昔洛韦penciclovir。1.又名疱疹净，是一种脱氧碘化尿嘧啶核苷。2.抑制DAN复

18、制，因此本药选择抑制DNA病毒，而对RNA病毒无效。3.临床用于单纯疱疹病毒引起的急性疱疹性角膜炎，对浅层上皮角膜炎效果好，对更深层的基质感染无效。4.全身应用毒性大，限于短期局部使用。5.长期用药可影响角膜正常代谢。点眼可致局部痛痒、眼睑过敏、睫毛脱落和角膜损伤等。1.为人工合成的嘌呤核苷类衍生物，在细胞内转变为具有活性的三磷酸vidarabine，抑制病毒的DNA多聚酶而干扰DNA合成。2.临床静滴用于治疗单纯疱疹病毒性脑炎，局部外用于疱疹病毒性角膜炎。3.其静滴用途现大多已被静滴acyclovir所取代。4.不良反应有眩晕、恶心、呕吐、腹泻、腹痛，偶见骨髓抑制、白细胞和血小板较少等。有致

19、畸作用，孕妇忌用。1.为胸苷类似物，具有抑制HBV DNA多聚酶作用。2.经过被动扩散进入细胞内，在细胞内酶类作用下转化为三磷酸型，进而竞争性抑制HBV DNA多聚酶，并引起DNA链延长反应终止。3.本药细胞内t1/2约为1019 h。4.HBV对本药可产生耐药性。5.本药对人类和DNA多聚酶亲和力很低，对型中等，对型较高。6.还可抑制HIV逆转录酶（见本章第三节）。1.口服本药吸收快，在成人口服吸收率为80。2.口服：tmax为0.51.5 h，口服100 mg的Cmax约为1.5g/mL。3.本药体内分布广泛，约70的药物以原形经尿排出，血浆t1/2约为9 h。1.主要用于乙型肝炎和主要用

20、于乙型肝炎和AIDS。2.有研究表明服用本药治疗乙型有研究表明服用本药治疗乙型肝炎（肝炎（100 300 mg/d，312个月）可降低个月）可降低HBV DNA水水平，病人生化指标趋于正常，平，病人生化指标趋于正常，肝脏组织学有所好转，有效率肝脏组织学有所好转，有效率可达可达60左右，而安慰剂对照左右，而安慰剂对照组有效率约为组有效率约为30。肝炎病毒有很多肝炎病毒有很多种类，较常见有种类，较常见有甲、乙、丙型肝甲、乙、丙型肝炎病毒。其中乙炎病毒。其中乙型肝炎病毒型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）对人类健康危害对人类健康危害最大，在我国最大，在我国HBV感染者和感染者和携带者高达携带者高达1.2亿人，其中慢性亿人，其中慢性乙型肝炎患者约乙型肝炎患者约有有3 000万。万。1.不良反应轻而少，据报道大于推荐剂量可引起头痛、恶心、失眠、疲劳和胃肠反应。2.甲氧苄啶抑制lamivudine经尿排出。1.简述viruses的一般复制周期，举出影响复制周期各环节的药物。2.核苷类antiviral agents有哪些？作用机制如何？临床可用于治疗哪些疾病？3.抗HIV药有哪几类？各类药物的作用机制如何？各类有哪些不良反应？4.治疗HIV感染一般联合用药方案如何？试解释这些方案。5.抗流感病毒药有哪些？简述各自作用机制。