急性白血病的遗传学异常和危险度分层课件.ppt

1、急性白血病的遗传学异常与危险度分层急性白血病的遗传学异常与危险度分层陈陈 苏苏 宁宁苏州大学附属第一医院苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所江苏省血液研究所AML的遗传学异常与预后分层ALL的遗传学异常与预后分层不同年龄组AML的年发病率（每10万人）1.61.36.2成人AML常见染色体异常t(8;21)10%t(15;17)8%inv(16)/t(16;16)5-10%11q23异常3-5%3045205单一异常：单一异常：45%2种异常：种异常：55%-5/5q-；-7/7q-；8；-Y；+11；+13；+21;+223q26；del(9q)t(6;9)；t(9;22)等等AML常见核型

2、异常常见核型异常42.4%18.8%14.4%5.8%5.6%5.4%2.9%江苏省血液研究所江苏省血液研究所AML患者核型异常的分布患者核型异常的分布Blood.2010 Jul 22;116(3):354-65.成人AML患者不同细胞遗传学异常对生存的影响Blood.2010 Jul 22;116(3):354-65.MRC根据5876例成人AML患者的细胞遗传学和生存分析结果，提出了修订的细胞遗传学预后分级系统儿童与成人AML的细胞遗传学异常分布及差异AML常见基因突变分类Arch Pathol Lab Med.2014 Aug 25.Epub ahead of print儿童与成人AM

3、L的分子遗传学异常分布及差异Semin Hematol 2013 Oct;50(4):325-32部分AML常见基因突变已有较明确的预后意义ELN成人AML的遗传学危险度分类系统Blood.2010;115(3):453-474.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2014 Dec 5;2014(1):34-43.1681例中危组成人AML患者核型分布Blood.2010;115(3):453-474.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2014 Dec 5;2014(1):34-43.中危组成人AML常见基因

4、突变的发生率、预后意义及靶向药物v ATRA/ATO可以通过蛋白酶体依赖途径靶向NPM1突变蛋白，诱导NPM1突变细胞系和原代AML细胞分化和凋亡v NPM1突变不仅导致NPM1突变蛋白异常定位于胞浆，也可以导致PML核质体定位异常，ATRA/ATO可以恢复NPM1和PML的核内定位v ATRA/ATO 下调NPM1突变，可以增强NPM1突变细胞系和原代AML细胞对柔红霉素的敏感性ATRA/ATO增强NPM1突变细胞对DNR的敏感性Blood.2015 Mar 20.Epub ahead of printATRA+ATO对3例NPM1muAML患者的诱导疗效Blood.2015 Mar 23.

5、Epub ahead of print中危组成人AML常见基因突变的发生率、预后意义及靶向药物ELN-AML工作组有关CR1-AML患者危险度分层、复发及HSCT适应症的建议Nat Rev Clin Oncol.2012;9(10):579-90.克隆性造血在人群中的分布v 2014年12月2个研究组同时在 N Engl J Med和Nat Med报道，提出了克隆性造血（Clonal Hematopoiesis）在老年人群中的高发生率v 其中N Engl J Med发表的研究中对12380位受访者进行了外周血细胞的全外显子组基因测序v 结果显示随着年龄增长，以DNMT3A、ASXL1、TET2

6、基因突变为主要标志的克隆性造血的发生率显著上升，在65岁人群中克隆性造血的发生率可达10%。N Engl J Med.2014 Dec 25;371(26):2477-87.Nat Med.2014 Dec;20(12):1472-8.v江苏省血液研究所87例成人原发AML患者DNMT3A突变阳性v45%患者CR后突变仍阳性v42例接受allo-HSCT，5例移植后病情稳定但DNMT3A突变仍持续阳性，最长已随访9年。体细胞性突变、克隆性造血与再障N Engl J Med 2015 July 2;373:35-47.v入组AA患者共439例，均接受强化联合免疫抑制治疗v256例NIH，24例C

7、leveland Clinic，159例 Kanazawa Universitythe vAA患者的克隆性造血比例：47%，多为获得性v克隆性造血发生率随着年龄增长而增加，不同年龄段突变特征不同vDNMT3A和ASXL1突变克隆随着病情进展而扩增，BCOR、BCORL1和PIGA突变克隆在病程中逐渐减低或保持稳定N Engl J Med 2015 July 2;373:35-47.vPIGA、BCOR和BCORL1突变AA患者对强化联合免疫抑制治疗反应率高，OS和PFS更长vDNMT3A和ASXL1突变患者预后N Engl J Med 2015 July 2;373:35-47.AML的遗传学

8、异常与预后分层ALL的遗传学异常与预后分层ALL的细胞遗传学异常与WHO分型v 60%的ALL患者可检出核型异常，对指导治疗和判断患者的预后有重要的意义，并已成为WHO分型的重要依据v 随着芯片和新测序技术的应用，ALL患者中发现越来越多的基因突变或其它异常，并逐渐应用于ALL的临床诊疗B-ALL的细胞遗传学异常（WHO 2008）B-ALL的细胞遗传学异常及预后意义CRLF2基因重排与突变v CRLF2(细胞因子受体样因子2)位于Xp22.3/Yp11.3的PAR1，编码蛋白与IL7R形成异源二聚体，形成胸腺基质淋巴生成素受体Leukemia.2013;27:541-52.Blood.200

9、9;114(13):2688-98.Nat Genet.2009;41(11):1243-6.v 约5-16%的儿童及成人BCP-ALL可检出CRLF2的染色体重排，导致CRLF2的过表达v 50%唐氏综合症相关ALL可检出CRLF2的基因重排v 少数BCP-ALL患者还可检出CRLF2点突变p.Phe232Cysv 大约50%CRLF2重排BCP-ALL患者可合并JAK1/2基因突变CRLF2基因重排的机制Blood 2010;115:1490-9.Blood.2009;114(13):2688-98.Nat Genet.2009;41(11):1243-6.21号染色体的染色体内扩增（iA

10、MP21）v iAMP21是1种新的ALL再现性染色体异常，FISH检测可显示21q出现3个以上的AML1信号v array-CGH显示扩增区域包括AML1基因，且常伴有21号染色体亚端粒区域的缺失v 约2%儿童ALL可见iAMP21：表型多为普通或前B-ALL；多为年龄较大儿童或青少年；WBC较低v 伴有iAMP21的ALL患者预后不良 Blood 2011;117:6848-55.iAMP21的来源与演化v 伴有体质性rob(15;21)(q10;q10)的人群发生iAMP21 的风险为普通人群的2700倍，发生机制为两条rob(15;21)(q10;q10)姐妹染色单体由于发生染色体碎裂

11、（chromothripsis）相互易位 Nature 2014 Apr 3;508(7494):98-102.J Clin Oncol 2013;31:3397-402.NCI 7793例儿童B-ALL研究：iAMP21发生率2%，伴有iAMP21的标危组患者EFS和OS缩短，高危组患者无差异标危组标危组标危组标危组高危组高危组高危组高危组NCI standard risk：年龄1-10岁且WBC5000/ulT-ALL的细胞遗传学异常 J Clin Invest.2012;122(10):3398-406.儿童ALL患者常见的细胞遗传学异常J Clin Invest.2012;122(10

12、):3407-15.Blood Rev2012 May;26(3):123-35儿童BCP-ALL患者的预后（ALL97）t(9;22)(q34;q11)；高超二倍体；Standard risk（其它患者）High risk:t(4;11),IGH重排,CRLF2重排,低亚二倍体/近三倍体,复杂核型成人BCP-ALL患者的预后（UKALLXII）PNAS.2010;107(50):21719-24.J Clin Oncol.2012;30(25):3100-8.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2013;2013:118-25.ALL常见核型异常在不

13、同年龄组的分布Curr Hematol Malig Rep 2012,7:133-43.B-ALL的再现性基因异常 BCR-ABL1样ALLv 2009年1月，2个研究组几乎同时报道约15%的B-ALL患者基因表达谱及预后与BCR-ABL1阳性B-ALL相似，称为BCR-ABL1样ALLv BCR-ABL1样ALL可检出IKZF1、CRLF2、JAK1/2等基因异常，其中IKZF1缺失率v BCR-ABL1样ALL预后不佳Lancet Oncol 2009;10:125-34.N Engl J Med.2009 Jan 29;360(5):470-80.v 2014年9月，St.Jude儿童医

14、院等美、加多中心协作组，报道了BCR-ABL1样ALL的基因组学研究结果v 1725例BCP-ALL中，154例（8.9%）为BCR-ABL1样ALL，随着年龄增大，发生率逐渐上升N Engl J Med 2014 Sep 11;371(11):1005-15.不同年龄组BCR-ABL1样ALL的预后N Engl J Med 2014 Sep 11;371(11):1005-15.BCR-ABL1样ALL的激酶激活性异常v154例BCR-ABL1样ALL，147例进行1种NGSp转录组测序：136p全基因组测序：42p全外显子组测序：12pRT-PCR：7例v91%的BCR-ABL1样ALL检

15、出激酶基因激活性异常N Engl J Med 2014 Sep 11;371(11):1005-15.BCR-ABL1样ALL的激酶激活性融合基因N Engl J Med 2014 Sep 11;371(11):1005-15.T-ALL的再现性基因异常 J Clin Invest.2012;122(10):3398-406.Nat Genet 2013 Feb;45(2):186-90.v 法国、比利时、瑞士协作组（GRAALL）分析了212例T-ALL患者FBXW7、NOTCH1、RAS、PTEN突变的预后意义，提出FBXW7/NOTCH1mu、未检出RASmu和PTENmu的患者预后良好J Clin Oncol 2013 Dec 1;31(34):4333-42.分子标志在T-ALL预后判断中的应用价值v遗传学异常是白血病细胞的基本特征，在诊断、分型、风险分层、提供治疗靶点等方面发挥了重要作用v细胞遗传学异常仍然是急性白血病危险分层的重要依据v随着芯片和测序技术的发展，越来越多的基因突变被发现，将对白血病的诊断、治疗和科研产生重要的影响小 结Thanks for your attention!苏州金鸡湖夜景苏州金鸡湖夜景