天疱疮讲课课件.ppt

1、 天疱疮 发病机理:自身免疫性疾病自身免疫性疾病?n天疱疮抗原：已明确。天疱疮抗原：已明确。桥粒芯糖蛋白（桥粒芯糖蛋白（desmoglein,dsg），），是是表皮棘细胞间桥粒的结构蛋白表皮棘细胞间桥粒的结构蛋白寻常型天疱疮抗原寻常型天疱疮抗原(PVA)：dsg-3，130kd落叶型天疱疮抗原落叶型天疱疮抗原(PFA)：dsg-1，160kd天疱疮抗体：已明确天疱疮抗体：已明确n即即“抗表皮棘细胞间物质抗体抗表皮棘细胞间物质抗体”，又称抗，又称抗dsg抗体。抗体。PV为抗为抗dsg3（PVA）抗体抗体 PF 为抗为抗dsg1（PFA）抗体抗体 棘细胞松解棘细胞松解n一是抗体通过一是抗体通过空间

2、位阻空间位阻直接干扰了直接干扰了dsg间的连间的连接接 n二是抗体与二是抗体与dsg结合后通过细胞信号传导途径结合后通过细胞信号传导途径使一系列使一系列蛋白酶被激活蛋白酶被激活，水解参与表皮细胞粘，水解参与表皮细胞粘着的连接结构，从而使细胞分离，棘层松解，着的连接结构，从而使细胞分离，棘层松解，水疱形成水疱形成n补体、细胞因子等补体、细胞因子等 动物模型中证实桥粒芯蛋白为致病性抗原动物模型中证实桥粒芯蛋白为致病性抗原器官模型的构建器官模型的构建n 表皮培养表皮培养+天疱疮患者血清天疱疮患者血清n n 抗原抗体结合抗原抗体结合n n产生蛋白酶、纤溶酶原激活因子产生蛋白酶、纤溶酶原激活因子n n

3、棘刺松解棘刺松解n直接免疫荧光：直接免疫荧光：lgGn间接免疫荧光：间接免疫荧光：lgGn抗体的滴度与病情相一致抗体的滴度与病情相一致自身免疫性疾病自身免疫性疾病天疱疮（pemphigus）n是一组是一组器官特异性自身免疫性疾病器官特异性自身免疫性疾病n由于表皮由于表皮棘细胞间抗体棘细胞间抗体沉积沉积n引起棘层细胞松解，皮肤、粘膜出现水疱引起棘层细胞松解，皮肤、粘膜出现水疱 分类：n根据表皮内棘细胞松解部位的不同，大致可分根据表皮内棘细胞松解部位的不同，大致可分四型、四型、两类：两类：n寻常型寻常型n增殖型增殖型 棘细胞松解发生在基底细胞层上棘细胞松解发生在基底细胞层上n红斑型红斑型n落叶型落

4、叶型 棘细胞松解发生在棘细胞上层或颗棘细胞松解发生在棘细胞上层或颗 粒细胞层粒细胞层n 红斑落叶上红斑落叶上 寻常增殖下寻常增殖下三、临床表现n寻常型天疱疮（寻常型天疱疮（PV）最多见、临床症状最重最多见、临床症状最重 一般首发于口腔，全身各处皮肤均可累及，但一般首发于口腔，全身各处皮肤均可累及，但好发于躯干上部、头和颈部及腋窝、腹股沟等好发于躯干上部、头和颈部及腋窝、腹股沟等部位部位n粘膜损害：在不同类型的天疱疮中发生率最高。粘膜损害：在不同类型的天疱疮中发生率最高。约约60为初发症状为初发症状 以颊粘膜最常见；糜烂愈合缓慢，持续数周至以颊粘膜最常见；糜烂愈合缓慢，持续数周至数月，伴有疼痛数

5、月，伴有疼痛 眼结膜、肛门、外阴等部位粘膜亦可发生糜烂眼结膜、肛门、外阴等部位粘膜亦可发生糜烂n皮肤损害：常发生在外观正常的皮肤。为大小皮肤损害：常发生在外观正常的皮肤。为大小不等的浆液性水疱和大疱，壁薄而松弛，易破，不等的浆液性水疱和大疱，壁薄而松弛，易破，尼氏征阳性尼氏征阳性。疱破裂后遗留大片表皮糜烂面疱破裂后遗留大片表皮糜烂面和结痂，渗出明显，有腥臭味和结痂，渗出明显，有腥臭味 自觉灼热感和皮肤糜烂处疼痛，一般无瘙痒自觉灼热感和皮肤糜烂处疼痛，一般无瘙痒尼氏征阳性（尼氏征阳性（Nikolsky sign)n全身症状：全身症状：可出现发热、倦怠等可出现发热、倦怠等 由于创面较大，体液丧失较

6、多，且口腔粘膜损由于创面较大，体液丧失较多，且口腔粘膜损害影响进食，故容易发生继发感染、水电解质害影响进食，故容易发生继发感染、水电解质紊乱、低蛋白血症等紊乱、低蛋白血症等组织病理：组织病理：基本病理变化为棘层基本病理变化为棘层松解、表皮内裂隙和松解、表皮内裂隙和水疱。水疱。疱腔内有棘层松解胞疱腔内有棘层松解胞较正常棘细胞大，形较正常棘细胞大，形胞质呈均匀嗜碱性核胞质呈均匀嗜碱性核大而深染，核周有浅大而深染，核周有浅蓝色晕。蓝色晕。n免疫荧光：直免疫荧光：直接免疫荧光显接免疫荧光显示示IgG、IgA、IgM或或C3在角在角质形成细胞间质形成细胞间隙内呈网状沉隙内呈网状沉积，间接免疫积，间接免疫

7、荧光显示荧光显示8090患者患者的血清中存在的血清中存在天疱疮抗体天疱疮抗体。2 增殖型天疱疮(pemphigus vegetans)n仅占仅占PV的的12，发病年龄早于，发病年龄早于PV，症状症状较较PV轻。轻。n好发部位：腋窝、股臀、乳房下、脐、肛周、好发部位：腋窝、股臀、乳房下、脐、肛周、生殖器等。生殖器等。n口腔粘膜损害出现较迟，早期皮损类似口腔粘膜损害出现较迟，早期皮损类似PV，为松弛性大疱，极易破裂形成糜烂面，但很快为松弛性大疱，极易破裂形成糜烂面，但很快在其边缘形成肥大的肉芽，呈疣状或乳头瘤样在其边缘形成肥大的肉芽，呈疣状或乳头瘤样增生增生 n组织病理：增殖型天疱疮与寻常型天疱疮

8、类似，基底层上方出现棘层松解，但晚期有明显棘层肥厚和乳头瘤样或疣状增生。n免疫荧光：类似寻常型天疱疮 3落叶型天疱疮（pemphigus foliaceus，PF)n好发于头、面和躯干上部，可泛发全身好发于头、面和躯干上部，可泛发全身n不同之处是粘膜损害少见，即使发生也轻微不同之处是粘膜损害少见，即使发生也轻微n常发生在红斑基础上常发生在红斑基础上n因水疱的位置更为表浅，更难看见完整的水疱，因水疱的位置更为表浅，更难看见完整的水疱，仅见皮肤糜烂面；皮损表面鳞屑呈叶状脱落仅见皮肤糜烂面；皮损表面鳞屑呈叶状脱落n预后比预后比PV好好红斑型天疱红斑型天疱（pemphigus erythematosu

9、s）n发病年龄、临床症状均较发病年龄、临床症状均较PF为轻为轻n好发于头面、躯干上部与上肢等暴露或皮脂腺好发于头面、躯干上部与上肢等暴露或皮脂腺丰富部位，一般不累及下肢与粘膜丰富部位，一般不累及下肢与粘膜n面部皮损多呈蝶形分布，躯干部与脂溢性皮炎面部皮损多呈蝶形分布，躯干部与脂溢性皮炎相似相似n皮损除有天疱疮常见的糜烂、结痂与水疱外，皮损除有天疱疮常见的糜烂、结痂与水疱外，更多见的是红斑鳞屑性损害更多见的是红斑鳞屑性损害n紫外线照射可使皮损加重紫外线照射可使皮损加重n血清中可出现抗核抗体和类风湿因子，基底膜血清中可出现抗核抗体和类风湿因子，基底膜处有免疫球蛋白沉积处有免疫球蛋白沉积n大都预后良

10、好大都预后良好n落叶/红斑型天疱疮组织病理：棘层松解位于棘层上部或颗粒层，颗粒层内可见角化不良细胞。四、辅助检查 1.组织病理 棘细胞松解，表皮内水疱和裂隙棘细胞松解，表皮内水疱和裂隙n PV棘细胞松解发生于基底细胞层上，形成表棘细胞松解发生于基底细胞层上，形成表皮内深层水疱，疱底常为单层的基底细胞，似皮内深层水疱，疱底常为单层的基底细胞，似绒毛状，疱内可见棘层松解细胞（绒毛状，疱内可见棘层松解细胞（Tzanck cell）；）；增殖型天疱疮与增殖型天疱疮与PV相近，但水疱常不明显，相近，但水疱常不明显，有时可仅为基底层上的裂隙，更为突出的是表有时可仅为基底层上的裂隙，更为突出的是表皮呈乳头瘤

11、状增生，棘层肥厚皮呈乳头瘤状增生，棘层肥厚nPF与红斑型天疱疮水疱或裂隙发生在棘细胞与红斑型天疱疮水疱或裂隙发生在棘细胞层上部或颗粒层，为表皮内浅层水疱，伴有棘层上部或颗粒层，为表皮内浅层水疱，伴有棘细胞松解细胞松解Pemphigus vulgaris,HE 20 xPemphigus erythematosus,HE 10 x 2.免疫病理n（一）直接免疫荧光检查（一）直接免疫荧光检查（DIF）：）：取皮损边取皮损边缘红斑或水疱周围缘红斑或水疱周围“正常正常”皮肤，阳性率几乎皮肤，阳性率几乎为为100 棘细胞间有棘细胞间有IgG和和C3的沉积，呈网状分布；的沉积，呈网状分布；红斑型天疱疮的红

12、斑型天疱疮的DIF除细胞间除细胞间IgG和和C3沉积外，沉积外，在基底膜处也可有在基底膜处也可有IgG或或C3的沉积，尤其在面的沉积，尤其在面部等曝光部位部等曝光部位n（二二）间接免疫荧光检查（间接免疫荧光检查（IIF）：）：取患者未取患者未稍血作稍血作IIF，示表皮棘细胞间荧光，表明患者示表皮棘细胞间荧光，表明患者血清中含有抗表皮棘细胞间物质的血清中含有抗表皮棘细胞间物质的IgG抗体抗体Pemphigus vulgaris,anti-ICS,FITC 20 x(10)五、诊断临床：尼氏征阳性水疱临床：尼氏征阳性水疱病理：表皮内棘细胞松解水疱病理：表皮内棘细胞松解水疱DIF：表皮细胞间有：表皮

13、细胞间有IgG和和C3沉积沉积IIF：血清中天疱疮抗体阳性。：血清中天疱疮抗体阳性。六、鉴别诊断 n重型多型红斑：多见于中青年，病程进展快，重型多型红斑：多见于中青年，病程进展快，多形红斑为基本损害，疱液浑浊可呈血性，粘多形红斑为基本损害，疱液浑浊可呈血性，粘膜损害更为严重和广泛，尼氏征阴性，无棘刺膜损害更为严重和广泛，尼氏征阴性，无棘刺松解，皮肤松解，皮肤DIF与血清与血清IIF检查阴性检查阴性n大疱性表皮松解型药疹：有明确的服药史，急大疱性表皮松解型药疹：有明确的服药史，急性起病，皮肤与粘膜损害范围非常广泛，可累性起病，皮肤与粘膜损害范围非常广泛，可累及全身各处，水疱发生于红斑基础上，病程

14、短及全身各处，水疱发生于红斑基础上，病程短 七、治 疗（一）一般治疗 加强支持疗法，给予富于营养的易消化饮食加强支持疗法，给予富于营养的易消化饮食 加强护理加强护理 对粘膜损害重、皮肤渗出多者应及早补充血浆对粘膜损害重、皮肤渗出多者应及早补充血浆或白蛋白或白蛋白 注意纠正水、电解质失衡与酸碱平衡紊乱注意纠正水、电解质失衡与酸碱平衡紊乱（二）局部治疗n口腔粘膜：口腔溃疡膜口腔粘膜：口腔溃疡膜 3小苏打水小苏打水n对疑有糜烂面感染者应行病原体培养和药物敏对疑有糜烂面感染者应行病原体培养和药物敏感性鉴定感性鉴定 水疱水疱 糜烂面：抗生素软膏如金霉素软膏糜烂面：抗生素软膏如金霉素软膏 或油纱布遮盖或油

15、纱布遮盖顽固性皮损顽固性皮损、粘膜损害：、粘膜损害：皮损内注射皮损内注射 糖皮质激素糖皮质激素 （三）系统治疗首先对疾病严重度进行评估：首先对疾病严重度进行评估：根据水疱数量：根据水疱数量：轻度：轻度：40个水疱，粘膜个水疱，粘膜5小片小片 根据皮损所占体表面积：根据皮损所占体表面积：轻度：轻度：501 糖皮质激素（GC）50年代前，死亡率年代前，死亡率6090 应用应用GC之后，死亡率之后，死亡率30左右左右 合并免疫抑制剂及各种辅助治疗，目前合并免疫抑制剂及各种辅助治疗，目前 死亡死亡率率515糖皮质激素常规治疗：（）起始量：（）起始量：应该在首次给足，以尽快控制病应该在首次给足，以尽快控

16、制病情情 轻症：泼尼松轻症：泼尼松 0.51mg/kg-1.d-1 中症：泼尼松中症：泼尼松 11.5mg/kg-1.d-1 重症：泼尼松重症：泼尼松 2mg/kg-1.d-1 n如何判断起始量是否足够？如何判断起始量是否足够？有无新皮损出现及出现的速度有无新皮损出现及出现的速度 糜烂面渗出是否减少糜烂面渗出是否减少 NikolskyNikolsky征征 天疱疮抗体滴度天疱疮抗体滴度 n如果发现激素不足，应该再增如果发现激素不足，应该再增原有量的原有量的1/31/2n（2）减量时间和方法减量时间和方法：在无水疱新发，糜在无水疱新发，糜烂面愈合后再减量，每烂面愈合后再减量，每12周减一次，每次减

17、周减一次，每次减总量总量10。越到最后越要减慢一些，最后减。越到最后越要减慢一些，最后减到维持量到维持量n（3）预防长期使用激素引起预防长期使用激素引起的的副作用副作用：如感如感染，消化道出血，高血压，糖尿病，精神症状染，消化道出血，高血压，糖尿病，精神症状和骨质疏松等和骨质疏松等糖皮质激素冲击疗法：（1）大剂量大剂量GC冲击疗法：冲击疗法：甲基强的松龙甲基强的松龙0.51g/d，连续连续35天天 或或地塞米松地塞米松 50150mg/d，连续连续3天天 冲击疗法结束后，冲击疗法结束后，使用常规使用常规剂量剂量（2）改良）改良GC冲击疗法：冲击疗法：甲基强的松龙甲基强的松龙 第一天第一天 30

18、0400mg 第二天第二天 200300mg 第三天第三天 100200mg （3）大剂量）大剂量GC和大剂量环磷酰胺和大剂量环磷酰胺(CTX)联合冲联合冲击疗法（击疗法（DCP）：）：方法：方法：甲基强的松龙甲基强的松龙0.51g/d 或或地塞米松地塞米松 100mg/d，连续连续3天天 CTX 500mg/d，静滴静滴1次次 每月一次每月一次（4）其他免疫抑制剂 环孢素 苯丁酸氮芥 甲氨蝶呤3.抗炎药n氨苯砜n四环素n烟酰胺4血浆置换作用机制：清除血浆中的自身抗体，有助 于降低天疱疮抗体滴度，减少GC用量不良反应：心血管反应、过敏反应、枸盐 酸中毒、电解质紊乱、出凝血异常、感染、病毒性肝炎

19、5大剂量免疫球蛋白（IVIG）剂量：400mg/kg,连用5天，每4周一次 临床缓解后逐渐将治疗周期延长为6周、8周、10周、12周、14周、16周。2次间隔16周的IVIg治疗后病情仍控制者，停止治疗 不良反应：轻微，有自限性。包括头痛、恶心、呕吐、血压变化等 过敏性休克罕见，见于IgA缺陷的患者6其它:体外光量子疗法抗CD20单克隆抗体蛋白A免疫吸附疗法八 预 后n年龄越老，预后越差年龄越老，预后越差n长期轻度活动性患者较短期内疾病很快播散的长期轻度活动性患者较短期内疾病很快播散的病人预后好病人预后好n疾病活动度越大，皮损越广泛，死亡率越高疾病活动度越大，皮损越广泛，死亡率越高n控制病情所需皮质激素量控制病情所需皮质激素量n红斑型往往良性病程，死亡率较低红斑型往往良性病程，死亡率较低