人工合成抗菌药课件-003.ppt

1、人工合成抗菌药人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs1 喹诺酮类药物喹诺酮类药物 磺胺类药物磺胺类药物其他合成抗菌药其他合成抗菌药甲氧苄啶甲氧苄啶硝基呋喃类硝基呋喃类硝基咪唑类硝基咪唑类2喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 第一代：第一代：6060年代初年代初 萘啶酸：萘啶酸：抗抗G G-菌作用弱菌作用弱 毒性大，已淘汰。毒性大，已淘汰。第二代：第二代：7070年代初年代初 吡哌酸：吡哌酸：强于第一代强于第一代 仅用尿道、肠道感染。仅用尿道、肠道感染。概概 述述3喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 第三代：第三代：7979年后年后 氟喹诺酮类：氟喹

2、诺酮类：口服吸收好口服吸收好 广谱，杀菌强，广谱，杀菌强，与其他药无交叉耐药，与其他药无交叉耐药，不良反应少。不良反应少。概概 述述4XNROCOOH1 12 23 34 45 56 67 78 8构效关系构效关系l基本结构基本结构:4-:4-喹诺酮喹诺酮l3 3位位COOHCOOH和和4 4位位C=OC=O为活性必需为活性必需l在在C C6 6、N N1 1、C C7 7、C C8 8引入不同的基团引入不同的基团 改变抗改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNSCNS毒性毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。形成各具特点的喹诺酮类药物。5构效关系构效关系XNO

3、COOH12345678F环丙基环丙基哌嗪环哌嗪环F甲氧基甲氧基 甲基甲基哌嗪环哌嗪环抗菌活性抗菌活性5-1005-100倍；倍；与与GyraseGyrase的亲和性的亲和性2-172-17倍倍;如全部氟喹诺酮类。如全部氟喹诺酮类。抗菌活性抗菌活性；对衣原体、支原体作用对衣原体、支原体作用,如环丙沙星等如环丙沙星等抗铜绿、金葡抗铜绿、金葡,如诺氟如诺氟,环丙环丙口服口服F F,穿透力穿透力,如氧氟沙星。如氧氟沙星。脂溶性、口服脂溶性、口服F F、t t1/21/2、抗菌谱及抗菌活性抗菌谱及抗菌活性，如洛美沙星、氟罗沙星。如洛美沙星、氟罗沙星。光敏反应光敏反应,如莫西沙星如莫西沙星光敏反应光敏反

4、应 6抗菌作用抗菌作用 抗菌谱广，杀菌。抗菌谱广，杀菌。抗抗G G-菌强：菌强：大肠杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、流感杆菌，淋球菌（环伤寒杆菌、变形杆菌、流感杆菌，淋球菌（环丙、氧氟沙星抗绿脓有效）。丙、氧氟沙星抗绿脓有效）。抗抗G G+菌有效：菌有效：金葡菌、链球菌（环丙、氧氟沙金葡菌、链球菌（环丙、氧氟沙星强）星强）部分药物对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧部分药物对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌有效菌有效7作用机制作用机制（1 1）抑制抑制DNADNA回旋酶回旋酶（切割与连接功能），（切割与连接功能），阻止阻止DNADNA复制复制（对人影响较

5、小）。（对人影响较小）。（2 2）抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶IVIV：是抗是抗G+G+菌的重菌的重要靶点。其具有解环连活性。要靶点。其具有解环连活性。（3 3）改变细胞壁糖肽的构成改变细胞壁糖肽的构成（4 4）诱导诱导DNADNA的的SOSSOS修复：修复：DNADNA的错误复制的错误复制8形形 成成正超螺旋正超螺旋DNADNA断裂断裂（-）ABCD封闭封闭负超螺旋负超螺旋（-）与与DNADNA回旋酶回旋酶A A亚基结合亚基结合抑制抑制DNADNA回旋酶，阻碍回旋酶，阻碍DNADNA合成，导致细菌死亡合成，导致细菌死亡G(-)G(-)9作用机制作用机制（1 1）抑制抑制DNADNA回旋酶回旋

6、酶（切割与连接功能），（切割与连接功能），阻止阻止DNADNA复制复制（对人影响较小）。（对人影响较小）。（2 2）抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶IVIV：是抗是抗G+G+菌的重菌的重要靶点。其具有解环连活性。要靶点。其具有解环连活性。（3 3）改变细胞壁糖肽的构成改变细胞壁糖肽的构成（4 4）诱导诱导DNADNA的的SOSSOS修复：修复：DNADNA的错误复制的错误复制10拓扑异拓扑异构酶构酶IVIV喹诺酮类药物喹诺酮类药物（-）G(+)G(+)11作用机制作用机制（1 1）抑制抑制DNADNA回旋酶回旋酶（切割与连接功能），（切割与连接功能），阻止阻止DNADNA复制复制（对人影响较小）。

7、（对人影响较小）。（2 2）抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶IVIV：是抗是抗G+G+菌的重菌的重要靶点。其具有解环连活性。要靶点。其具有解环连活性。（3 3）改变细胞壁糖肽的构成改变细胞壁糖肽的构成（4 4）诱导诱导DNADNA的的SOSSOS修复：修复：DNADNA的错误复制的错误复制12 问问 题题喹诺酮类药物能否影响人体喹诺酮类药物能否影响人体DNADNA复制？复制？p哺乳动物真核细胞中不含哺乳动物真核细胞中不含DNADNA回旋酶，而含有回旋酶，而含有概念及机制上相似的概念及机制上相似的拓扑异构酶拓扑异构酶，喹诺酮类，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细仅在很高浓度才能将其抑制

8、，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。菌的选择性高，而对人体的不良反应少。13耐药性耐药性 交叉耐药交叉耐药。常见耐药菌：常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等。菌等。耐药机制耐药机制细菌细菌DNADNA回旋酶染色体突变回旋酶染色体突变膜结构改变，通透性降低膜结构改变，通透性降低14临床应用临床应用1 1、泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等2 2、肠道感染肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤细菌性肠炎、菌痢

9、、伤寒、副伤3 3、呼吸道感染呼吸道感染 肺炎球菌、支原体引起肺部及支气肺炎球菌、支原体引起肺部及支气管感染。管感染。5 5、铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染：氧氟、左氧氟、环丙：氧氟、左氧氟、环丙 6 6、其他其他 骨髓炎、关节感染骨髓炎、关节感染 7 7、五官科感染、伤口感染五官科感染、伤口感染 8 8、化脓性脑膜炎化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）（氧氟、环丙、培氟）15不良反应不良反应 1 1、胃肠道反应、胃肠道反应 2 2、中枢神经系统毒性、中枢神经系统毒性 3 3、皮肤反应和、皮肤反应和光敏反应光敏反应 4 4、软骨损害软骨损害 16常用氟喹诺酮类药物常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星（氟

10、哌酸）诺氟沙星（氟哌酸）口服吸收差，生物利用度口服吸收差，生物利用度35-45%35-45%，生殖泌尿道及胆汁药，生殖泌尿道及胆汁药物浓度高于血浓度。物浓度高于血浓度。【抗菌作用抗菌作用】抗抗G G-菌强：包括常见菌及绿脓杆菌。菌强：包括常见菌及绿脓杆菌。抗抗G G+菌弱：金葡菌、肺炎球菌、链球菌感染有效。菌弱：金葡菌、肺炎球菌、链球菌感染有效。对结核、衣原体、支原体无效。对结核、衣原体、支原体无效。【应用应用】主要治疗主要治疗泌尿生殖道、胃肠道感染，急性淋病泌尿生殖道、胃肠道感染，急性淋病等，是第一等，是第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。个用于临床的氟喹诺酮类药物。17环丙沙星（环丙氟哌酸）环

11、丙沙星（环丙氟哌酸）1 1、抗菌谱广，体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类中、抗菌谱广，体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类中最最强。强。2 2、体外对、体外对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、肺炎链球铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、肺炎链球菌、金葡菌、军团菌、淋病奈瑟菌菌、金葡菌、军团菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性高于多数氟喹的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类。诺酮类。3.3.但对但对厌氧菌无效厌氧菌无效，对耐氨基苷类、第三代头孢菌素菌有效。，对耐氨基苷类、第三代头孢菌素菌有效。4.4.口服后本品生物利用度为口服后本品生物利用度为38%38%60%60%，血浓度较低，静脉滴，血浓度较低，静脉滴注可

12、弥补此缺点。注可弥补此缺点。18氧氟沙星（氟嗪酸）氧氟沙星（氟嗪酸）1.口服吸收快而完全，血药浓度高而持久，药物体内分口服吸收快而完全，血药浓度高而持久，药物体内分布广，尤以痰中浓度较高布广，尤以痰中浓度较高2.2.抗菌活性强，对抗菌活性强，对G G+菌（包括去甲氧西林耐药金葡菌，菌（包括去甲氧西林耐药金葡菌，MRSAMRSA）G G-菌包括菌包括铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌均有较强作用；对均有较强作用；对肺炎肺炎支原体，奈瑟菌，厌氧菌及结核杆菌支原体，奈瑟菌，厌氧菌及结核杆菌也有一定活性。也有一定活性。3.治疗敏感菌所致的各种感染。治疗敏感菌所致的各种感染。19左氧氟沙星左氧氟沙星为左旋体，效价

13、是氧氟沙星（消旋体）为左旋体，效价是氧氟沙星（消旋体）2 2倍，不良反应倍，不良反应最少（最少（2.8%2.8%）洛美沙星洛美沙星 特点：特点：1 1、对、对G G-菌的抗菌活性与诺氟沙星、氧氟沙星相近；菌的抗菌活性与诺氟沙星、氧氟沙星相近；2 2、对、对MRSAMRSA、表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌的抗菌、表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌的抗菌活性与氧氟沙星相同；活性与氧氟沙星相同；3 3、对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星；、对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星；4 4、对小鼠皮肤具有、对小鼠皮肤具有光致癌光致癌作用。作用。20氟罗沙星氟罗沙星 特点：特点：1 1、广谱、高效、长效；、广谱、高效

14、、长效；2 2、用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、妇、用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、妇科、外科的感染性疾病或二次感染。科、外科的感染性疾病或二次感染。21短效类短效类中效类中效类长效类长效类：磺胺异噁唑磺胺异噁唑(SIZ)(SIZ)、磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶(SM(SM2 2)：磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD)(SD)、磺胺甲噁唑、磺胺甲噁唑(SMZ)(SMZ)：磺胺多辛磺胺多辛：柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(SASP)(SASP)：磺胺米隆磺胺米隆(SML)(SML)、磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶银 (SD-Ag)(SD-Ag)、磺胺醋酰钠、磺胺醋酰钠(SA-Na)(SA-Na)分分 类类

15、用于全身性感染的磺胺药用于全身性感染的磺胺药用于肠道感染的磺胺药用于肠道感染的磺胺药外用的磺胺药外用的磺胺药22抗菌谱抗菌谱1 1、G G+菌：链球菌、肺炎球菌高度敏感，葡萄球菌中菌：链球菌、肺炎球菌高度敏感，葡萄球菌中度敏感。度敏感。2 2、G G-菌：脑膜炎球菌、大肠、痢疾、变形、肺炎、菌：脑膜炎球菌、大肠、痢疾、变形、肺炎、鼠疫、伤寒杆菌。鼠疫、伤寒杆菌。3 3、对疟原虫、沙眼衣原体也有效。、对疟原虫、沙眼衣原体也有效。23抗菌机制抗菌机制二氢蝶啶二氢蝶啶 L L谷氨酸谷氨酸二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶磺胺类磺胺类(-)TMP(-)NH2PABAPABAS

16、O2NH2NH2COOH(人及动物人及动物)外源性叶酸外源性叶酸叶酸还原酶叶酸还原酶二氢蝶酸合酶二氢蝶酸合酶阻断细菌二氢叶酸合成酶阻断细菌二氢叶酸合成酶,抑制叶酸合成抑制叶酸合成24临床应用临床应用1.1.泌尿道感染：（多为大肠、变形杆菌、葡萄球菌、泌尿道感染：（多为大肠、变形杆菌、葡萄球菌、链球菌引起）常用链球菌引起）常用SIZSIZ（菌得清）。（菌得清）。2.2.流脑：流脑：SDSD首选首选（耐药者用青霉素、氯霉素（耐药者用青霉素、氯霉素)。3.3.呼吸道感染：急性上呼吸道感染、慢性支气管炎、呼吸道感染：急性上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎肺炎 SMZ+TMPSMZ+TMP（复方新诺明）。

17、（复方新诺明）。4.4.伤寒、菌痢：伤寒、菌痢：SMZ+TMPSMZ+TMP255.皮肤、粘膜局部感染：皮肤、粘膜局部感染：丹毒、蜂窝组织炎、疖、痈丹毒、蜂窝组织炎、疖、痈PO SDPO SD、SMZSMZ。创面感染（含烧伤）创面感染（含烧伤）SMLSML（甲磺灭脓，对破伤风、（甲磺灭脓，对破伤风、绿脓杆菌有强大作用）或绿脓杆菌有强大作用）或SD-AgSD-Ag（磺胺嘧啶银盐）。（磺胺嘧啶银盐）。结膜炎、砂眼结膜炎、砂眼：SASA（磺胺醋酰钠）。（磺胺醋酰钠）。26不良反应及禁忌症不良反应及禁忌症1、泌尿系统损害泌尿系统损害：SDSD、SMZSMZ常见，药物尿中浓度高，常见，药物尿中浓度高，溶

18、解度小，析出溶解度小，析出结晶结晶。预防：同服预防：同服NaHCONaHCO3 3（碱化尿液）；大量饮水。（碱化尿液）；大量饮水。2、过敏反应过敏反应3、抑制造血抑制造血4 4、神经系统反应神经系统反应 5 5、消化道反应消化道反应27常用磺胺类药物常用磺胺类药物1.用于全身感染的磺胺药用于全身感染的磺胺药磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（SDSD）中效，中效，t t1/21/2 10-13h 10-13h，血浆蛋白结合率低，脑脊液浓，血浆蛋白结合率低，脑脊液浓度高（血浓度的度高（血浓度的40-80%40-80%），酸性尿中易结晶。），酸性尿中易结晶。应用：应用：流脑首选流脑首选，也用于呼吸道、泌尿道感染。

19、，也用于呼吸道、泌尿道感染。28磺胺甲恶唑（磺胺甲恶唑（SMZSMZ，新诺明），新诺明）中效，中效，t t1/21/2 10-12h 10-12h，与与TMPTMP组成复方新诺明组成复方新诺明。应用：治疗泌尿道感染、呼吸道感染、伤寒、副伤应用：治疗泌尿道感染、呼吸道感染、伤寒、副伤寒、菌痢等。寒、菌痢等。磺胺异恶唑磺胺异恶唑(SIZ)(SIZ)短效，短效，t t1/21/2 6h 6h，尿中浓度高，不易结晶，尿中浓度高，不易结晶 。应用：用于泌尿道感染应用：用于泌尿道感染长效类磺胺：容易过敏很少使用。长效类磺胺：容易过敏很少使用。292.2.用于肠道感染的磺胺药用于肠道感染的磺胺药柳氮磺吡啶（

20、柳氮磺吡啶（SASPSASP）：口服吸收少，肠道浓度高，：口服吸收少，肠道浓度高，治疗肠道感染，如肠炎等。治疗肠道感染，如肠炎等。3.3.外用磺胺药外用磺胺药 甲磺米隆（甲磺米隆（SMLSML）：对铜绿假单胞菌有效，用于烧伤、：对铜绿假单胞菌有效，用于烧伤、伤口感染。伤口感染。磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-AgSD-Ag）：SDSD抗菌，抗菌，AgAg收敛作用，对铜收敛作用，对铜绿假单胞菌、大肠杆菌有效，用于烧伤、伤口感染。绿假单胞菌、大肠杆菌有效，用于烧伤、伤口感染。磺胺醋酰钠（磺胺醋酰钠（SASA）：眼科治疗角膜炎、沙眼。：眼科治疗角膜炎、沙眼。30其他合成类抗菌药其他合成类抗菌药甲氧苄啶

21、（甲氧苄啶（TMPTMP、磺胺增效剂磺胺增效剂）抗菌作用相似磺胺，单用均易产生耐药性抗菌作用相似磺胺，单用均易产生耐药性 ；抑制二氢叶酸还原酶，合用磺胺双重阻断细菌叶酸代抑制二氢叶酸还原酶，合用磺胺双重阻断细菌叶酸代谢，抗菌增效数十倍，变抑菌为杀菌作用；谢，抗菌增效数十倍，变抑菌为杀菌作用；两药合用可减少耐药性的产生，且抗菌谱扩大。两药合用可减少耐药性的产生，且抗菌谱扩大。t t1/21/2 10-12h 10-12h，与，与SMZSMZ组成复方新诺明，用于呼吸道、泌组成复方新诺明，用于呼吸道、泌尿道、菌痢、伤寒等治疗。尿道、菌痢、伤寒等治疗。31抗菌机制抗菌机制二氢蝶啶二氢蝶啶 L L谷氨酸

22、谷氨酸二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶磺胺类磺胺类(-)TMP(-)NH2PABAPABASO2NH2NH2COOH(人及动物人及动物)外源性叶酸外源性叶酸叶酸还原酶叶酸还原酶二氢蝶酸合酶二氢蝶酸合酶对细菌四氢叶酸的合成双重阻断对细菌四氢叶酸的合成双重阻断,两药合用产生协同作用两药合用产生协同作用.32其他合成类抗菌药其他合成类抗菌药甲氧苄啶（甲氧苄啶（TMPTMP、磺胺增效剂磺胺增效剂）抗菌作用相似磺胺，单用均易产生耐药性抗菌作用相似磺胺，单用均易产生耐药性 ；抑制二氢叶酸还原酶，合用磺胺双重阻断细菌叶酸代抑制二氢叶酸还原酶，合用磺胺双重阻断细菌叶酸代谢，抗菌增效

23、数十倍，变抑菌为杀菌作用；谢，抗菌增效数十倍，变抑菌为杀菌作用；两药合用可减少耐药性的产生，且抗菌谱扩大。两药合用可减少耐药性的产生，且抗菌谱扩大。t t1/21/2 10-12h 10-12h，与，与SMZSMZ组成复方新诺明，用于呼吸道、泌组成复方新诺明，用于呼吸道、泌尿道、菌痢、伤寒等治疗。尿道、菌痢、伤寒等治疗。33硝基咪唑类硝基咪唑类甲硝唑甲硝唑(灭滴灵灭滴灵)药动学：药动学：口服吸收迅速而完全，口服吸收迅速而完全，2 23h3h内达有效血药浓度，一内达有效血药浓度，一次给药可维持次给药可维持12h12h，t t1/21/2为为8h8h。经肝代谢，约经肝代谢，约7070的药物以原形自

24、肾中排出，还可的药物以原形自肾中排出，还可通过唾液、乳汁、精液及阴道分泌物排出，结肠内通过唾液、乳汁、精液及阴道分泌物排出，结肠内浓度偏低。浓度偏低。34硝基咪唑类硝基咪唑类甲硝唑甲硝唑(灭滴灵灭滴灵)药理作用：药理作用：1 1、抗厌氧菌作用、抗厌氧菌作用2 2、抗阿米巴原虫、抗阿米巴原虫3 3、抗滴虫作用、抗滴虫作用4 4、抗贾第鞭毛虫作用、抗贾第鞭毛虫作用作用机制：该药的硝基可被作用机制：该药的硝基可被厌氧菌还原，产生细胞毒物厌氧菌还原，产生细胞毒物质，抑制质，抑制DNADNA合成，促进合成，促进DNADNA降解降解 杀菌杀菌35硝基咪唑类硝基咪唑类甲硝唑甲硝唑(灭滴灵灭滴灵)临床应用：临

25、床应用：1.1.阿米巴病阿米巴病 首选药首选药 急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病效果最好。急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病效果最好。因其在肠内浓度低，故单用甲硝唑治疗阿米巴因其在肠内浓度低，故单用甲硝唑治疗阿米巴痢疾，复发率高，须用抗肠腔内药物继续治疗。治痢疾，复发率高，须用抗肠腔内药物继续治疗。治疗肠外阿米巴病，与氯喹交替使用效果更好。疗肠外阿米巴病，与氯喹交替使用效果更好。362.2.治疗治疗滴虫病的首选药滴虫病的首选药 应用治疗量对阴道正常菌群无影响应用治疗量对阴道正常菌群无影响3.3.厌氧菌感染厌氧菌感染 口腔、产后盆腔、腹腔感染及肠外口腔、产后盆腔、腹腔感染及肠外 科手术感染以及由此引发的败血症。科手术感染以及由此引发的败血症。4.4.治疗贾第鞭毛虫病治疗贾第鞭毛虫病 目前最有效药物目前最有效药物 37硝基咪唑类硝基咪唑类甲硝唑甲硝唑(灭滴灵灭滴灵)38学习要求学习要求喹诺酮类和磺胺类药物的作用机制喹诺酮类和磺胺类药物的作用机制喹诺酮类的临床应用喹诺酮类的临床应用甲氧苄定和磺胺类合用增效的药理机制甲氧苄定和磺胺类合用增效的药理机制