种抑制剂比较课件1.ppt

1、种抑制剂比较种抑制剂比较（优选）种抑制剂比较（优选）种抑制剂比较DPP4抑制剂的相似点和不同点抑制剂的相似点和不同点Deacon CF.Diabetes,Obesity and Metabolism.2011;13:718.不同点不同点相似点相似点 化学结构化学结构 选择性选择性(体外实验体外实验)代谢代谢(改变改变/未改变；代谢产物有未改变；代谢产物有/无无活性活性)清除清除(肾肾/肝肝)药效药效(治疗剂量治疗剂量)给药频率给药频率(每天一次每天一次/两次两次)特殊人群应用特殊人群应用(如肝如肝/肾功能不全肾功能不全)疗效疗效(HbA1c下降下降)耐受性耐受性 安全性安全性目录目录 基础研究

2、篇基础研究篇 临床研究篇临床研究篇 全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较目录目录 基础研究篇基础研究篇 PK/PD DPP4选择性选择性 药物间相互作用药物间相互作用 临床研究篇临床研究篇 全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较DPP4抑制剂的吸收和分布抑制剂的吸收和分布沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀阿格列汀阿格列汀利格列汀利格列汀达峰时间达峰时间(h)121-41.751-20.7-3最大药物浓度最大药物浓度224ng/mL817250ng/mL24565.7ng/mL110ng/mL9.6ng/mL药物曲线下面药物曲线下面积积278n

3、gh/mL7.91.22mol/h1090280ngh/mL1223ngh/mL124nmolh生物利用度生物利用度(%)27587856330蛋白结合率蛋白结合率(%)2103892075-99分布容积分布容积(L)21511983070.516.15811110-30602.Golightly LK,et al.Clin Pharmacokinet.2012;51(8):501-5141.Scheen AJ.Diabetes,Obesity and Metabolism.2010;12:648658.安立泽安立泽是强效、持久的是强效、持久的DPP4酶抑制剂酶抑制剂沙格列汀沙格列汀西格列汀西

4、格列汀维格列汀维格列汀阿格列汀阿格列汀利格列汀利格列汀剂量剂量(mg)25mg 每天一次每天一次100mg 每天一每天一次次50mg 每天两次每天两次25mg 每天一次每天一次5mg 每天一次每天一次与与DPP-4结合结合方式方式2共价键共价键非共价键非共价键共价键共价键非共价键非共价键非共价键非共价键IC50(nmol/ml)20.5183.571Ki(nM)31.32.6(活性代谢产活性代谢产物物)1318-T1/2(min)5023(活性代谢产活性代谢产物物)3.526002701400040000 DPP-9775550321400010000 DPP-2500005550100 00

5、014000100 000 FAP400055502851400089FAP：成纤维细胞激活蛋白：成纤维细胞激活蛋白Deacon CF.Diabetes,Obesity and Metabolism.2011;13:718.Kirby M,et al.Clin Sci(Lond).2009;118(1):31-41.与与DPP-4相反，相反，DPP-4抑制剂对抑制剂对DPP-8和和DPP-9的亲和力是很低的的亲和力是很低的2 尽管在体外，维格列汀和沙格列汀在抑制尽管在体外，维格列汀和沙格列汀在抑制DPP8/9方面的选择性稍弱，方面的选择性稍弱，然而，由于然而，由于DPP8/9定位于细胞内，在体

6、内这种抑制作用是否有显著差别定位于细胞内，在体内这种抑制作用是否有显著差别尚待验证尚待验证1不同不同DPP4抑制剂的抑制剂的DPP4选择性选择性受多种因素影响，可比性较差受多种因素影响，可比性较差Kirby M,et al.Clin Sci(Lond).2009;118(1):31-41.在体内，治疗剂量的在体内，治疗剂量的DPP-4抑制抑制剂是否能够抑制剂是否能够抑制DPP-8和和DPP-9的活性仍不清楚的活性仍不清楚值得注意的是，由于未使用标准值得注意的是，由于未使用标准化的化的DPP-4酶测定方法，不同酶测定方法，不同DPP-4抑制剂之间选择性的比较抑制剂之间选择性的比较可能是存在差异的

7、可能是存在差异的由于由于Ki 随着温度而升高，环境温随着温度而升高，环境温度和生理温度可能会产生不同的度和生理温度可能会产生不同的数据数据临床实践中，并未发现临床实践中，并未发现DPP4抑制剂抑制剂治疗与治疗与DPP8和和DPP9活性抑制相关活性抑制相关的不良反应的不良反应Kirby M,et al.Clin Sci(Lond).2009;118(1):31-41.既往动物研究引发对既往动物研究引发对DPP8、9活性抑制的关注活性抑制的关注 既往大鼠和狗的动物研究，既往大鼠和狗的动物研究，DPP8、9活性受到抑制后报告活性受到抑制后报告的不良反应的不良反应 脱毛脱毛 血小板减少血小板减少 脾大

8、脾大 胃肠道毒性胃肠道毒性 T淋巴细胞活化减弱淋巴细胞活化减弱 多器官组织学改变多器官组织学改变 死亡死亡Lankas GR,et al.Diabetes.2005;54:29882994.Kania DS,et al.Clin Ther.2011 Aug;33(8):1005-22.新型降糖药物的主要CV研究DPP4抑制剂的相似点和不同点Journal of Diabetes Investigation.在体内，治疗剂量的DPP-4抑制剂是否能够抑制DPP-8和DPP-9的活性仍不清楚(Saxagliptin)MET单药控制不佳添加DPP4抑制剂的吸收和分布未发现脾大和血小板减少，血红蛋白浓

9、度与对照组相比无统计学差异1223ngh/mLSeck T,et al.剂量调整(1/2剂量)HbA1c基线的平均变化(%,95%CI)2007 Mar;9(2):194-205.Diabetes Obes Metab.FAP：成纤维细胞激活蛋白Kirby M,et al.Diabetes Obes Metab.与其他DPP-4抑制剂降低HbA1c疗效相当Ferrannini et al.近期动物研究，抑制近期动物研究，抑制DPP8和和DPP9未发现相关的不良反应未发现相关的不良反应 在高剂量组，一次剂量给药后在高剂量组，一次剂量给药后24小时血药浓度为小时血药浓度为5729nM，分别比，分别

10、比DPP-8和和DPP-9抑制系数高抑制系数高7倍和倍和60倍，然而：倍，然而：毒性研究期间，无动物死亡毒性研究期间，无动物死亡 未发现脾大和血小板减少，血红蛋白浓度与对照组相比无统计学差异未发现脾大和血小板减少，血红蛋白浓度与对照组相比无统计学差异 未发现脱毛和胃肠道炎症侵润未发现脱毛和胃肠道炎症侵润体重体重(g)脾脏重量脾脏重量(g)脾脏重量脾脏重量(%体重体重)血小板计血小板计数数(K/l)网织红细网织红细胞百分比胞百分比红细胞计红细胞计数数(M/l)血红蛋白血红蛋白浓度浓度(g/dl)对照组对照组31370.670.030.220.01832244.30.68.10.114.80.15

11、0mg/kg/d31160.650.020.220.01790384.30.58.10.114.80.2250mg/kg/d318100.600.010.200.01824284.00.48.80.2*14.90.2900mg/kg/d301110.630.030.210.01838323.50.49.30.2*14.90.2*P0.05 vs.对照组；对照组；*P0.01 vs。对照组。对照组Burkey BF,et al.Diabetes,Obesity and Metabolism.2008;10:10571061 CD-1小鼠小鼠(每组每性别各每组每性别各20只只)或或Wistar大鼠

12、大鼠(每组每性别各每组每性别各10只只)强制给予维格列汀，小鼠剂量强制给予维格列汀，小鼠剂量(50、250、750、1500mg/kg/d)，大鼠剂量，大鼠剂量(50、250、900mg/kg/d)，干预，干预13周周 第第12周检测血药浓度，第周检测血药浓度，第13周评估药物毒性作用周评估药物毒性作用DPP4选择性选择性 结论结论 体外研究显示，体外研究显示，DPP4抑制剂对抑制剂对DPP8、9的亲和性远低于的亲和性远低于DPP4，不同，不同DPP4抑制剂之间可比性较差抑制剂之间可比性较差 DPP4和和DPP8、9的细胞定位不同的细胞定位不同 治疗剂量的治疗剂量的DPP4抑制剂是否抑制抑制剂

13、是否抑制DPP8、9活性尚不清楚活性尚不清楚 临床实践中，未发现临床实践中，未发现DPP4抑制剂治疗与抑制剂治疗与DPP8、9活性抑制活性抑制相关的不良反应相关的不良反应 近期的动物研究表明，抑制近期的动物研究表明，抑制DPP8和和DPP9活性可能不会导活性可能不会导致相关不良反应致相关不良反应目录目录 基础研究篇基础研究篇 PK/PD DPP4选择性选择性 药物间相互作用药物间相互作用 临床研究篇临床研究篇 全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较 体外研究显示，沙格列汀只是体外研究显示，沙格列汀只是P糖蛋白的底物，既不是糖蛋白的底物，既不是P糖蛋白的抑制剂，也不是其诱导剂。

14、糖蛋白的抑制剂，也不是其诱导剂。因此，与经该酶代谢的药物联合应用时，沙格列汀不会改因此，与经该酶代谢的药物联合应用时，沙格列汀不会改变这些药物的代谢清除率变这些药物的代谢清除率沙格列汀不是沙格列汀不是P450酶的抑制剂和诱导剂，酶的抑制剂和诱导剂，只是只是P450酶的底物酶的底物沙格列汀说明书Su H,et al.Drug Metab Dispos.2012;40(7):1345-56.沙格列汀不会明显改变二甲双胍、地高辛、辛伐他汀、沙格列汀不会明显改变二甲双胍、地高辛、辛伐他汀、地尔硫卓或酮康唑的药代动力学地尔硫卓或酮康唑的药代动力学沙格列汀说明书沙格列汀说明书沙格列汀沙格列汀在健康志愿者中

15、进行的药代动力学试验中：在健康志愿者中进行的药代动力学试验中：二甲双胍二甲双胍地高辛地高辛辛伐他汀辛伐他汀地尔硫卓地尔硫卓酮康唑酮康唑沙格列汀未明沙格列汀未明显改善上述药显改善上述药物的药代动力物的药代动力学学沙格列汀与沙格列汀与CYP450酶抑制剂或诱导剂合用的剂量推荐酶抑制剂或诱导剂合用的剂量推荐 应将沙格列汀剂量限制在应将沙格列汀剂量限制在2.5mg沙格列汀说明书 仅与仅与CYP3A4/5强抑制剂强抑制剂(如酮康唑如酮康唑)合用时合用时 与与CYP3A4/5酶诱导剂酶诱导剂(如利如利福平福平)、中度、中度CYP3A4/5酶抑酶抑制剂制剂(如地尔硫卓如地尔硫卓)合用时合用时 不推荐调整沙格

16、列汀的剂量不推荐调整沙格列汀的剂量目录目录 基础研究篇基础研究篇 临床研究篇临床研究篇 降糖疗效降糖疗效 安全性安全性(低血糖，体重增加低血糖，体重增加)心血管终点心血管终点 特殊人群治疗的有效性与安全性特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较沙格列汀与其他沙格列汀与其他DPP4抑制剂的降糖疗效相当抑制剂的降糖疗效相当HbA1c(%)*西格列汀西格列汀1(100mg od 或或 50mg bid)维格列汀维格列汀2(50mg bid)沙格列汀沙格列汀3(5mg od)阿洛列汀阿洛列汀4(25mg od)利拉列汀利拉列汀5(5mg od)单药治疗单药

17、治疗-0.6-1.0-0.7-0.8-0.4联合治疗联合治疗-0.7-0.8-1.2-0.9-0.7*校正后校正后HbA1c自基线的平均变化自基线的平均变化数据有限数据有限 od：每天一次；：每天一次；bid：每天两次：每天两次Roberta Baetta,et al.Drugs.2011;71(11):1441-1467.数据来源于至少数据来源于至少17个临床对照试验，纳入超过个临床对照试验，纳入超过10000名成年患者，试验周期为名成年患者，试验周期为12-104周。周。数据来源于超过数据来源于超过20个随机临床试验，纳入超过个随机临床试验，纳入超过20000名患者，试验周期为名患者，试验

18、周期为12-104周。周。数据来源于数据来源于10个临床试验，纳入超过个临床试验，纳入超过7000名患者，试验周期为名患者，试验周期为12-76周。周。数据来源于数据来源于6个个26周的临床试验，纳入周的临床试验，纳入2894名患者。名患者。数据来源于数据来源于4个三期临床试验，纳入患者数及试验周期未提及。个三期临床试验，纳入患者数及试验周期未提及。1500mg/天+100mg/天二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，加用DPP4抑制剂或 磺脲类的降糖疗效EPAR summary for the public.Diabetes Obes Metab.氧化物、羟基化硫酸盐和葡糖苷酸轭合物Diabe

19、tes Obes Metab.Diabetes Obes Metab.Kobayashi K,et al.Gallwitz B,et al.Kobayashi et al.使用前应对患者进行肝功能检测，了解基线情况。Clin Ther.3(sita-aGI)Arechavaleta R,et al.2013 Sep 2.Hollander et al.2%)，非劣效性P值0.服用稳定剂量降糖药包括胰岛素，糖化血红蛋白 6.沙格列汀未明显改善上述药物的药代动力学2009;118(1):31-41.IC50:半数抑制浓度，Ki:抑制系数；荟萃分析荟萃分析沙格列汀与西格列汀降低沙格列汀与西格列汀降低

20、HbA1c疗效相当疗效相当研究研究变化变化沙格列汀沙格列汀 5mg qdChacra et al.-0.720(-0.887，-0.553)Defronzo et al.-0.820(-1.015，-0.625)Hollander et al.-0.640(-0.834，-0.446)Rosenstock et al.-0.630(-0.977，-0.283)Rosenstock et al.-0.650(-0.927，-0.373)整体整体-0.710(-0.805，-0.614)西格列汀西格列汀 100mgCharbonnel et al.-0.650(-0.817，-0.483)Herm

21、ansen et al.-0.010(-0.226，0.206)Rosenstock et al.-0.700(-0.880，-0.520)Raz et al.-1.000(-1.392，-0.608)Vilsboll et al.-0.600(-0.741，-0.459)Scott et al.-0.510(-0.704，-0.316)整体整体-0.560(-0.767，-0.352)K.R.Gerrald,et al.Diabetes,Obesity and Metabolism.2012;14:481492.支持治疗支持对照单一疗法及联合疗法单一疗法及联合疗法 联合疗法联合疗法-2-10

22、 1 2HbA1c基线的平均变化(%,95%CI)均值均值(95%CI)一项三期临床、多中心、随机双盲、非劣效性研究，入选一项三期临床、多中心、随机双盲、非劣效性研究，入选801例例T2DM(HbA1c:6.510%)的成年患者，接受沙格列的成年患者，接受沙格列汀汀 5mg(N=403)或西格列汀或西格列汀100mg(N=389)治疗治疗18周，比较这两种药物的有效性周，比较这两种药物的有效性沙格列汀联合二甲双胍沙格列汀联合二甲双胍降低降低HbA1C的疗效不劣于西格列汀的疗效不劣于西格列汀Andr J.Scheen,et al.Diabetes Metab Res Rev 2010;26:54

23、0549.HbA1c沙格列汀沙格列汀+二甲双胍二甲双胍西格列汀西格列汀+二甲双胍二甲双胍n334343基线均值基线均值(%)7.687.69沙格列汀沙格列汀5 mg+二甲双胍二甲双胍西格列汀西格列汀+二甲双胍二甲双胍校正后校正后HbA1c自基线的平均变化自基线的平均变化(%)HbA1c自基线的平均变化自基线的平均变化(%)沙格列汀或西格列汀联合二甲双胍治疗沙格列汀或西格列汀联合二甲双胍治疗前前8周出现周出现HbA1C降低，并一直保持到研降低，并一直保持到研究结束究结束时间时间(周周)组间差异组间差异0.09%95%Cl(-0.01%,0.20%)沙格列汀联合二甲双胍疗效不沙格列汀联合二甲双胍疗

24、效不劣于西格列汀联合二甲双胍劣于西格列汀联合二甲双胍若组间差异的若组间差异的95%CI 两端的上限两端的上限5年的患者比例年的患者比例)Lina 5mg格列美脲格列美脲 1-47.77.7Gallwitz et al2012 9二甲双胍单药控制不佳的二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，患者，加用加用DPP4抑制剂或抑制剂或 磺脲类的头对头研究概要磺脲类的头对头研究概要Nauck MA,et al.Diabetes Obes Metab.2007 Mar;9(2):194-205.Seck T,et al.Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.Arecha

25、valeta R,et al.Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(2):160-8.Ferrannini E,et al.Diabetes Obes Metab.2009 Feb;11(2):157-66.Matthews DR,et al.Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.Filozof C,et al.Diabet Med.2010 Mar;27(3):318-26.Gke B,et al.Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31.Fleck et al.Data on fi

26、leGallwitz B,et al.Lancet.2012 Aug 4;380(9840):475-83.HbA1c自基线的变化自基线的变化(%)基线基线7.77.67.77.67.57.57.37.38.58.57.77.77.5 7.57.77.77.37.3123456789二甲双胍基础上添加Sita 100Sita 100Sita 100Vilda 100Vilda 100Vilda 100Saxa 5Alo 25Lina 5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列齐特 80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲 1-4二甲双

27、胍单药控制不佳的二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，患者，加用加用DPP4抑制剂或抑制剂或 磺脲类的降糖疗效磺脲类的降糖疗效Nauck MA,et al.Diabetes Obes Metab.2007 Mar;9(2):194-205.Seck T,et al.Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R,et al.Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(2):160-8.Ferrannini E,et al.Diabetes Obes Metab.2009 Feb;11(2):157-66.Matthe

28、ws DR,et al.Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.Filozof C,et al.Diabet Med.2010 Mar;27(3):318-26.Gke B,et al.Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31.Fleck et al.Data on fileGallwitz B,et al.Lancet.2012 Aug 4;380(9840):475-83.SU类单药控制不佳的患者类单药控制不佳的患者加用加用DPP4抑制剂抑制剂vs.SU滴定剂量的研究信息概要滴定剂量的研究信息概要样本例数样本

29、例数研究类型研究类型基线磺脲类基线磺脲类用量用量(mg/d)干预措施干预措施(mg/d)基线基线HbA1c(%)文献出处文献出处西格列汀西格列汀(sitagliptin)21224周，周，RCT格列美脲格列美脲(4)Sita 100安慰剂安慰剂8.348.34Hermansen et al.200712024周，随机、周，随机、开放性、非劣开放性、非劣性性格列美脲格列美脲(2)Sita 50糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂7.7%Kobayashi et al.2014维格列汀维格列汀(Vildagliptin)51524周，周，RCT格列美脲格列美脲(4)Vilda 50Vilda 100安慰剂安慰

30、剂8.58.68.5Garber et al.2008沙格列汀沙格列汀(Saxagliptin)76824周，周，RCT格列本脲格列本脲(7.5)Saxa 2.5Saxa 5SU滴定至滴定至158.48.58.4Chacra et al.200955776周，周，RCT+延长期研究延长期研究格列本脲格列本脲(7.5)Saxa 2.5Saxa 5SU滴定至滴定至15同上同上Chacra et al.2011阿格列汀阿格列汀(Alogliptin)50026周，周，RCT格列本脲格列本脲(10)Alo 12.5Alo 25安慰剂安慰剂8.088.098.15Pratley et al.2009利格

31、列汀利格列汀(Linagliptin)24518周，周，RCTSU类类(未明确未明确)Lina 5安慰剂安慰剂8.68.6Lewin et al.2012Hermansen K,et al.Diabetes Obes Metab.2007 Sep;9(5):733-45.Kobayashi K,et al.Diabetes Obes Metab.2014 Jan 21.Garber AJ,et al.Diabetes Obes Metab.2008 Nov;10(11):1047-56.Chacra AR,et al.Int J Clin Pract.2009 Sep;63(9):1395-4

32、06.Chacra AR,et al.Diab Vasc Dis Res.2011 Apr;8(2):150-9.Pratley RE,et al.Diabetes Obes Metab.2009 Feb;11(2):167-76.Lewin AJ,et al.Clin Ther.2012 Sep;34(9):1909-19.e15.SU类单药控制不佳的患者类单药控制不佳的患者加用加用DPP4抑制剂抑制剂vs.SU滴定剂量的疗效滴定剂量的疗效病程病程(年年)基线基线HbA1c(%)HbA1c自基线下自基线下降降(%)体重变化体重变化(kg)文献出处文献出处西格列汀西格列汀(sitaglipti

33、n)8.39.38.348.34-0.3+0.27+0.8-0.4Hermansen et al.2007未提及未提及7.7%-0.72-0.281.3(sita-aGI)Kobayashi et al.2014维格列汀维格列汀(Vildagliptin)6.96.77.88.58.68.5-0.58-0.63+0.07-0.1+1.3-0.4Garber et al.2008沙格列汀沙格列汀(Saxagliptin)7.16.86.88.48.58.4-0.54-0.64+0.08+0.7+0.8+0.3Chacra et al.20097.16.86.8同上同上+0.11+0.03+0.6

34、9+0.8+1.0+0.3Chacra et al.2011阿格列汀阿格列汀(Alogliptin)7.87.67.78.088.098.15-0.38-0.52+0.01+0.6+0.7-0.2Pratley et al.2009利格列汀利格列汀(Linagliptin)58.2%56.1%(5年的患者比例年的患者比例)8.68.6-0.54-0.07+0.43-0.01Lewin et al.2012Hermansen K,et al.Diabetes Obes Metab.2007 Sep;9(5):733-45.Kobayashi K,et al.Diabetes Obes Metab

35、.2014 Jan 21.Garber AJ,et al.Diabetes Obes Metab.2008 Nov;10(11):1047-56.Chacra AR,et al.Int J Clin Pract.2009 Sep;63(9):1395-406.Chacra AR,et al.Diab Vasc Dis Res.2011 Apr;8(2):150-9.Pratley RE,et al.Diabetes Obes Metab.2009 Feb;11(2):167-76.Lewin AJ,et al.Clin Ther.2012 Sep;34(9):1909-19.e15.目录目录

36、基础研究篇基础研究篇 临床研究篇临床研究篇 降糖疗效降糖疗效 安全性安全性(低血糖，体重增加低血糖，体重增加)心血管终点心血管终点 特殊人群治疗的有效性与安全性特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较二甲双胍单药控制不佳的二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，患者，加用加用DPP4抑制剂或抑制剂或 磺脲类低血糖发生率磺脲类低血糖发生率低血糖发生率低血糖发生率(%)123456789二甲双胍基础上添加(1500mg/d)Sita 100Sita 100Sita 100Vilda 100Vilda 100Vilda 100Saxa 5Alo 25Lina

37、 5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列齐特 80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲 1-4Nauck MA,et al.Diabetes Obes Metab.2007 Mar;9(2):194-205.Seck T,et al.Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R,et al.Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(2):160-8.Ferrannini E,et al.Diabetes Obes Metab.2009 Feb;11

38、(2):157-66.Matthews DR,et al.Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.Filozof C,et al.Diabet Med.2010 Mar;27(3):318-26.Gke B,et al.Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31.Fleck et al.Data on fileGallwitz B,et al.Lancet.2012 Aug 4;380(9840):475-83.二甲双胍单药控制不佳的二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，患者，加用加用DPP4抑制剂或抑制剂或 磺脲类

39、对体重的影响磺脲类对体重的影响体重自基线的变化体重自基线的变化(kg)123456789二甲双胍基础上添加(1500mg/天)Sita 100Sita 100Sita 100Vilda 100Vilda 100Vilda 100Saxa 5Alo 25Lina 5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列齐特 80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲 1-4Nauck MA,et al.Diabetes Obes Metab.2007 Mar;9(2):194-205.Seck T,et al.Int J Clin Pract.2010

40、 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R,et al.Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(2):160-8.Ferrannini E,et al.Diabetes Obes Metab.2009 Feb;11(2):157-66.Matthews DR,et al.Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.Filozof C,et al.Diabet Med.2010 Mar;27(3):318-26.Gke B,et al.Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-3

41、1.Fleck et al.Data on fileGallwitz B,et al.Lancet.2012 Aug 4;380(9840):475-83.目录目录 基础研究篇基础研究篇 临床研究篇临床研究篇 降糖疗效降糖疗效 安全性安全性(低血糖，体重增加低血糖，体重增加)心血管终点心血管终点 特殊人群治疗的有效性与安全性特殊人群治疗的有效性与安全性 全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较新型降糖药物的主要新型降糖药物的主要CV研究研究TECOS(西格列汀)EXAMINE(阿格列汀)SAVOR（沙格列汀）CANVASELIXA（艾塞那肽）EXSCELCAROLINA(利格列

42、汀)LEADERC-SCADE 8CARMELINA(利格列汀)REWINDDECLARESGLT抑制剂GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂DPP4抑制剂抑制剂CV研究概要研究概要SAVOR研究EXAMINE研究CAROLINA研究研究TECOS研究研究研究药物沙格列汀阿格列汀利格列汀西格列汀样本例数16,4925,380600014000研究设计多中心、随机、双盲优效性设计多中心、随机、双盲非劣性设计多中心、随机、双盲优效性设计多中心、随机、双盲非劣性设计研究人群 40岁 2型糖尿病患者 HbA1c 6.5%-12.0%.心血管疾病高风险-确定的心血管疾病或多重危险因素 18岁 2型糖尿病患

43、者 接受单药或联合治疗，HbA1c 6.5%-11.0%随机分组前15-90天诊断急性冠状动脉综合征 40-85岁 2型糖尿病患者 初治或单药、联合用药方案中有二甲双胍和(或)糖苷酶抑制剂治疗：HbA1c6.5%-8.5%；磺脲类/格列奈类单药或联合治疗：HbA1c6.5%-7.5%既往心血管疾病或糖尿病终末器官损伤或年龄70岁或2个既定CV危险因素 50岁 2型糖尿病患者 服用稳定剂量降糖药包括胰岛素，糖化血红蛋白 6.5%-8.0%有心血管病史主要终点心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点 发生主要不良心脏事件的时间，定义为心血管死亡，心肌梗塞，卒中的复合终点入组至出现主要严重CV 事件时间

44、(CV相关死亡、非致死性MI和非致死性卒中的复合终点)首次证实心血管事件的时间(复合终点，定义为心血管相关死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛需要住院治疗)结果主要终点发生率沙格列汀组vs.安慰剂组(7.3%vs.7.2%)，非劣效性P值0.001主要终点发生率阿格列汀组vs.安慰剂组(11.3%vs.11.8%)，非劣效性P值50ml/min)中度中度(50CrCl30ml/min)重度重度(30CrCl19ml/min)轻轻/中度中度重度重度沙格列汀沙格列汀1 剂量调整剂量调整(1/2剂量剂量)剂量调整剂量调整(1/2剂量剂量)(中度患者需谨慎中度患者需谨慎)不推荐使用不推荐使用西格列汀西

45、格列汀2 剂量调整剂量调整(1/2剂量剂量)剂量调整剂量调整(1/4剂量剂量)缺乏缺乏临床用药经验临床用药经验维格列汀维格列汀3 临床研究中经验有限不推荐使用临床研究中经验有限不推荐使用不推荐使用不推荐使用包括给药前包括给药前ALT或或AST大于正常值上限大于正常值上限(ULN)3倍的患者倍的患者使用前应对患者进行肝功能检测，了解基线情况。第一年使使用前应对患者进行肝功能检测，了解基线情况。第一年使用时，需每三个月测定一次患者肝功能，此后定期检测用时，需每三个月测定一次患者肝功能，此后定期检测阿格列汀阿格列汀4 1/2剂量剂量1/4剂量剂量 不推荐使用不推荐使用利格列汀利格列汀5 肝肾功能不全

46、患者肝肾功能不全患者不同不同DPP-4抑制剂的适用情况抑制剂的适用情况1.沙格列汀产品中文说明书沙格列汀产品中文说明书 2.西格列汀产品中文说明书西格列汀产品中文说明书 3.维格列汀产品中文说明书维格列汀产品中文说明书 4.阿格列汀产品中文说明书阿格列汀产品中文说明书 5.利格列汀产品中文说明书利格列汀产品中文说明书目录目录 基础研究篇基础研究篇 临床研究篇临床研究篇 全球获批情况及中国适应症比较全球获批情况及中国适应症比较入组至出现主要严重CV 事件时间沙格列汀或西格列汀联合二甲双胍治疗前8周出现HbA1C降低，并一直保持到研究结束沙格列汀未明显改善上述药物的药代动力学Gke B,et al

47、.Chacra AR,et al.Onglyza,saxagliptin.Golightly LK,et al.Fleck et al.新型降糖药物的主要CV研究DPP4和DPP8、9的细胞定位不同Ferrannini et al.EXAMINE(阿格列汀)接受单药或联合治疗，HbA1c 6.Michael A Nauck,et al.而DPP-8、9均定位于胞浆，DPP-8、9 的生理底物或酶活性作用 尚待体内研究验证EPAR summary for the public.SU类单药控制不佳的患者加用DPP4抑制剂vs.二甲双胍基础上添加(1500mg/天)Arechavaleta R,et

48、 al.2014 Jan 21.2012 Aug 4;380(9840):475-83.Golightly LK,et al.Ferrannini et al.Filozof C,et al.2010 Apr;64(5):562-76.Chacra AR,et al.Nauck MA,et al.Diabetes Obes Metab.Nauck MA,et al.Diabet Med.荟萃分析沙格列汀与西格列汀降低HbA1c疗效相当2009 Feb;11(2):157-66.DPP-4抑制剂降低HbA1c约为0.76周，RCT+延长期研究全球获批情况及中国适应症比较MET单药控制不佳添加SU

49、滴定剂量的研究信息概要中国：2011年8月15日以商品名“佳维乐”进入中国市场104周，RCT+延长期研究T1/2：半数解离时间，反映与DPP-4酶的结合时间2012 Sep;34(9):1909-19.荟萃分析沙格列汀与西格列汀降低HbA1c疗效相当Diabetes Obes Metab.沙格列汀未明显改善上述药物的药代动力学Diabetes Obes Metab.使用前应对患者进行肝功能检测，了解基线情况。Nauck MA,et al.Kobayashi K,et al.体外研究显示，DPP4抑制剂对DPP8、9的亲和性远低于DPP4Diabetes Obes Metab.2013 Sep

50、 2.DPP-4属于蛋白酶家族的成员之一在体内，治疗剂量的DPP-4抑制剂是否能够抑制DPP-8和DPP-9的活性仍不清楚接受单药或联合治疗，HbA1c 6.第一年使用时，需每三个月测定一次患者肝功能，此后定期检测2014 Jan 21.全球获批情况及中国适应症比较Pratley et al.数据来源于10个临床试验，纳入超过7000名患者，试验周期为12-76周。Int J Clin Pract.DPP-4抑制剂抑制剂所属公司所属公司全球获批情况全球获批情况沙格列汀沙格列汀百时美百时美-施贵宝施贵宝与阿斯利康与阿斯利康联合开发联合开发FDA：2009年年7月月31日获日获FDA批准批准EMA