贝伐珠单抗一线及维持课件.ppt

1、贝伐珠单抗在NSCLC中的应用申请编号：P-AVA-2013.12-004 Valid Until 2015.12仅供医学药学专业人士参考1声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。贝伐珠单抗在中国的适应症为1：转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。贝伐珠单抗注射液说明书.上海罗氏制药有限公司 2011-12-16.仅供医学药学专业人士参考2贝伐珠单抗在NSCLC中的应用n背景n贝伐珠单抗一线治疗NSCLC回顾n贝伐珠单抗维持治疗数据n贝伐珠单抗跨线治疗探索仅供医学药学专

2、业人士参考贝伐珠单抗在NSCLC中的应用n背景n贝伐珠单抗一线治疗NSCLC回顾n贝伐珠单抗维持治疗数据n贝伐珠单抗跨线治疗探索仅供医学药学专业人士参考NSCLC化疗的发展及现状瓶颈 个体化治疗 现实困境标准化疗方案疗效相似仅以PSPS、不良反应等宽泛特征为指导新的细胞毒药物新的用法、疗程、剂型、剂量仍不够基因突变率有限取材、检测方法限制可选药物有限（EGFR-EGFR-tkitki/CrizotinibCrizotinib）当前条件下绝大多数患者仍需化疗（EGFREGFR野生型/靶向治疗失败.）如何提高传统化疗疗效？化疗基础上联合.仅供医学药学专业人士参考5VEGF出现于肿瘤早期并持续表达l

3、 肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应1-4l VEGF在肿瘤进展的过程中持续的表达2,5-7VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGF多效蛋白持续VEGFVEGF表达6 61.1.FolkmanFolkman.In:.In:KufeKufe,Pollock,Pollock,WeichselbaumWeichselbaum,eds.Cancer Medicine(Holland).6th ed.Hamilton,Ontario:BC Decker;2000;,e

4、ds.Cancer Medicine(Holland).6th ed.Hamilton,Ontario:BC Decker;2000;2.2.BergersBergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;3.,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;3.FolkmanFolkman.NEJM 1971;4.NEJM 1971;4.FolkmanFolkman.J.J NatlNatl Cancer Cancer InstInst 1990 19905.Kim,et al.Nature 1993;6.5.Kim,et al.Nature 1993;6.

5、FolkmanFolkman.In:.In:DeVitaDeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&Practice of Oncology.,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&Practice of Oncology.VolVol 2.7th ed.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins;2005;7.Ferrara,et al.Nat Med 2003 2.7th ed.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wil

6、kins;2005;7.Ferrara,et al.Nat Med 2003仅供医学药学专业人士参考6对比传统治疗贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高1-201-201.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Willett,et al.Nat Med 2004;3.OConnor,et al.Clin Cancer Res 2009;4.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Sandler,et al.NEJM 2006;6.Escudier,et al.Lancet 2007;7.Miller,et al.NEJM 2007;8.Mab

7、uchi,et al.Clin Cancer Res 2008;9.Wild,et al.Int J Cancer 2004;10.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;11.Prager,et al.Mol Oncol 2010;12.Yanagisawa,et al.Anti-Cancer Drugs 2010;13.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;14.Hu,et al.Am J Pathol 2002;15.Ribeiro,et al.Respirology 2009;16.Watanabe,et al.Hum Gene T

8、her 2009;17.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;18.Bellati,et al.Invest New Drugs 2010;19.Huynh,et al.J Hepatol 2008;20.Ninomiya,et al.J Surg Res 2009现有肿瘤血管系统的退化1-3抑制新血管的生长1-3,8一致提高缓解率4-7持续控制肿瘤生长8-10减少腹水和积液2,3,11,14-20对现存血管系统的抗通透性11-13仅供医学药学专业人士参考7贝伐珠单抗在NSCLC中的应用n背景n贝伐珠单抗一线治疗NSCLC回顾n贝伐珠单抗维持治疗数据n贝伐珠单抗跨线治疗

9、探索仅供医学药学专业人士参考贝伐珠单抗一线治疗NSCLC的III期临床试验E45991(主要研究终点:OS)开始时间：2001AVAiL2(主要研究终点:PFS)开始时间：2005PDPDPD*贝伐珠单抗安慰剂+CG x 6(n=347)贝伐珠单抗(15mg/kg)every 3 weeks+CG x 6(n=351)贝伐珠单抗(7.5mg/kg)every 3 weeks+CG x 6(n=345)未经治疗的 IIIB,IV 期或 复发的非鳞型 NSCLC(n=1,043)贝伐珠单抗*No crossover permitted1Sandler,et al.NEJM 20062Reck,et

10、 al.JCO 2009CP x 6(n=444)PD*PD未经治疗的IIIB/IV期 非鳞型NSCLC(n=878)贝伐珠单抗(15mg/kg)every 3 weeks+CP x 6(n=434)贝伐珠单抗仅供医学药学专业人士参考9贝伐珠单抗的安全性及疗效证实(4,000 患者)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗一线一线,晚期非鳞晚期非鳞 NSCLC NSCLC(n=2,252)(n=2,252)贝伐珠单抗贝伐珠单抗(7.5mg/kg or (7.5mg/kg or 5mg/kg)5mg/kg)每每3 3周周+标准化疗标准化疗6 6 个周期个周期)PDPD贝伐珠单抗贝伐珠单抗 至疾病进展至疾病

11、进展一线一线,晚期非鳞晚期非鳞 NSCLC NSCLC (n2,000)(n2,000)PDPD贝伐珠单抗至贝伐珠单抗至疾病进展疾病进展1.Crin,et al.Lancet Oncol 2010;2.Wozniak,et al.ASCO 2010仅供医学药学专业人士参考1210总体总体缓解缓解率率（）（）E45991贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15mg/kg+CP(n=381)CP(n=392)p0.00140403030202010100 015153535贝伐珠单抗贝伐珠单抗 7.5mg/kg+CG(n=323)贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15mg/kg+CG(n=332)安慰剂安慰剂+CG(n=3

12、24)AVAiL2p=0.0023p6个月仅供医学药学专业人士参考13一线贝伐珠单抗：稳定一致的OSOS均超过1 1年1.Sandler,et al.NEJM 2006;2.Reck,et al.Ann Oncol 20103.Crin,et al.Lancet Oncol 2010;4.Wozniak,et al.ASCO 2010；5.Socinski MA,et al.2013 ASCO E45991 AVAiL2 AVAiL2 SAiL3 ARIES4 PointBreak5 PointBreak5 Pac+Cb+Bev Gem+Cis+Bev Any+Cis/Cb+Bev Pem+C

13、b+Bev Pac+Cb+Bev 15mg/kg 7.5mg/k 15mg/kg 7.5或15mg/kg 15mg/kg 15mg/kg中位OS(月)181812126 60 012.312.313.613.613.413.414.614.613.313.31 12 2.6.61 13 3.4 4仅供医学药学专业人士参考14贝伐珠单抗：安全性Sandler,et al.NEJM 2006Hirsh,et al.ASCO 2009Dansin,et al.ECCO-ESMO 2009*（包括咯血）包括咯血）E4599 bevacizumab 15mg/kg+CPAVAiL bevacizumab

14、 15mg/kg+CGAVAiL bevacizumab 7.5mg/kg+CG 出血出血(所有类型所有类型)Patients(%)3020100高血压高血压Grade 3 AEs，in E4599,AVAiL and SAiL肺出血肺出血*SAiL bevacizumab 7.5 or 15mg/kg+any chemotherapySAiL bevacizumab 7.5 or 15mg/kg+any chemotherapy蛋白尿蛋白尿仅供医学药学专业人士参考15 贝伐珠单抗不同剂量组间无差异2013Meta分析:贝伐珠单抗显著延长患者PFS (HR=0.72 95%CI 0.66-0.

15、79;P0.001)Soria J et al.Ann Oncol 2013;24:20-30仅供医学药学专业人士参考16贝伐珠单抗不同剂量组间无差异贝伐珠单抗不同剂量组间无差异2013Meta分析：贝伐珠单抗显著延长患者OS (HR=0.90 95%CI 0.81-0.99;P=0.03)Soria J et al.Ann Oncol 2013;24:20-30仅供医学药学专业人士参考17安慰剂单药安慰剂单药次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物（VEGF-A，VEGFR-2）探索性生物标志物：组织和血EGFR突变状态分层因素：性别，吸烟状态，年龄 中国中国IIIB/I

16、VIIIB/IV期期非小细胞肺癌患非小细胞肺癌患者者 既往未接受治疗既往未接受治疗 组织学或细胞学组织学或细胞学证实为非鳞癌证实为非鳞癌 年龄年龄 18 18岁岁 ECOG PS 0ECOG PS 0-1 1 n=276n=276贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15 mg/kg d1 15 mg/kg d1 卡铂卡铂 AUC6 d1 AUC6 d1 紫杉醇紫杉醇 175 mg/m 175 mg/m2 2 d1 d1 3 3周方案周方案,n=138,n=1386 6个周期个周期随随机机进展进展紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂 +安慰剂安慰剂 d1 d13 3周方案周方案,n=138n=1381:11:1进展进展l主

17、要终点主要终点:PFS:PFS通过与通过与E4599E4599研究的一致性，证实研究的一致性，证实在中国人群中的疗效（在中国人群中的疗效（HRHR临界临界 0.830.83）*进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗ECOG PS=美国东部肿瘤协作组活动状态评分；EGFR=表皮生长因子受体；HR=风险比；ORR=客观缓解率OS=总生存期；PFS=无进展生存期；VEGF-A=血管上皮生长因子-A；VEGFR-2=血管上皮生长因子受体-2贝伐珠单抗贝伐珠单抗单药单药中国注册临床研究BEYONDC

18、aicun Z,et al.2013 WCLC MO06.13.仅供医学药学专业人士参考18PFS中位中位PFS 9.2PFS 9.2个月个月 vsvs 6.56.5个月个月HR 0.40(95%CI 0.290.54)HR 0.40(95%CI 0.290.54)p0.0001p0.0001PFSPFS（主要终点）（主要终点）1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.00 0 5 10 5 10 15 2015 20138138 83 9 83 9 0 00 0138138 106 42 106 42 6 06 0时间（月）时间（月）处于风险中患者处于风险中患者安

19、慰剂安慰剂+紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂贝伐珠单抗贝伐珠单抗+紫杉紫杉醇醇/卡铂卡铂6.56.59.29.2Caicun Z,et al.2013 WCLC MO06.13.仅供医学药学专业人士参考19疗效OS数据尚不成熟（预计2014年公布)基线时血浆VEGF-A和VEGFR-2水平与贝伐珠单抗的有效性（PFS）无相关性低VEGF-A水平的HR为0.40(95%CI 0.260.62)；高VEGF-A水平的HR为0.34(95%CI 0.220.53)低sVEGFR-2水平的HR为0.37(95%CI 0.240.56)；高sVEGFR-2水平的HR为0.40(95%CI 0.260.62)CI=

20、置信区间终点贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂(n=136)安慰剂+紫杉醇/卡铂(n=133)中位PFS，月9.26.5P值0.0001ORR(95%CI)54%(45.462.9)26%(19.234.8)P值0.0001疾病控制率(95%CI)95%(89.397.7)89%(81.893.3)中位缓解时间，月(95%CI)8.0(6.99.4)5.3(4.46.0)Caicun Z,et al.2013 WCLC MO06.13.仅供医学药学专业人士参考20贝伐珠单抗联合培美曲塞/卡铂一线治疗无EGFR突变的非鳞NSCLC的II期研究：CJLSG0909研究Goto Y,et al.Goto Y,

21、et al.2013 WCLC P2.10-045.个体化治疗时代中的抗血管生成治疗仅供医学药学专业人士参考研究设计及基线特征多中心、II期研究主要终点：RR次要终点：OS、不良事件、PFS、DCR非鳞非鳞NSCLCNSCLCIIIB/IVIIIB/IV期或术后期或术后复发复发无脑转移无脑转移既往既往未接受化疗未接受化疗无无EGFREGFR突变突变PS 0-1PS 0-120-7420-74岁岁培美曲培美曲塞塞 500mg/m500mg/m2 2+卡铂卡铂 AUC6AUC6+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15mg/kg15mg/kgd1d1，q3wq3w，4-64-6周期周期培美曲塞培美曲塞500mg

22、/m500mg/m2 2+贝伐珠单抗贝伐珠单抗15mg/kg15mg/kgd1d1，q3wq3w疾病进展疾病进展或出现或出现不可接受不可接受的毒性的毒性DCRDCR可评估患者N=50性别：男/女40/10中位年龄（岁）（范围）64(37-74)组织学：腺癌/大细胞癌/NSCLC47/1/2临床分期：IIIB/IV/术后复发6/40/4ECOG PS：0/110/40Goto Y,et al.2013 WCLC P2.10-045.仅供医学药学专业人士参考22疗效疗效N=50N=50CRCR0(0%)0(0%)PRPR24(48%)24(48%)SDSD21(42%)21(42%)PDPD1 1

23、(2%)(2%)NENE4(8%)4(8%)中位治疗周期5 5RR:48.0%RR:48.0%(95%CI:33.7-62.6)(95%CI:33.7-62.6)DCR:90.0%DCR:90.0%接受维持治疗比例：70%(N=35)Goto Y,et al.2013 WCLC P2.10-045.仅供医学药学专业人士参考23贝伐珠单抗化疗：EGFR突变及ALK阴性或状态未知患者标准一线治疗选择(NCCN)仅供医学药学专业人士参考24贝伐珠单抗一线治疗NSCLC总结 与化疗联合，对晚期非鳞癌具有明确的疗效 全面性：ORR、PFS、OS 一致性：E4599、AVAIL、SAIL、ARIES、BE

24、YOND 适配性：可与任何化疗方案联合 贝伐珠单抗化疗是晚期EGFR突变阴性或状态未知NSCLC患者标准一线治疗选择仅供医学药学专业人士参考25贝伐珠单抗在NSCLC中的应用n背景n贝伐珠单抗一线治疗NSCLC回顾n贝伐珠单抗维持治疗数据n贝伐珠单抗跨线治疗探索仅供医学药学专业人士参考“观察并等待”2-3个月很多患者由于症状及体力状态的快速恶化而不接受更多的治疗Stinchcombe TE,et al.J Thoracic Oncol 2009;4:243-250.仅供医学药学专业人士参考27来自306位欧盟医师资料 近50%患者无法进入二线治疗 主要原因主要原因PSPS差差(58%)(58%

25、)一线治疗疗效差一线治疗疗效差 (24%)(24%)合并症合并症 (24%)(24%)病变范围病变范围 (22%)(22%)29%29%仅接受仅接受 BSCBSC 接受一线治疗的接受一线治疗的患者患者100%54%接受二线治疗接受二线治疗的患者的患者来自来自306306位欧盟医师的资料位欧盟医师的资料 46%46%未接未接受二线治疗受二线治疗 17%17%死亡死亡TNS Healthcare,Brand Tracking Study,December 2007100806040200仅供医学药学专业人士参考28Soon YY,et al.J Clin Oncol 2009;27:3277-32

26、83.Meta 分析：无进展生存期分析：无进展生存期仅供医学药学专业人士参考29Soon YY,et al.J Clin Oncol 2009;27:3277-3283.Meta 分析：总生存期分析：总生存期仅供医学药学专业人士参考30贝伐珠单抗+化疗可以使更多患者进入维持治疗贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇66%E4599贝伐珠单抗+含铂两药(无培美曲塞)66%ATLAS贝伐珠单抗+培美曲塞/顺铂67%AVAPERL卡铂/紫杉醇52%E4599 对照组吉西他滨/卡铂53%多西他赛维持治疗培美曲塞/顺铂57%PARAMOUNT贝伐珠单抗+顺铂/吉西他滨64%AVAiL*顺铂/吉西他滨59%AVAiL

27、对照组吉西他滨/卡铂49%吉西他滨维持治疗贝伐珠单抗+卡铂/培美曲塞66%POINTBREAK贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇67%POINTBREAKRoche,data on file;Miller,et al.ASCO 2009Reck,et al.Ann Oncol 2010;Barlesi,et al.EMCC 2011 Patel,et al.IASLC 2012(Chicago);Belani,et al.ASCO 2010Fidias,et al.J Clin Oncol 2009;Paz-Ares,et al.Lancet Oncol 2012接受第5个周期一线治疗的患者或第1周期维

28、持治疗*7.5与15mg/kg组的合并分析6467%4959%仅供医学药学专业人士参考31E4599：贝伐珠单抗维持治疗人群的分析ECOG 4599纳入患者n=869BevBev维持治疗n=217(51%)n=217(51%)CP CP 未进展患者n=134(30%)n=134(30%)接受6周期完成6周期分析人群CP+Bevn=429CP+Bevn=258(60%)CPn=440CP n=194(44%)中位OS(月)CP 未进展Bev/CP 未进展维持后11.212.4HR(经调整)=0.75p=0.03总体15.817.0Ariel LC,et al.J Thorac Oncol 201

29、2.OS估计1.00.80.60.40.20自治疗开始时间(月)Bev/CP 未进展CP 未进展4.5 8 12 18 24 30 36 42 48仅供医学药学专业人士参考32SAiL-IV期研究诱导后继续贝伐珠单抗治疗 贝伐珠单抗联合任何标准化疗 持续贝伐珠单抗治疗直至疾病进展Dansin,et al.ESMO 2010晚期非鳞癌NSCLC一线治疗(n=2,212)贝伐珠单抗(7.5或15mg/kg)q3w+化疗(最多6周期)进展贝伐珠单抗直至进展n=2,212n=1,33214.618.824181260中位OS(月)总研究人群获得疾病控制患者(CR/PR/SD)*仅供医学药学专业人士参考

30、33贝伐珠单抗+化疗晚期非鳞癌NSCLC一线治疗(n2,000)根据医师判断贝伐珠单抗持续治疗PFS(诱导后+4.1个月)9.2个月 vs 7.9个月1.00.80.60.50.40.20诱导后时间(月)PFS估计0 6 12 18 24 30 36 42 48HR(经调整)=0.77p0.0015.13.8OS(诱导后+4.1个月)19.8个月 vs 15.3个月 贝伐珠单抗维持治疗 无贝伐珠单抗维持治疗1.00.80.60.50.40.20OS估计HR(经调整)=0.71p500例患者中验证了贝伐珠单抗作为维持治疗的疗效仅供医学药学专业人士参考34AVAPERL：研究设计 主要终点 PFS

31、次要终点 OS ORR 缓解持续时间 生活质量 安全性主要排除标准 肿瘤主体为鳞癌 咯血(1/2汤匙 鲜血)肿瘤侵犯或靠近大血管 抗凝治疗 明确心血管疾病 未控制的高血压一线治疗IIIB或IV期非鳞癌(n=376)贝伐珠单抗7.5mg/kg+培美曲塞 q3w 贝伐珠单抗7.5mg/kg q3w贝伐珠单抗 7.5mg/kg+顺铂 75mg/m2+培美曲塞 500mg/m2 q3w x4PDR11Barlesi,et al.EMCC 2011Ahn,et al.EMCC 2011仅供医学药学专业人士参考35AVAPERL：自诱导治疗起的PFSRittmeyer A,et al.2013 ASCO

32、Abstract 8014.仅供医学药学专业人士参考Bev维持中位PFS：6.6个月Bev+Pem维持中位PFS：10.2个月HR(95%CI)=0.58(0.45-0.76)P18 个月）诱导化疗后的维持治疗策略需要个体化管理仅供医学药学专业人士参考40贝伐珠单抗在NSCLC中的应用n背景n贝伐珠单抗一线治疗NSCLC回顾n贝伐珠单抗维持治疗数据n贝伐珠单抗跨线治疗探索仅供医学药学专业人士参考Lynch TJ,et al.2012 ESMO Abstract 1279P.Lynch TJ,et al.2012 ESMO Abstract 1279P.2012 ESMO:ARIES研究的时间依

33、赖性分析进展后贝伐珠单抗累积暴露与NSCLC生存关系仅供医学药学专业人士参考一线贝伐方案PD贝伐继续无贝伐42研究结果：进展后30天内持续贝伐珠单抗治疗显著延长OSLynch TJ,et al.2012 ESMO Abstract 1279P.Lynch TJ,et al.2012 ESMO Abstract 1279P.时间时间(月月)OSHR=0.7595%CI=0.65-0.86有贝伐珠单抗有贝伐珠单抗(n=351)：中位中位9.4个月个月无贝伐珠单抗无贝伐珠单抗(n=1007)：中位：中位6.5个月个月0.00.20.40.60.81.006121824303642485424ppOS

34、=进展后总生存期仅供医学药学专业人士参考43研究结果：进展后1个月内持续贝伐珠单抗治疗的OS获益见于所有亚组Lynch TJ,et al.2012 ESMO Abstract 1279P.Lynch TJ,et al.2012 ESMO Abstract 1279P.仅供医学药学专业人士参考44研究结果 疾病进展后使用贝伐珠单抗维持与不维持两组患者特征相似 每增加一次q21d的贝伐珠单抗治疗，患者的死亡风险4%界标分析也显示进展后贝伐珠单抗治疗与进展后OS的改善独立相关 死亡风险显著25%(HR=0.75;95%CI=0.65-0.86)Bev累积周期数患者数OS:HR(95%CI)死亡风险降

35、低12100.956(0.938-0.975)4.1%21580.914(0.880-0.950)8.0%31170.874(0.825-0.926)11.7%4860.835(0.774-0.902)15.3%5740.799(0.726-0.879)18.8%6560.764(0.681-0.857)22.1%7420.730(0.638-0.835)25.3%8330.698(0.599-0.813)28.3%Lynch TJ,et al.2012 ESMO Abstract 1279P.Lynch TJ,et al.2012 ESMO Abstract 1279P.仅供医学药学专业人士

36、参考45 主要终点：OS 次要终点包括PFS,安全性,QoL与生物标志物 正在积极入组患者入组主要终点:OSPD1SOC2*+贝伐珠单抗SOC3+贝伐珠单抗SOC4贝伐珠单抗SOC2*SOC3SOC4PD3随机1:1PD2IIIB/IV期非鳞癌NSCLC接受含铂两药(46周期)+贝伐珠单抗联合 2周期贝伐珠单抗维持治疗n=600Gridelli,et al.Clin Lung Cancer 2011*SOC2:二线治疗NSCLC的有适应症的药物 SOC3及以上：研究者选择具有适应症的药物(standard of care)-正在进行的研究-AvaALL贝伐珠单抗进展后持续治疗的IIIb期研究仅供医学药学专业人士参考46总结 贝伐珠单抗为基础一线治疗非鳞NSCLC为更多的患者带来了ORR、PFS以及OS获益 贝伐珠单抗为基础的治疗方案可使更多的患者有机会进入维持治疗或后续治疗 贝伐珠单抗持续维持治疗显著延长了患者的OS（18 个月）贝伐珠单抗治疗疾病进展后仍可继续使用，可能代表了一种具有希望的治疗策略仅供医学药学专业人士参考47谢 谢！仅供医学药学专业人士参考48