抗体诱导肿瘤细胞凋亡课件.ppt

1、4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪1第十二章第十二章 临床免疫临床免疫主讲主讲 路建彪路建彪聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪2动物机体免疫系统具有动物机体免疫系统具有三大功能三大功能：抵抗传染、自身稳定、：抵抗传染、自身稳定、免疫监视；一旦异常，机体都会发生免疫疾病。免疫监视；一旦异常，机体都会发生免疫疾病。如果如果免疫功能低下免疫功能低下，机体在各种外因和内因的作用下发生，机体在各种外因和内因的作用下发生异常突变的细胞即可逃避机体的免疫监视得以大量增殖而异常突变的细胞即可逃避机体的免疫监视得以大

2、量增殖而形成形成肿瘤肿瘤。肿瘤抗原肿瘤抗原是指细胞恶性变过程中出现的是指细胞恶性变过程中出现的新抗原新抗原的总称，包的总称，包括肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原、胚胎抗原等。括肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原、胚胎抗原等。内容提要内容提要4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪3抗肿瘤免疫抗肿瘤免疫涉及体液和细胞免疫两个方面，肿瘤免疫涉及体液和细胞免疫两个方面，肿瘤免疫治疗有多种途径和方法。治疗有多种途径和方法。机体对自身组织细胞的免疫反应可造成机体对自身组织细胞的免疫反应可造成自身免疫病自身免疫病，其发生机理主要是自身潜能细胞的激活，有几个要素其发生机理主要是自身潜能细胞的激活

3、，有几个要素与此有关，临床上的自身免疫病有很多。与此有关，临床上的自身免疫病有很多。免疫器官、免疫细胞、免疫分子的失常和缺乏可引起免疫器官、免疫细胞、免疫分子的失常和缺乏可引起免疫缺陷免疫缺陷，分原发性和继发性两类，许多病毒感染均，分原发性和继发性两类，许多病毒感染均可引起机体的可引起机体的免疫抑制免疫抑制。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪4肿瘤肿瘤(tumor(tumor，neoplasia)neoplasia)是人和动物的常见病、多发病。是人和动物的常见病、多发病。按肿瘤性质和对机体的危害，可以分为按肿瘤性质和对机体的危害，可以分为两大类两大类：一类是一类是良

4、性肿瘤良性肿瘤；另一类是；另一类是恶性肿瘤恶性肿瘤。恶性肿瘤为致命性疾病，目前尚无有效的治疗和预防手恶性肿瘤为致命性疾病，目前尚无有效的治疗和预防手段。段。第一节第一节 肿瘤免疫肿瘤免疫4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪54:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪64:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪74:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪84:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪94:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪10肿瘤免疫学肿瘤免疫学(tum

5、or immunology)(tumor immunology)是研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。早在 20 世纪初就曾有人设想肿瘤细胞可能存在着正常组织不同的抗原成分，通过检测这种抗原成分或用这种抗原成分诱导机体的抗肿瘤免疫应答，可以达到诊断和治疗肿瘤诊断和治疗肿瘤的目的。近一个世纪的大量研究表明这种设想是正确的设想是正确的。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪11一、肿瘤发生的机制一、肿瘤发生的机制肿瘤肿瘤是机体在各种外因是机体在各种外因(化学、物理和生物等因素化

6、学、物理和生物等因素)和内因和内因(内内分泌失调和机体防御功能减弱分泌失调和机体防御功能减弱)的互作下，组织细胞的某些生的互作下，组织细胞的某些生长调控基因发生突变或者异常表达的结果。长调控基因发生突变或者异常表达的结果。恶性肿瘤细胞生长旺盛，能够转移并浸润机体的正常组织或器官，严恶性肿瘤细胞生长旺盛，能够转移并浸润机体的正常组织或器官，严重干扰其生理功能。重干扰其生理功能。监视功能监视功能正常：肿瘤细胞在未大量增殖前将其清除和消灭。正常：肿瘤细胞在未大量增殖前将其清除和消灭。异常：突变的细胞可逃避免疫监视，大量增殖，形成肿瘤。异常：突变的细胞可逃避免疫监视，大量增殖，形成肿瘤。4:09聊城大

7、学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪12肿瘤发生相关基因肿瘤发生相关基因：原癌基因和抑癌基因。原癌基因和抑癌基因。原癌基因：原癌基因：直接或间接控制细胞增殖与分化的基因。在正常直接或间接控制细胞增殖与分化的基因。在正常情况下，原癌基因的活化与表达的时间、强度和顺序都受到情况下，原癌基因的活化与表达的时间、强度和顺序都受到严格控制严格控制。当机体在各种致癌因素如化学物质、放射线和病毒的作用下，当机体在各种致癌因素如化学物质、放射线和病毒的作用下，原癌基因或者其调控子可发生突变，突变可能导致原癌基因或者其调控子可发生突变，突变可能导致 3 3 种后果种后果：对基因的功能无重要影响；对基

8、因的功能无重要影响；使基因失活，导致细胞无法继续增殖与分化；使基因失活，导致细胞无法继续增殖与分化；使基因失去控制而成为致癌基因使基因失去控制而成为致癌基因(oncogene)(oncogene)，细胞进人非，细胞进人非正常增生状态，甚至转化为正常增生状态，甚至转化为癌细胞癌细胞。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪13抑癌基因抑癌基因是是“基因组卫士基因组卫士”，具有，具有“监视监视”其他基因突变其他基因突变的功能。的功能。p53 p53 就是一个典型的抑癌基因。就是一个典型的抑癌基因。如果一个基因组有少数基因发生突变，如果一个基因组有少数基因发生突变，p53p53

9、将减慢该细胞的将减慢该细胞的生长速度，直至突变的基因被修复。生长速度，直至突变的基因被修复。如果细胞内的突变基因累积到了一定数量，如果细胞内的突变基因累积到了一定数量，p53 p53 将使该将使该细细胞凋亡胞凋亡。如果将小鼠的如果将小鼠的 p53 p53 基因敲除基因敲除(gene knockout)(gene knockout)，小鼠患各，小鼠患各种恶性肿瘤的几率明显增高，多在种恶性肿瘤的几率明显增高，多在 7 7 个月内死于各种肿瘤。个月内死于各种肿瘤。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪14充足的血液供应充足的血液供应是维持恶性肿瘤迅速扩增的是维持恶性肿瘤迅速扩

10、增的必要条件必要条件。新生肿瘤通常会因血液供应不足而停留在良性阶段。新生肿瘤通常会因血液供应不足而停留在良性阶段。如果新的基因突变使其获得了分泌如果新的基因突变使其获得了分泌血管生成因子血管生成因子的功能，则的功能，则可在瘤组织周围诱生新的毛细血管，为肿瘤细胞的进一步生可在瘤组织周围诱生新的毛细血管，为肿瘤细胞的进一步生长长提供必要条件提供必要条件。晚期肿瘤细胞多开始分泌晚期肿瘤细胞多开始分泌胶原蛋白水解酶胶原蛋白水解酶，获得向其他组织，获得向其他组织或器官转移的能力。或器官转移的能力。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪15二、肿瘤抗原二、肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原是

11、指细胞恶性变过程中出现的是指细胞恶性变过程中出现的新新抗原物质的总称抗原物质的总称。细胞恶性变过程中由于基因突变或正常静细胞恶性变过程中由于基因突变或正常静止基因的激活都可以产生新的蛋白质。止基因的激活都可以产生新的蛋白质。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪16(一一)根据肿瘤抗原特异性的分类法根据肿瘤抗原特异性的分类法1.1.肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen(tumor specific antigen，TSA)TSA)：是指只存在于某种肿是指只存在于某种肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞的新抗原。瘤细胞表面而不存在于正常细胞

12、的新抗原。这类抗原这类抗原能诱导机体产生免疫排斥反应。TSA 只能被CD8+CTL 所识别，而不能被 B 细胞识别，因此是诱发 T 细胞免疫应答的主要肿瘤抗原。2.2.肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原(tumor associated antigen(tumor associated antigen，TAA)TAA)是指一些肿瘤细胞表面糖蛋白或糖脂成分，它们在正常细胞上有微量表达，但在肿瘤细胞表达明显增高。此类抗原一般可被 B 细胞识别并产生相应的抗体。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪17(二二)根据肿瘤发生的分类法根据肿瘤发生的分类法1.1.化学或物理因素诱发的肿瘤抗原

13、化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 实验动物的研究证明，某些化学致实验动物的研究证明，某些化学致癌剂或物理因素可诱发肿瘤，这些肿瘤抗原的特点是特异性高而抗原癌剂或物理因素可诱发肿瘤，这些肿瘤抗原的特点是特异性高而抗原性较弱，常表现出性较弱，常表现出明显的个体独特性。2.2.病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原 实验动物及人肿瘤的研究证明，肿瘤可由病毒引起，同一种病毒诱发的不同类型肿瘤，均可表达相同的抗原且具有较强的抗原性。3.3.自发肿瘤抗原：自发肿瘤抗原：是指一些无明确诱发因素的肿瘤。大多数人类肿瘤属于这一类。自发肿瘤的抗原有两种：一种是 TAA；另一种是 TSA。TAA 被 B细胞识别诱发体液免

14、疫应答，TSA 被 CD8+CTL 识别，诱发细胞免疫应答。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪18三、抗肿瘤免疫的机理三、抗肿瘤免疫的机理免疫系统免疫系统抗肿瘤抗肿瘤的功能称为的功能称为免疫监视免疫监视。免疫监视与抗传染免疫及自身稳定的免疫机理既有免疫监视与抗传染免疫及自身稳定的免疫机理既有相同之处，也有其独特之处。相同之处，也有其独特之处。抗肿瘤免疫的靶抗原，也是抗肿瘤免疫的靶抗原，也是“非自身物质非自身物质”，只不，只不过这种过这种“非自身物质非自身物质”是抗原性是抗原性改变了的改变了的“自身物自身物质质”，是机体自身正常细胞突变基因或静止基因激，是机体自身正常

15、细胞突变基因或静止基因激活后的表达产物。活后的表达产物。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪19抗肿瘤免疫的独特之处在于肿瘤细胞的特点：肿瘤细胞的基因突变频率高，从而肿瘤细胞的表型变化多端，肿瘤抗原不断发生变异，而且肿瘤细胞表面的抗原易于脱落，形成“抗原烟幕”，肿瘤细胞可借此等等逃避免疫系统的攻击；或者是肿瘤细胞处于免疫监视的“盲点”，使免疫系统对之处于“免疫忽视”状态，肿瘤细胞成为漏网之鱼，后患无穷。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪20正常机体每天有许多细胞正常机体每天有许多细胞(如人为如人为 10105 5个个)可能发生突变，并产生有

16、恶可能发生突变，并产生有恶性表型的瘤细胞，但一般都不会发生肿瘤。那么机体是如何清除这些性表型的瘤细胞，但一般都不会发生肿瘤。那么机体是如何清除这些突变细胞的呢突变细胞的呢?Burner 提出了免疫监视学说免疫监视学说，认为机体免疫系统通过细胞免疫机制细胞免疫机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。但当机体免疫监视功能但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞不能清除突变细胞时，则可形成时，则可形成肿瘤肿瘤。肿瘤发生后，机体可继续发挥抗肿瘤作用（细胞免疫和体液免疫），肿瘤发生后，机体可继续发挥抗肿瘤作用（细胞免疫和体液免疫），它们相互协作用共同杀伤肿瘤细胞，但一般认为，它们

17、相互协作用共同杀伤肿瘤细胞，但一般认为，细胞免疫细胞免疫在抗肿瘤在抗肿瘤免疫中起免疫中起主要作用主要作用，体液免疫起协同作用。，体液免疫起协同作用。最后的结局决定于抗肿瘤免疫与肿瘤增殖两种力量的对比。最后的结局决定于抗肿瘤免疫与肿瘤增殖两种力量的对比。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪21抗肿瘤抗体可通过以下几种方式发挥作用，肿瘤特异性抗体在免疫治抗肿瘤抗体可通过以下几种方式发挥作用，肿瘤特异性抗体在免疫治疗和免疫诊断中具有重要的意义。疗和免疫诊断中具有重要的意义。(一一)体液免疫的抗肿瘤效应体液免疫的抗肿瘤效应激活补体系统溶解肿瘤细胞：激活补体系统溶解肿瘤细胞：抗

18、肿瘤抗体抗肿瘤抗体(IgM(IgM，IgGlIgGl，IgG3)IgG3)与肿瘤细与肿瘤细胞结合后，可在补体参与下，溶解肿瘤细胞。胞结合后，可在补体参与下，溶解肿瘤细胞。ADCCADCC效应：效应：IgGIgG类抗体能使多种具有类抗体能使多种具有FcFc受体受体的细胞如巨噬细胞、的细胞如巨噬细胞、NK NK 细细胞、中性粒细胞等发挥胞、中性粒细胞等发挥 ADCC ADCC 效应，使肿瘤细胞溶解。效应，使肿瘤细胞溶解。抗体的调理作用：抗体的调理作用：吞噬细胞可通过其表面吞噬细胞可通过其表面 Fc Fc 受体而增强吞噬结合了受体而增强吞噬结合了抗体的肿瘤细胞，具有这种调理作用的抗体是抗体的肿瘤细胞

19、，具有这种调理作用的抗体是 IgG IgG 类。类。抗体诱导肿瘤细胞凋亡抗体诱导肿瘤细胞凋亡：有些抗体分子还能够直接诱导肿瘤细胞的凋：有些抗体分子还能够直接诱导肿瘤细胞的凋亡。亡。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪22抗体的抗肿瘤机制4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪23(二二)细胞免疫的抗肿瘤效应细胞免疫的抗肿瘤效应1.1.细胞毒性细胞毒性 T T 细胞细胞 细胞毒性细胞毒性T T细胞细胞(cytotoxic T lymphocyte(cytotoxic T lymphocyte，CTL)CTL CTL)CTL 对瘤细胞的杀伤作用需要特

20、异性抗原预先致敏，且抗原对瘤细胞的杀伤作用需要特异性抗原预先致敏，且抗原致敏的致敏的 CTL CTL 只能特异地溶解带有相应抗原的肿瘤细胞，并受只能特异地溶解带有相应抗原的肿瘤细胞，并受MHC MHC 原限制。原限制。CTL 溶解肿瘤细胞的活性可因IL-2 的存在而加强。激活激活 CTL CTL 细胞细胞的抗肿瘤活性也需要双重信号刺激，肿瘤细胞的 MHCI 类分子和 B7 分子中的任何一种的表达水平下调，都不能有效地激活 CTI。细胞介导的抗肿瘤免疫。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪242.NK 2.NK 细胞细胞 NK NK 细胞是细胞免疫中的非特异性成分，细胞

21、是细胞免疫中的非特异性成分，它不需预先致敏即能杀伤肿瘤细胞，其杀伤作用无肿瘤它不需预先致敏即能杀伤肿瘤细胞，其杀伤作用无肿瘤特异性和特异性和 MHC MHC限制性。限制性。NKNK细胞与肿瘤细胞接触后，释细胞与肿瘤细胞接触后，释放放穿孔素穿孔素，最后导致靶细胞溶解。，最后导致靶细胞溶解。NK NK 细胞是一类在肿瘤早期起作用的效应细胞，是机体细胞是一类在肿瘤早期起作用的效应细胞，是机体抗肿瘤的前哨。抗肿瘤的前哨。3.K3.K细胞细胞 K K细胞通过细胞通过 ADCC ADCC作用机制可杀伤肿瘤细胞。作用机制可杀伤肿瘤细胞。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪254.4

22、.巨噬细胞：巨噬细胞：巨噬细胞能选择性地吞噬、杀伤肿瘤细胞，还能导致肿瘤细胞凋亡。巨噬细胞抗肿瘤细胞的机制有以下几个方面：肿瘤抗原激活T细胞释放特异性巨噬细胞武装因子巨噬细胞武装因子，激活巨噬细胞，活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后，通过释放溶细胞酶直接溶解肿瘤细胞；巨噬细胞表面上有 Fc 受体，可通过特异性抗体介导 ADCC 效应杀伤肿瘤细胞；活化的巨噬细胞表达分泌型和膜型肿瘤坏死因子(TNF-)，与肿瘤细胞表面的 TNF 受体结合后可导致肿瘤细胞凋亡。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪265.5.淋巴因子激活的杀伤细胞：淋巴因子激活的杀伤细胞：1982 1982 年

23、，年，Rosenberg Rosenberg 实验实验室在研究人类室在研究人类 TC TC 细胞时，首次发现新鲜的外周血淋巴细细胞时，首次发现新鲜的外周血淋巴细胞或胞或 NK NK 细胞，在高剂量细胞，在高剂量 IL-2 IL-2 存在下，经存在下，经 4 46d 6d 培养培养后，能够被诱导成为一种新的杀伤性后，能够被诱导成为一种新的杀伤性 T T 细胞，称之为细胞，称之为淋淋巴因子激活杀伤细胞巴因子激活杀伤细胞(LAK)(LAK)。它与传统的。它与传统的 CTL CTL不同，可非不同，可非特异地杀伤对特异地杀伤对 CTL CTL 和和 NK NK 细胞不敏感的多种肿瘤细胞，细胞不敏感的多种

24、肿瘤细胞，而对正常的淋巴细胞或转化的淋巴母细胞则无杀伤效应。而对正常的淋巴细胞或转化的淋巴母细胞则无杀伤效应。LAK LAK 细胞的最突出特征是细胞的最突出特征是广谱的抗肿瘤作用广谱的抗肿瘤作用。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪27(三三)肿瘤的免疫逃逸肿瘤的免疫逃逸机体虽然具有免疫监视功能，但肿瘤仍广泛出现，且常呈机体虽然具有免疫监视功能，但肿瘤仍广泛出现，且常呈进行性发展。这是因为在体内存在进行性发展。这是因为在体内存在肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制，阻碍和抑制了免疫系统对肿瘤的杀伤作用。阻碍和抑制了免疫系统对肿瘤的杀伤作用。其机制主要有以下几个方面：其

25、机制主要有以下几个方面：1.1.抗原封闭抗原封闭 肿瘤细胞上出现的新抗原可以被某些封闭因子所阻肿瘤细胞上出现的新抗原可以被某些封闭因子所阻断，从而不被识别。断，从而不被识别。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪282.2.抗原隐蔽抗原隐蔽 瘤细胞上的瘤细胞上的TSATSA本为弱抗原，加之在增殖过程中往往发本为弱抗原，加之在增殖过程中往往发生抗原调变，致使生抗原调变，致使 TSA TSA 隐蔽或消失，导致肿瘤细胞逃逸免疫监视，快隐蔽或消失，导致肿瘤细胞逃逸免疫监视，快速增殖。很多肿瘤细胞在细胞膜上速增殖。很多肿瘤细胞在细胞膜上不表达不表达 B7 B7 分子分子，因而不能

26、激活，因而不能激活 T T 细胞，故能逃避免疫应答。细胞，故能逃避免疫应答。3.3.诱导免疫耐受诱导免疫耐受 瘤细胞的可溶性抗原与血清中的抗体形成的免疫复瘤细胞的可溶性抗原与血清中的抗体形成的免疫复合物，能诱导免疫耐受性。少量的瘤细胞能刺激产生合物，能诱导免疫耐受性。少量的瘤细胞能刺激产生抑制性抑制性 T T 细胞细胞，诱导低剂量免疫耐受，当肿瘤细胞大量增殖，抗原过多时，则引起诱导低剂量免疫耐受，当肿瘤细胞大量增殖，抗原过多时，则引起免免疫麻痹疫麻痹。4.4.产生免疫抑制物质产生免疫抑制物质 肿瘤患者血清中可渗出肿瘤患者血清中可渗出抑制淋巴细胞转化的抑制淋巴细胞转化的物质物质，如酸性蛋白等。肿

27、瘤细胞还能产生，如酸性蛋白等。肿瘤细胞还能产生趋化因子趋化因子，使巨噬细胞不能，使巨噬细胞不能在瘤区聚集，降低局部的抗瘤效应。在瘤区聚集，降低局部的抗瘤效应。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪29四、肿瘤的免疫诊断四、肿瘤的免疫诊断(一一)肿瘤相关抗原的检测肿瘤相关抗原的检测 目前最常用的肿瘤免疫学诊断方法是目前最常用的肿瘤免疫学诊断方法是检测肿检测肿瘤相关抗原瘤相关抗原。检测检测甲胎蛋白甲胎蛋白(AFP)(AFP)能诊断原发性肝癌。能诊断原发性肝癌。常用的检测方法有双向琼脂扩散法、对流免疫电泳法、火箭电泳放射自显影法、反向间接血凝及放射免疫测定法等。其中以放射免疫

28、法最敏感放射免疫法最敏感。原发性肝癌的 AFP 检出率可达 90以上。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪30(二二)肿瘤病毒抗原及抗体的检测肿瘤病毒抗原及抗体的检测 肿瘤病毒，如马立克病肿瘤病毒，如马立克病毒、鸡白血病病毒、猫白血病病毒、牛白血病病毒、兔黏毒、鸡白血病病毒、猫白血病病毒、牛白血病病毒、兔黏液瘤病毒以及人的液瘤病毒以及人的 EB EB 病毒、乳头状瘤病毒等，均能产生病毒、乳头状瘤病毒等，均能产生特异性病毒抗原，并刺激产生相应抗体；不仅可检出肿瘤特异性病毒抗原，并刺激产生相应抗体；不仅可检出肿瘤细胞上的病毒抗原还可检出游离的抗原及其抗体。马立克细胞上的病

29、毒抗原还可检出游离的抗原及其抗体。马立克氏病通常用琼脂扩散检测羽囊中的游离抗原；也可用已知氏病通常用琼脂扩散检测羽囊中的游离抗原；也可用已知的抗原检测相应抗体。的抗原检测相应抗体。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪31(三三)肿瘤的放射免疫显像诊断肿瘤的放射免疫显像诊断 近年来，肿瘤的单克隆抗体研究发近年来，肿瘤的单克隆抗体研究发展较快，据报道现已研制出黑色素瘤、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胃展较快，据报道现已研制出黑色素瘤、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、神经母细胞瘤等的单克隆抗体。将癌、神经母细胞瘤等的单克隆抗体。将放射性同位素如放射性同位素如131131I I 与抗

30、肿瘤与抗肿瘤单抗结合后，从静脉注入体内或腔内注射，均可将放射性同位素导向单抗结合后，从静脉注入体内或腔内注射，均可将放射性同位素导向肿瘤的所在部位，用肿瘤的所在部位，用照相机可以显示清晰的肿瘤影像，前已用于临照相机可以显示清晰的肿瘤影像，前已用于临床诊断。床诊断。(四四)检测细胞免疫功能检测细胞免疫功能 检测患者细胞免疫功能，有助于临床判断检测患者细胞免疫功能，有助于临床判断各种治疗肿瘤药物的疗效和转归。在肿瘤晚期，细胞免疫功能一般会各种治疗肿瘤药物的疗效和转归。在肿瘤晚期，细胞免疫功能一般会降低。如果细胞免疫功能升高，说明治疗方法适宜，肿瘤预后良好。降低。如果细胞免疫功能升高，说明治疗方法适

31、宜，肿瘤预后良好。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪32五、肿瘤的免疫治疗五、肿瘤的免疫治疗肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗是最近是最近20 20 年来备受关注的研究领域，其基本思路是年来备受关注的研究领域，其基本思路是通过激发通过激发和增强机体的免疫功能，启动和促进宿主免疫系统的抗肿瘤免疫应答，消和增强机体的免疫功能，启动和促进宿主免疫系统的抗肿瘤免疫应答，消灭已经形成的肿瘤细胞或者抑制其进一步发展灭已经形成的肿瘤细胞或者抑制其进一步发展。肿瘤免疫治疗的。肿瘤免疫治疗的关键关键是克是克服宿主对肿瘤细胞的服宿主对肿瘤细胞的免疫忽视状态免疫忽视状态。免疫疗法只能清除少量的散在

32、的肿瘤细胞，对于晚期的实体肿瘤疗效有限。免疫疗法只能清除少量的散在的肿瘤细胞，对于晚期的实体肿瘤疗效有限。故常将其作为一种辅助疗法与手术、化疗、放疗等常规疗法联合应用。先故常将其作为一种辅助疗法与手术、化疗、放疗等常规疗法联合应用。先用常规疗法清扫大量的肿瘤细胞后，再用免疫疗法清除残存的肿瘤细胞，用常规疗法清扫大量的肿瘤细胞后，再用免疫疗法清除残存的肿瘤细胞，可提高肿瘤治疗的效果。可提高肿瘤治疗的效果。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪33(一一)非特异性免疫治疗非特异性免疫治疗非特异性免疫治疗是指应用一些免疫调节剂通过非特非特异性免疫治疗是指应用一些免疫调节剂通过

33、非特异性地增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫异性地增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，以达到治疗肿瘤的目的。应答，以达到治疗肿瘤的目的。例如，卡介苗、短小棒状杆菌、酵母多糖、香菇多糖、例如，卡介苗、短小棒状杆菌、酵母多糖、香菇多糖、OK432 OK432 以及一些细胞因子如以及一些细胞因子如 IL-2 IL-2 等均属于此类。等均属于此类。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪34(二二)主动免疫治疗主动免疫治疗肿瘤的主动免疫治疗是指给机体输入具有抗原性的肿瘤肿瘤的主动免疫治疗是指给机体输入具有抗原性的肿瘤疫苗，刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤的

34、疫苗，刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤的方法。方法。该法应用的前提是肿瘤抗原能刺激机体产生免疫反应。该法应用的前提是肿瘤抗原能刺激机体产生免疫反应。目前治疗用肿瘤疫苗有以下几类，其中只有致瘤病毒疫目前治疗用肿瘤疫苗有以下几类，其中只有致瘤病毒疫苗取得成功。苗取得成功。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪35 肿瘤活疫苗：肿瘤活疫苗：由自体或同种肿瘤细胞制成，使用时有一定的危险性。减毒或灭活的肿瘤疫苗：减毒或灭活的肿瘤疫苗：自体或同种肿瘤细胞经过射线照射、丝裂霉素 C、高低温等处理可消除其致瘤性，保留其免疫原性，与佐剂合用，对肿瘤的治疗有一定的疗效。异构的肿瘤疫

35、苗：异构的肿瘤疫苗：自体或同种肿瘤细胞经过碘乙酸盐、神经氨酸酶等修饰处理增强了其免疫原性，可作疫苗应用。基因修饰的肿瘤疫苗：基因修饰的肿瘤疫苗：将某些细胞因子的基因或 MHCI 类分子的基因，黏附分子如 B7 基因等转移人肿瘤细胞后，可降低其致瘤性，增强其免疫原性，这种基因工程化的肿瘤疫苗在实验动物研究中取得了肯定的效果。抗独特型抗体：抗独特型抗体：抗独特型抗体是抗原的内影像，可以代替肿瘤抗原进行主动免疫。已用于治疗B淋巴细胞瘤。致瘤病毒疫苗致瘤病毒疫苗 作为预防肿瘤的特异性疫苗，目前只有病毒引起的肿瘤已获成功。作为预防肿瘤的特异性疫苗，目前只有病毒引起的肿瘤已获成功。鸡的鸡的马立克氏病疫苗马

36、立克氏病疫苗是最早研究的肿瘤疫苗，也是最为成功的。是最早研究的肿瘤疫苗，也是最为成功的。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪36(三三)被动免疫治疗被动免疫治疗肿瘤的被动免疫治疗是指给机体输注外源的免疫效应物质，由这些外源性效应物质在机体内发挥治疗肿瘤作用。治疗方法目前主要有以下两大类：抗肿瘤导向治疗抗肿瘤导向治疗 将对肿瘤细胞有毒的分子与单克隆抗体偶联，将对肿瘤细胞有毒的分子与单克隆抗体偶联，利用单克隆抗体将毒性分子带到肿瘤病灶处，特异地杀伤肿瘤细利用单克隆抗体将毒性分子带到肿瘤病灶处，特异地杀伤肿瘤细胞。胞。过继免疫疗法过继免疫疗法 过继免疫疗法是取对肿瘤有免疫力

37、的供者淋巴细胞转输给肿瘤患者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后，再转输入患者本人，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪37第第 2 节节 自身免疫与自身免疫病自身免疫与自身免疫病自身耐受自身耐受(self tolerance)(self tolerance)是指机体免疫系统对自身抗原不产生免是指机体免疫系统对自身抗原不产生免疫应答，无免疫排斥的现象。疫应答，无免疫排斥的现象。自身免疫自身免疫(autoimmunity)(autoimmunity)是指机体免疫系统产生针对自身抗原的抗是指机体免疫系统产生针对自身抗原的抗体和体和(或或

38、)致敏淋巴细胞的现象。这些自身抗体和自身致敏淋巴细胞致敏淋巴细胞的现象。这些自身抗体和自身致敏淋巴细胞既可能是病理性的，也可能是生理性的。既可能是病理性的，也可能是生理性的。只有当自身抗体或自身致敏淋巴细胞攻击自身靶抗原只有当自身抗体或自身致敏淋巴细胞攻击自身靶抗原(可溶性抗原、可溶性抗原、细胞、组织细胞、组织)，使其产生病理改变和功能障碍时，才形成自身免疫病。，使其产生病理改变和功能障碍时，才形成自身免疫病。自身免疫与自身免疫病是两个紧密相关而又完全不同的概念，须严自身免疫与自身免疫病是两个紧密相关而又完全不同的概念，须严格区分。格区分。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建

39、彪路建彪38一、自身免疫的发生机理一、自身免疫的发生机理自身免疫的发生是一个极其复杂的过程，涉及的面较广，与遗自身免疫的发生是一个极其复杂的过程，涉及的面较广，与遗传、微生物感染、免疫功能状态等密切相关。自身免疫发生的传、微生物感染、免疫功能状态等密切相关。自身免疫发生的机理至少涉及以下要素：机理至少涉及以下要素：(一一)自身免疫潜能细胞活动区域限制被解除：自身免疫潜能细胞活动区域限制被解除：体内某些组织成分，如体内某些组织成分，如睾丸组织、眼球晶状体、眼色素层、脑等，在正常情况下不能进入淋睾丸组织、眼球晶状体、眼色素层、脑等，在正常情况下不能进入淋巴器官，因此未能形成免疫耐受。在某种情况下，

40、如遇外伤或感染，巴器官，因此未能形成免疫耐受。在某种情况下，如遇外伤或感染，使这些抗原外溢至血流或淋巴管，与免疫系统相接触，即可导致自身使这些抗原外溢至血流或淋巴管，与免疫系统相接触，即可导致自身免疫反应。同样，某些抗原只存在于细胞内，故未能建立免疫耐受，免疫反应。同样，某些抗原只存在于细胞内，故未能建立免疫耐受，如心肌梗死时，心肌细胞坏死，释放出细胞内的线粒体，即刺激机体如心肌梗死时，心肌细胞坏死，释放出细胞内的线粒体，即刺激机体产生抗心肌细胞线粒体的自身抗体。产生抗心肌细胞线粒体的自身抗体。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪39(二二)微生物感染引发交叉免疫微生

41、物感染引发交叉免疫如果微生物抗原与机体自身抗原的部分氨基酸序列或局部构象相同或相似，如果微生物抗原与机体自身抗原的部分氨基酸序列或局部构象相同或相似，针对该表位的淋巴细胞由于微生物感染而被激活之后，就有可能识别相应针对该表位的淋巴细胞由于微生物感染而被激活之后，就有可能识别相应的自身成分，引起自身免疫应答。的自身成分，引起自身免疫应答。(三三)TH)TH 细胞旁路活化细胞旁路活化 所有自身免疫应答都是所有自身免疫应答都是 T T 细胞依赖的。通常细胞依赖的。通常 T T 细胞较细胞较 B B细胞易于被小量自身抗原作用而快速出现长时间的耐受状态，使细胞易于被小量自身抗原作用而快速出现长时间的耐受

42、状态，使相应有免疫应答潜能的相应有免疫应答潜能的 B B 细胞因失去细胞因失去 TH TH 细胞的辅助而无法活化。而修细胞的辅助而无法活化。而修饰的自身抗原、交叉抗原可能提供激活新的饰的自身抗原、交叉抗原可能提供激活新的 TH TH 克隆的活化信号，从而产克隆的活化信号，从而产生有效自身免疫应答。生有效自身免疫应答。(四四)多克隆淋巴细胞的非特异性活化多克隆淋巴细胞的非特异性活化 EB EB 病毒、细菌产物病毒、细菌产物(如内毒素如内毒素)等等可绕过特异性可绕过特异性 TH TH 细胞，直接非特异性地激活多克隆细胞，直接非特异性地激活多克隆 T T，B B 细胞。细胞。(五五)抑制性抑制性 T

43、 T 细胞减少与功能降低细胞减少与功能降低由于体内抑制性由于体内抑制性 T T 细胞减少与功能的降低，使细胞减少与功能的降低，使 B B 细胞功能亢进，从而生细胞功能亢进，从而生成大量自身抗体而导致自身免疫病。成大量自身抗体而导致自身免疫病。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪40二、自身免疫病二、自身免疫病(一一)乳汁过敏反应乳汁过敏反应 某些品种的牛可对自己乳中的某些品种的牛可对自己乳中的-酪蛋白产生过酪蛋白产生过敏反应。敏反应。在正常情况下酪蛋白在乳腺中合成，不进入血流，但当推迟挤乳，乳在正常情况下酪蛋白在乳腺中合成，不进入血流，但当推迟挤乳，乳房内压力上升，可

44、使乳蛋白回流到血液，产生抗体，引起自身免疫性房内压力上升，可使乳蛋白回流到血液，产生抗体，引起自身免疫性过敏反应。轻者表现皮肤荨麻疹和轻度不适；重者致全身过敏反应，过敏反应。轻者表现皮肤荨麻疹和轻度不适；重者致全身过敏反应，以致死亡。出现这种情况时，应挤尽乳房内乳汁，并注射肾上腺素脱以致死亡。出现这种情况时，应挤尽乳房内乳汁，并注射肾上腺素脱敏。敏。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪41常见于常见于骡、马和猪、犬骡、马和猪、犬亦有发生。当胎儿红细胞经胎盘向母亦有发生。当胎儿红细胞经胎盘向母体血流渗漏时，如血型不合，即可使母畜产生抗胎儿红细胞体血流渗漏时，如血型不合，

45、即可使母畜产生抗胎儿红细胞抗体。初生幼畜可通过初乳摄人母源抗体，此抗体与幼畜红抗体。初生幼畜可通过初乳摄人母源抗体，此抗体与幼畜红细胞结合，在补体作用下迅速溶解幼畜红细胞，引起幼畜自细胞结合，在补体作用下迅速溶解幼畜红细胞，引起幼畜自身免疫性溶血性贫血；胎儿红细胞的严重渗漏主要发生在分身免疫性溶血性贫血；胎儿红细胞的严重渗漏主要发生在分娩过程中，故本病多发生于经产母畜所产幼畜。症状最初表娩过程中，故本病多发生于经产母畜所产幼畜。症状最初表现为虚弱与萎顿，继之则出现黄疸和血红蛋白尿，严重者可现为虚弱与萎顿，继之则出现黄疸和血红蛋白尿，严重者可致死亡。致死亡。(二二)初生幼畜溶血症初生幼畜溶血症4

46、:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪42(三三)传染病引起的自身免疫性贫血传染病引起的自身免疫性贫血某些传染性病原体的抗原成分有吸附红细胞的特性，吸附有异物的红某些传染性病原体的抗原成分有吸附红细胞的特性，吸附有异物的红细胞可被免疫系统当做异物清除，从而引起自身免疫性溶血性贫血。细胞可被免疫系统当做异物清除，从而引起自身免疫性溶血性贫血。这就是临诊病例严重贫血的原因。这就是临诊病例严重贫血的原因。(四四)自身免疫繁殖障碍自身免疫繁殖障碍经产母牛在配种时，可通过阴道、子宫和输卵管吸收精子，产生抗精经产母牛在配种时，可通过阴道、子宫和输卵管吸收精子，产生抗精子抗体，此抗体达

47、高水平时即可引起不孕。公畜因睾丸损伤或输精管子抗体，此抗体达高水平时即可引起不孕。公畜因睾丸损伤或输精管阻塞，或因患布氏杆菌病引起睾丸炎，均可导致精子进入血流，刺激阻塞，或因患布氏杆菌病引起睾丸炎，均可导致精子进入血流，刺激产生抗精子抗体，使精子活性降低，造成雄性不育。产生抗精子抗体，使精子活性降低，造成雄性不育。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪43(五五)自身免疫性肾炎自身免疫性肾炎A A 型溶血性链球菌与肾小球基底膜有共同抗原，感染后可产生抗肾小球基底膜自身型溶血性链球菌与肾小球基底膜有共同抗原，感染后可产生抗肾小球基底膜自身抗体，此抗体吸附于基底膜上，激活补

48、体，导致自身免疫性肾小球肾炎。抗体，此抗体吸附于基底膜上，激活补体，导致自身免疫性肾小球肾炎。(六六)自身免疫性皮肤病自身免疫性皮肤病猫、犬的天疱疮是一种自身免疫性皮肤病。本病是由于在体内产生了针对皮肤细胞猫、犬的天疱疮是一种自身免疫性皮肤病。本病是由于在体内产生了针对皮肤细胞间介质的自身抗体所致。这种自身抗体与细胞间介质结合，使附近细胞释放出蛋白间介质的自身抗体所致。这种自身抗体与细胞间介质结合，使附近细胞释放出蛋白酶，破坏细胞间的黏附，引起棘皮层溶解并出现水泡。酶，破坏细胞间的黏附，引起棘皮层溶解并出现水泡。(七七)全身性红斑狼疮全身性红斑狼疮犬、猫、小鼠和水貂等均有全身性红斑狼疮犬、猫、

49、小鼠和水貂等均有全身性红斑狼疮(SLE)(SLE)，该病多发生于母畜，也是人重要，该病多发生于母畜，也是人重要的自身免疫病。的自身免疫病。(八八)风湿性关节炎风湿性关节炎风湿性关节炎风湿性关节炎(RA)(RA)在家畜中以犬为最常见，其特征为产生一种称为类风湿因子的自在家畜中以犬为最常见，其特征为产生一种称为类风湿因子的自身抗体，是一种免疫复合型变态反应性疾病。身抗体，是一种免疫复合型变态反应性疾病。4:09聊城大学农学院动科系聊城大学农学院动科系 路建彪路建彪44三、自身免疫病的诊断与防治三、自身免疫病的诊断与防治除结合自身免疫病的共同特点综合诊断外，主要依靠除结合自身免疫病的共同特点综合诊断

50、外，主要依靠自身抗体的检出自身抗体的检出。在理论上推断，治疗自身免疫病的最佳方案自然是帮助机体恢复原有的自身免疫在理论上推断，治疗自身免疫病的最佳方案自然是帮助机体恢复原有的自身免疫耐受状态，但是晚期自身免疫病涉及多种自身抗原，而且人工诱导免疫耐受的方耐受状态，但是晚期自身免疫病涉及多种自身抗原，而且人工诱导免疫耐受的方法尚不成熟，所以这种方案目前尚不宜实施。法尚不成熟，所以这种方案目前尚不宜实施。目前总的治疗方法有如下几种：目前总的治疗方法有如下几种：对症治疗和控制并发症，如贫血时及时补血；病因治疗，如由感染引起者控对症治疗和控制并发症，如贫血时及时补血；病因治疗，如由感染引起者控制感染，由