急性缺血性卒中静脉阿替普酶治疗的适应症及禁忌症科学性报告分析课件.ppt

1、急性缺血性卒中静脉阿替普酶治疗的适应症及禁忌症科学性报告?AHA/ASA学会健康报告声明?美国神经病学学会确认此声明可以作为神经科医师教学内容?由美国神经外科学会(AANS)及神经外科协会（CNS)批注确认?本声明旨在量化评估存疑患者应用阿替普酶的风险与获益，帮助医生制定良好的临床决策。2009年月欧洲卒中组织（ESO）对静脉溶栓治疗的最新更新?推荐在缺血性卒中 症状发作4.5小时内给予静脉rt-PA(0.9 毫克/公斤 体重,最大剂量90 毫克)，其中10%静脉注射，剩余药物60分钟静脉点滴(I级推荐,A级证据)禁忌症禁忌症 本品不可用于有高危出血倾向者，如：?已知出血体质?口服抗凝血药，如

2、华法令?目前或近期有严重的或危险的出血?已知有颅内出血史或疑有颅内出血?疑有蛛网膜下腔出血或处于因动脉瘤而导致蛛网膜下腔出血状态?有中枢神经系统病变史或创伤史（如肿瘤、动脉瘤以及颅内或椎管内手术）?最近（10 天内）曾进行有创的心外按压、分娩或非压力性血管穿刺（如锁骨下或颈静脉穿刺）?严重的未得到控制的动脉高血压?细菌性心内膜炎或心包炎?急性胰腺炎?最近 3 个月有胃肠溃疡史、食管静脉曲张、动脉瘤或动脉/静脉畸形史?出血倾向的肿瘤?严重的肝病，包括肝功能衰竭、肝硬变、门静脉高压（食管静脉曲张）及活动性肝炎?最近 3 个月内有严重的创伤或大手术 注射用阿替普酶（注射用重组人组织纤维蛋白溶酶原激活

3、剂（rt-PA）1996年由美国食药监局（FDA）批准，且仍是目前唯一有效可在缺血性梗塞超急性期期改善临床预后的药物。阿替普酶说明书注射用阿替普酶（注射用重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂（rt-PA）1996年由美国食药监局（FDA）批准，且仍是目前唯一有效可在缺血性梗塞超急性期期改善临床预后的药物。阿替普酶说明书治疗急性缺血性脑卒中时的补充禁忌症：-缺血性脑卒中症状发作已超过 3 小时尚未开始静脉滴注治疗或无法确知症状发作时间-开始静脉滴注治疗前神经学指征不足或症状迅速改善-经临床（NIHSS25）和/或影像学检查评定为严重脑卒中-脑卒中发作时伴随癫痫发作-CT 扫描显示有颅内出血迹象-尽管

4、CT 扫描未显示异常，仍怀疑蛛网膜下腔出血-48 小时内曾使用肝素且凝血酶原时间高于实验室正常值上限-有脑卒中史并伴有糖尿病-近 3 个月内有脑卒中发作-血小板计数低于 100109/L-收缩压高于 185 毫米汞柱或舒张压高于 110毫米汞柱，或需要强力（静脉内用药）治疗手段以控制血压-血糖低于 2.8mmol/L（50 mg/d l）或高于 22.2mmol/L（400mg/dl）儿童及老年患者用药 本品不适用于 18 岁以下及 80 岁以上的急性脑卒中患者。科学性报告主要内容一、简介二、年龄问题三、卒中严重程度及NIHSS评分四、迅速缓解五、发病时间六、头颅CT提示急性颅内出血七、妊娠及

5、围产期八、血小板九、出凝血障碍史十、抗凝药物使用史十一、14天内外科大手术史十二、14天内大外伤史及3个月内严重头部外伤史十三、心脏疾病十四、3个月内的颅内/脊髓手术十五、3个月内缺血性卒中史十六、21天内活动性内脏出血或胃肠道泌尿生殖道出血十七、7天内不可压迫处的动脉穿刺十八、未控制的高血压、高血压危象、反复高血压或需要应急处理十九、脑出血史二十、未破裂颅内动脉瘤廿一、颅内血管畸形廿二、颅内肿瘤廿三、合并其他严重疾病廿四、病前残疾廿五、血糖廿六、以癫痫起病的卒中科学性报告主要内容廿七、早期梗塞灶大小、大面积脑梗塞、ASPECTS评分定义的早期缺血改变及1/3原则廿八、糖尿病出血性视网膜病变或

6、其他眼科疾病廿九、可疑蛛网膜下腔出血三十、基于ECASS-3研究延长溶栓时间窗的个体化禁忌症卅一、其他问题卅二、总结科学性报告主要内容一、简介?阿替普酶的主要禁忌症是到院时间延误。基于人群研究发现，仅有2231的缺血性卒中患者在症状发生3小时内达到医院急诊。但是，根据全国登记研究发现阿替普酶使用率仅35。?部分禁忌症是有争议的。各国的卒中专家认为部分禁忌症是“相对”的；另一些是“绝对”。?科学报告谨慎回顾评估了每个阿替普酶临床研究的科学性，探索关于治疗的常见误解。二、年龄问题推荐?在03小时时间窗中，推荐对 18岁以上的患者（包括超过80岁的老年患者）使用阿替普酶。（I类推荐，类推荐，A级证据

7、）级证据）?6个临床研究及临床研究荟萃发现，80岁以上患者应用阿替普酶可以获益。3个月死亡率及症状性出血率研究数据仍有差异。（年龄较大是不良预后的相关因素，但它不会改变溶栓治疗效果。在所有年龄组中，使用阿替普酶治疗的患者在3个月时更倾向于功能独立）二、年龄问题推荐?阿替普酶的有效性及安全性在儿童（新生儿、儿童及年龄小于18岁的青少年中）不推荐。（IIb类类推荐，推荐，B级证据）级证据）?诊断儿童卒中比较困难，症状多变（如昏迷、癫痫、偏瘫），且主要由于非血管因素引起（凝血因子异常、感染、血管畸形）。三、卒中严重程度及NIHSS评分?原FDA批准的阿替普酶说明中有一条警示，即在治疗NIHSS评分2

8、2分的患者中应“谨慎”。此说法是由于在NINDS研究中，重症卒中患者在阿替普酶治疗后的出血转化更常见。事实上，重症卒中患者本身的出血转化风险就比较高，与是否进行阿替普酶治疗无关。?基于现有文献，3小时内阿替普酶的治疗并不受限于NIHSS评分上限。但溶栓时间窗34.5小时且NIHSS大于25分的患者则在之后有进一步讨论。?2个NINDS研究入组时无NIHSS下限，缺血性卒中患者，存在明显神经功能缺损如言语障碍、运动、认知、和或凝视时候应该考虑溶栓治疗?有相当部分的患者存在 NIHSS评分虽低但仍可能致残，但对于轻型卒中患者中阿替普酶的获益尚不确定，目前的临床研究仅少量轻型卒中患者入组，静脉阿替普

9、酶治疗的风险获益比仍需要进一步研究三、卒中严重程度及NIHSS评分推荐?症状严重的卒中患者，建议发病3小时内进行静脉溶栓治疗。虽然这些患者的出血风险增加，但仍可获得显著获益（I类推荐，A级证据）?对于患者症状轻但可能致残（NIHSS5,单瘫、失语，认知障碍、抑郁、疲劳）的卒中患者，由于临床疗效肯定，临床医师可考虑静脉阿替普酶治疗（I类推荐，A级证据）?对于患者症状轻，且非致残性症状，若发病3小时时间窗内可考虑静脉阿替普酶治疗。治疗需考虑可能的获益与风险。有必要进一步研究这部分患者的风险获益比（IIb推荐，C级证据）四、快速缓解推荐?中重度缺血性卒中患者，即使早期出现症状改善但仍有神经功能缺损，

10、经过检查者判断仍有可能遗留残疾，仍适用静脉阿替普酶治疗。（IIa类推荐，A级证据）。?发病至治疗时间仍是影响预后的主要因素，为了观察有无进一步改善而延迟静脉阿替普酶治疗是不合适的（III类推荐，C级证据）五、发病时间推荐?最后正常时间至静脉阿替普酶治疗时间估计应小于3小时为合适的溶栓患者。（I类推荐，A级证据）?若患者年龄小于80岁，无糖尿病及既往卒中史，NIHSS25分且不服用任何口服抗凝药物，头颅影像未发现缺血损伤、面积小于1/3的大脑中动脉区域的，也适用3-4.5小时的静脉阿替普酶治疗时间窗。（I类推荐，B级证据）?在时间窗内，应尽早治疗，预后越好（I类推荐，A级证据）?0-4.5小时时

11、间窗内符合静脉溶栓治疗适应症的患者，不应该为了半暗带检查等延误静脉溶栓治疗的时间（III类推荐，C级证据）六、头颅CT示急性颅内出血推荐?静脉阿替普酶不适用于急性颅内出血的患者（III类证据，C级证据）?急性颅内出血包括脑实质出血、蛛网膜下腔出血、脑室内出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿、急性脑梗塞的出血转化等七、血小板推荐?目前尚不推荐若血小板 1.7，APTT40s，或PT15s的患者使用静脉阿替普酶。（III类推荐，C级证据）?由于人群中血小板或凝血异常异常少见，因此急诊静脉阿替普酶治疗 不应等待出凝血检验结果，除非有可疑的病史（IIa类推荐，B级证据）八、抗凝药物的使用推荐?静脉阿替普酶可用

12、于曾服用华法林但INR1.7的患者。（IIb类推荐，B级证据）?静脉阿替普酶不适用于服用华法林但INR1.7的患者。（III类推荐，B级证据）?静脉阿替普酶不适用于24小时内曾使用过低分子肝素的患者，不论是预防剂量或是治疗剂量（III类推荐，B级证据）?静脉阿替普酶是否适用于直接凝血酶抑制剂或者直接Xa因子抑制剂的患者，目前尚不明确，但可能是有害的（III类推荐，C级证据）除非实验室指标如aPTT,INT，血小板计数，CT，TT及直接Xa因子活性检测均正常或最后一剂服用时间已超过48小时的患者（假设肾代谢功能正常）。九、心脏情况推荐急性心肌梗塞或近期心肌梗塞史（病前3个月内）?对于并发缺血性脑

13、卒中和心肌梗死的患者，合理的做法是使用卒中治疗剂量的阿替普酶，随后进行经皮冠状动脉血管造影术。（IIa类推荐，C级证据)?对于3个月之内心肌梗死病史的患者而言，如果患者出现非ST段抬高心肌梗死或如果患者的ST段抬高心肌梗死涉及右壁或下壁，使用阿替普酶治疗卒中是合理的（IIa类推荐，C级证据）?ST段抬高心肌梗死涉及左前壁时使用阿替普酶可能是合理的（IIb类推荐，C级证据）?心包炎?重症缺血性卒中可能合并严重残疾级急性心包炎，可予静脉阿替普酶治疗（IIb类推荐，C级证据）。且需要心内科急会诊。?对于轻中症缺血性卒中，可能遗留轻度残疾，合并急性心包炎，静脉溶栓治疗的获益并不明确（IIb类推荐，C级

14、证据）?感染性心内膜炎不建议静脉溶栓治疗，可能增加颅内出血风风险（III类推荐，C级证局）九、心脏情况推荐?左心血栓?急性重症缺血性卒中若可能出现严重残疾且已知左心室或左心房血栓，可予静脉阿替普酶治疗（IIb类推荐，C级证据）?中度卒中患者可能遗留轻度残疾，若已知左心室或左心房血栓，予以静脉阿替普酶治疗的净获益不确定（IIb类证据，C级证据）九、心脏情况推荐十、3个月缺血性卒中史 推荐?急性缺血卒中患者若近期 3个月曾有缺血性卒中史，再予以静脉阿替普酶治疗可能是有害的（III类证据，B级证据）?症状性出血风险可能增加，且可能与死亡率致残率相关，但目前缺乏循证报道（IIb类证据,B级证据）?对于

15、符合溶栓适应症的患者，需要权衡其潜在风险以及患者溶栓治疗可能的获益，再行决定（I类证据，C级证据）十一、未控制高血压、高血压危象，十一、未控制高血压、高血压危象，复测血压或需要紧急降压 推荐?静脉阿替普酶适用于降压药物将血压控制的患者（低于185110mmHg），临床医师需在开始静脉溶栓前平稳控制血压（I类推荐，B级证据）?若予以药物降压，临床医师需要在静脉阿替普酶治疗前将血压降低至180/105mmHg，且在静脉阿替普酶治疗后24小时内维持在这一水平（I类推荐，B级证据）十二、颅内出血史十二、颅内出血史?类似于之前静脉阿替普酶禁忌症，大样本回顾研究中仅报道了少数风险病例。?目前尚缺乏依据，因

16、此FDA修改了适应证，去除“脑出血史”为禁忌症，仅“近期”颅内出血认为需要慎用。但FDA史如何定义“近期”尚不明确?总体而言，症状性颅内出血风险与?1）既往脑出血造成软化病灶的体积相关?2）既往脑出血是否与本次急性脑梗塞在同一血管分布区域?3）脑出血发生的时间?临床医师应充分考虑上述因素进行症状性颅内出血风险的分层，再判断是否予以静脉溶栓治疗。基于目前脑微出血的患者脑出血风险很低，因此对于远隔部位脑出血的患者不太可能发生症状性脑出血，因此静脉溶栓治疗仍能获益。?在脑微出血的患者中，静脉阿替普酶并不增加症状性颅内出血的风险，因此静脉阿替普酶治疗适用于此类患者（IIa类推荐，B级证据）?对于既往脑

17、出血的患者来说，静脉阿替普酶治疗可能是有害的。（III类推荐，C级证据）十二、颅内出血史-推荐十三、未破裂颅内动脉瘤推荐?一些病例系列报道提示未破裂颅内动脉瘤的患者中静脉阿替普酶治疗并不显著增加脑出血风险。虽然存在选择偏倚，但仍提示颅内动脉瘤的患者予以静脉溶栓治疗是安全的?急性缺血性卒中的患者，若伴有小或中度（10mm）未破裂动脉瘤，仍可进行静脉阿替普酶治疗（IIa类推荐，C级证据）?尚没有数据评估在为破裂的巨大颅内动脉瘤患者中进行静脉阿替普酶治疗的安全性，且可能带来脑出血的高风险。?静脉阿替普酶的风险级有效性在巨大未破裂或不稳定颅内动脉瘤患者中的依据目前尚不确定（IIb类推荐，C级证据）十四

18、、颅内血管畸形推荐?颅内血管畸形（包括巨大的血管瘤、毛细血管扩张症，静脉发育异常，动静脉畸形及动静脉瘘）患者颅内出血的风险目前尚无经验。静脉溶栓在此类患者中的安全性尚不明确。?畸形缺血性卒中患者若伴发未破裂或未治疗颅内血管畸形，则静脉阿替普酶治疗的安全性及风险尚不明确。（IIb类推荐，C级证据）?由于此类患者出血风险增加，静脉阿替普酶治疗可适用于重症神经功能缺损的患者。溶栓治疗可能缓解高风险死亡率级致残率，但带来高出血风险，（IIb类推荐，C级证据）十五、颅内肿瘤十五、颅内肿瘤推荐推荐?急性缺血性脑梗塞的患者若伴有 非中轴非中轴的颅内肿瘤，可推荐静脉溶栓治疗（IIa类推荐，C级证据）?静脉阿替

19、普酶治疗缺血卒中患者若伴有中轴肿瘤可能是有风险的（III类推荐，C级证据）?颅内转移瘤的症状性颅内出血风险显著增加，在肾细胞瘤最多见、胆管癌和黑色素瘤中少见。最终，组织学、部位、肿瘤基线出血风险均应纳入考量。十六、血糖十六、血糖?低血糖或高血糖都可能造成急性神经功能缺损，是急性缺血性卒中的鉴别诊断之一。临床发现，在 GWTG卒中登记研究中，1的患者存在此禁忌症。?疑似卒中患者若血糖 400mg/dl可先纠正血糖（例如予以葡萄糖或胰岛素）重复神经体检（例如 15 分钟），若仍存在卒中症状，仍考虑静脉阿替普酶治疗。?血糖纠正后仍存在明显神经功能缺损，可考虑静脉阿替普酶治疗，但这类患者的数据尚缺乏。

20、?静脉阿替普酶适用于患者血糖 50mgdl（I级推荐，A类证据）?临床医生因注意低血糖或高血糖均可引起疑似急性卒中表现的症状，需在静脉溶栓前监测血糖水平。静脉阿替普酶不适用于非血管原因造成的神经功能缺损（III级推荐，B级证据）?急性缺血性静脉阿替普酶治疗是若发现基线血糖400mg/dl应先纠正血糖，之后若仍有神经功能缺损可予以静脉溶栓治疗（IIb推荐，C级证据）十六、血糖-推荐十七、以惊厥起病的卒中十七、以惊厥起病的卒中?共有300例惊厥起病类似卒中样症状的患者接受了静脉阿替普酶治疗的文献报道。其中，症状性出血患者2例，其中1例患者既往有远隔脑肿瘤切除史，且可能是本次出血的源头。?静脉阿替普

21、酶可用于急性期卒中患者，即使以惊厥起病的患者，若有证据认为肢体功能障碍来自于卒中，而非发作后现象（IIa类推荐，C级证据）?综上，既往卒中登记研究发现以惊厥起病的卒中不应该作为静脉阿替普酶治疗的绝对禁忌症。十八、早期大面积脑梗死体积、大范围缺血性梗塞、基十八、早期大面积脑梗死体积、大范围缺血性梗塞、基于于ASPECTS评分的早期缺血改变及评分的早期缺血改变及 1/3原则原则?阿替普酶治疗适用已经有轻中度早期缺血改变（而非单纯低密度病灶）的患者（I类推荐，A级证据）?目前对于重度广泛低密度的病灶是否影响阿替普酶治疗的效果仍不明确。但对于静脉阿替普酶治疗 不推荐治疗在CT上已显影广泛低密度的患者。

22、这些患者即使不用静脉阿替普酶，预后很差，但广泛低密度代表着不可逆的损伤（III类推荐，A级证据）十九、糖尿病出血性视网膜病变和/或其他出血性眼科疾病推荐?既往有糖尿病出血性视网膜病变或其他眼科出血情况史的急性缺血性卒中患者仍适用静脉阿替普酶治疗。但存在视力丧失的风险，需要权衡阿替普酶可减少的神经功能缺损的获益（IIa类推荐，B级证据）廿、基于ECASS-3研究研创治疗时间窗的排除标准推荐?根据美国FDA并不推荐超时间窗适用阿替普酶，但在临床使用却相当常见。?静脉阿替普酶应严格在符合ECASS-3标准的患者中挑选后才能在34.5小时时间窗内使用（I类推荐，B级证据）?时间窗34.5小时年龄大于8

23、0岁的患者，静脉阿替普酶治疗是安全的，且与年轻患者同样有效（IIa推荐,B级证据）?时间窗在34.5小时的患者既往服用华法林且INR25分的患者，静脉阿替普酶治疗不一定获益（IIb推荐，C级证据）?时间窗在34.5小时的急性缺血性卒中患者既往糖尿病史，静脉阿替普酶可能与03小时时间窗内同样有效，可作为选择之一。（IIb推荐，B级证据）廿一、争议问题推荐?醒后卒中/发病时间不详的卒中?静脉阿替普酶不推荐用于醒后卒中或最后正常时间超过3或4.5小时的患者（III类推荐，B级证据）?静脉阿替普酶不推荐用于发病时间不明或发病时无人见证或最后正常时间已经超过3或4.5小时的患者（III类推荐，B级证据）

24、?除非临床研究，否则即使经影像学筛选的醒后卒中或发病时间不明的患者也不推荐使用阿替普酶治疗（III类推荐，B级证据）2018/10/11PWI-DWI mismatch患者A有mismatch，溶栓效果好；患者B无mismatch，预后差。?实验室条件血管内治疗/卒中综合征?静脉阿替普酶治疗可用于心源性卒中或脑血管造影的过程中，可根据常规适应症判断（IIa类推荐，A级证据）廿一、争议问题推荐?无自制力患者的知情同意?美国卫生及人类健康部及FDA，世界卫生组织均支持在无能力签署知青同意书的患者支持使用静脉阿替普酶治疗，即使在时间窗内无法得到有效的知情同意。?在急诊室，若患者无自制力，且无法获得即

25、可法律授权的知情同意，可先对符合适应症的患者行静脉阿替普酶治疗（I类推荐，C级证据）?书面告知静脉阿替普酶治疗的风险级获益，可有助于决策及获得知情同意（IIa类推荐，B级证据）廿一、争议问题推荐?抗血小板药物的使用?静脉阿替普酶治疗后24小时内不推荐阿司匹林（或其他抗血小板药物治疗）（III类推荐，C级证据）?除非临床研究，否则不推荐溶栓治疗后再使用IIb/IIIa抗血小板那药物（III类推荐，B级证据）?病前单抗的卒中患者可使用静脉阿替普酶治疗，基于阿替普酶治疗可能获益大于轻度增加症状性出血风险（I类推荐，A级证据）?病前双抗（如阿司匹林联合氯吡格雷）的患者可使用静脉阿替普酶治疗，基于阿替普

26、酶治疗可能的获益大于症状性出血风险增加的风险（I类推荐，B级证据）廿一、争议问题推荐根据我们的文献回顾，提供了广泛个体化排除标准的循证依据。一些排除标准是误解且早就被文献反复研究报道，例如在老年患者中阿替普酶仍能获益，在重症卒中以及糖尿病或者高血糖的患者中，在CT影像上提示早期缺血改变等。一些排除条件是基于常识的，目前很少有随机临床研究再验证其安全性，例如近期颅内手术史。大多数的禁忌症或慎用的情况都已经包括在内。然而，由于每条排除标准的风险不同，不仅仅依赖于已有的文献，也基于派出条件在卒中人群中的可能发生率。尤其是一个患者存在多条排除标准是，临床仍需要医师个体化判断。廿二、总结廿二、总结?今后研究热点领域?阿替普酶治疗轻型卒中?多模式脑血管影像筛选既往不符合阿替普酶治疗指征的患者?国际共识/指南认同的阿替普酶的适应症/禁忌症?阿替普酶治疗已经抗凝治疗的患者?阿替普酶治疗围手术期及院内操作的患者?阿替普酶治疗急性缺血性卒中且近期有卒中史的患者?阿替普酶治疗病前残障且痴呆的急性缺血性卒中患者廿二、总结廿二、总结