数学建模实例药物在脑中的分布课件.ppt

1、药物在脑中的分布-MCM90 问题A?研究脑功能失调的人员要测试新的药物的效果，例如治疗帕金森症往脑部注射多巴胺（dopamine）的效果。为此，为了精确估计药物影响的脑部区域，他们必须顾及注射后药物在脑内分布区域的大小和形状。?研究数据包括50个圆柱体组织样本的每个样本的药物含量的测定值，每个圆柱体样本的长为 0.76毫米，直径为0.66毫米，这些互相平行的圆柱体样本的中心位于网格距为 1毫米0.76毫米1毫米的格点上，所以圆柱体互相间的底面上接触，侧面互不接触。?注射是在最高计数的那个圆柱体的中心附近进行的。自然在圆柱体之间以及由圆柱体样本覆盖的区域外也有药物。试估计受到药物影响的区域中药

2、物的分布。后方垂直截面 164 442 1320 414 188 480 7022 14411 5158 352 2091 23027 28353 13138 681 789 21260 20921 11731 727 213 1303 3765 1715 453 前方垂直截面 163 324 432 243 166 712 4055 6098 1048 232 2137 15531 19742 4785 330 444 11431 14960 3182 301 294 2061 1036 258 188 假设?多巴胺是在脑和神经系统中发现的具有拟交感神经作用的化合物儿茶酚胺（catechol

3、amines）中的一种，它的作用就像神经传递质。在鼠脑的某些区域，天然的多巴胺只占千万分之六到千万分之七十四，或相当于大脑组织的10到119计数单位/立方毫米。基于这一事实，我们假定?本样本中的基准数（background level）是可以忽略的。假设?取很小的脑组织样本的方法都取自脑的深部组织。典型试验对象的脑的体积从0.2立方厘米到25立方厘米。对于近似球形的脑，20毫米代表了实验动物的很好的平均大脑直径。基于这两方面的考虑，从数据可作出假设：样本区域的大小比之于脑的其余部分是可以忽略的，样本不是从脑的边界处取的。假设?假定：可以粗略的认为大脑是均质的，扩散和衰减决定了脑中多巴胺的输运。

4、我们还忽略了对流过程。?还假定:一次性注射，注射位置在 y方向后排垂直柱体的中点。取样所需的确切时间不知道。由于注射到取样之间有足够的时间，因而取样所需时间相比之下可以忽略。后方垂直截面 164 442 1320 414 188 480 7022 14411 5158 352 2091 23027 28353 13138 681 789 21260 20921 11731 727 213 1303 3765 1715 453 前方垂直截面 163 324 432 243 166 712 4055 6098 1048 232 2137 15531 19742 4785 330 444 11431

5、 14960 3182 301 294 2061 1036 258 188 假设?假定分子扩散及组成元素衰减是脑中多巴胺输运的主要手段，该过程由一个二阶偏微分方程决定，这种形式的方程可应用于包括质量输运、流体动力学、热交换等多种问题。模型的形成 考虑一阶衰减的非稳定态的质量的扩散输运方程是 ()()()xyzCCCCEEEkCtxxyyzz?（1）其中C是多巴胺浓度（计数/立方毫米）,(,)x y z是三维空间坐标（毫米），t是时间，xE，yE，zE是x，y，z方向相应的扩散系数（平方毫米/单位时间），k是衰减系数（l/单位时间）。假定xE，yE，zE和k对时间、空间的均匀性，因而可以取作常数

6、，（1）可重写为 222222xyzCCCCEEEkCtxyz?由于假定样本是从脑内很好地取出的，所以不需要考虑边界条件，上述方程有下面的解析解 (,)C x y z?kttEzztEyytExxEEEtMzsysxszyx4)(4)(4)(exp)(42222/12/3?(2)其中M是瞬时点源的质量（计数），而(,)sssxy z 是点源的坐标（毫米）。数值求积方法?给定数据：圆柱取样上的计数单位表示出?模型预测值：多巴胺的浓度值，即因变量C在每个圆柱体上的积分值?模型预测值和给定数据进行直接比较，确定各个参数。我们采用三维矩形积分公式。第 i 个柱体上的多巴胺克分子质量为 mi=?dVzy

7、xC),(?jijCzyx?其中 Cij是第 i 个圆柱体的第 j 个“微元”上多巴胺浓度的计算值。令样本柱体的直径为 D，我们采用一致的空间步长?zyxD/6。模型预测值 参数估计?粗一看模型有8个参数?我们假定注射是在与样本的后排垂直截面的二分面上进行的。这样C的值关于该平面是对称的。?故而ys=L/2 C(x,y,z,t)=?kttEzztEyytExxEEEtMzsysxszyx4)(4)(4)(exp)(42222/12/3?,(2)后方垂直截面 164 442 1320 414 188 480 7022 14411 5158 352 2091 23027 28353 13138 6

8、81 789 21260 20921 11731 727 213 1303 3765 1715 453 前方垂直截面 163 324 432 243 166 712 4055 6098 1048 232 2137 15531 19742 4785 330 444 11431 14960 3182 301 294 2061 1036 258 188 基于样本网络内的数据点作一个二元二次回归方程 C(x,z)=ax2+bz2+cxz+dx+ez+f 其中 C 表示在 x，z 处的多巴胺浓度的回归值，而 a，b，c，d，e 和 f 都是常数值。我们求使C 达到最大值的x，z 坐标为 xs和 zs，即

9、解.0,0?zCxC 利用前后圆柱上的数据可解出一组（xs,zs）。表 2 x和 z的估计值 x z 后部垂直截面 前部垂直截面 平均值 3.271 3.265 3.628 2.686 2.766 2.726 取数据和本模型的预测值得均方残值差的和取极小作为收敛判据，因此要极小化的目标函数是 2)?(iiimm?其中 mi是第 i 个圆柱体上多巴胺克分子质量的观测值，而im?是模型的预测值。经计算得 M 值为 10 g（约为 1.4*106计数单位）。表 3 最优参数值 Ex,Ez Ey K 0.375 0.275 0.140 结果 表 4 多巴胺观察值（计数）后部垂直截面 前部垂直截面 16

10、4 442 1320 414 188 480 7022 14411 5158 352 2091 23027 28353 13138 681 789 21260 20921 11731 727 213 1303 3765 1715 453 163 324 432 243 166 712 4055 6098 1048 232 2137 15531 19742 4785 330 444 11431 14960 3182 301 294 2061 1036 258 188 表 5 多巴胺预测值（计数）后部垂直截面 前部垂直截面 153 753 1087 406 42 1518 7454 10808 4

11、042 419 4424 21796 31534 11764 1213 3312 16320 23593 8800 907 688 3394 4886 1821 187 95 466 672 251 26 939 4609 6682 2499 259 2735 13476 19497 7273 750 2048 10090 14587 5441 561 426 2098 3021 1126 116 统计分析 误差定义为 Ri=ln(im?)-ln(im)观测值和预测值的对数残差展示了某种正态性。我们拟合残差的形为 iRN(,2)即 iRN(0,2)敏感度分析 每个参数独立地变化10%。表 6

12、残差平方和的变化（%）Ex和 Ez 5.27 Ey 5.27 k 5.67 本模型对所有的参数值显示了类似的敏感度。而且，对每一情形残差平方和变化的百分比都大约是参数变化的百分比的一半。结论与建议?调整好的数学模型给出了与给定数据的很好的量级一致。这个模型容易使用、快速、有效，并且还很稳定。本模型预测大脑中任何时刻任何空间位置多巴胺含量的能力使本模型特别有用。缺点?本模型没能给出比较详细的统计分析，特别是与数据的算术的量级的一致。?解析解的得到是基于以下的假设：脑是作为均匀介质（虽不是各向同性）来处理的，多巴胺的新陈代谢率关于时、空是常数，在大脑边界处不存在非正常的运输条件。不作这些假设就要用更多的数值技巧来解方程。?关于参数均匀性的假设排除了多巴胺的行为对诸如温度、pH或存在增效核素等生理和生化因素的任何可能的依赖。这个模型假定了没有平流输运。例如 b1zCbxC?2 b1,b2均为常数，平流项对本模型不会增加什么实际效用。认为多巴胺的基准数为零不一定妥当。增加数据的收集（考虑不同时刻和位置的数据），关于实验的特定条件的更好的信息，对各种实验室动种的可能的模型评估，更多的考虑脑中多巴胺行为的神经化学和生理学方面都会改进模型的能力。