宋金春碳青霉烯类抗生素的临床应用课件.pptx

1、碳青霉烯类抗生素的临床应用碳青霉烯类抗生素的临床应用宋金春宋金春武汉大学人民医院药学部武汉大学人民医院药学部 1970s，一种新，一种新的的内酰胺类药内酰胺类药物物碳青霉烯类碳青霉烯类诞生诞生 碳青霉烯类药物碳青霉烯类药物能广谱覆盖能广谱覆盖G-菌、菌、G+菌和厌氧菌，菌和厌氧菌，对对内酰胺酶内酰胺酶(包包括括ESBL、AmpC酶酶)稳定，稳定，抗菌活性强抗菌活性强1.Mohammed I.El-Gamal et al.Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,1882-1897碳青霉烯类及青霉烯类主要品种碳青霉烯类及青霉烯类主要品种 在欧美主

2、要市场上市的碳青霉烯类在欧美主要市场上市的碳青霉烯类1 1：亚胺培南：1986 美罗培南：1995(AZ)厄他培南：2001 多利培南：2007(中国未上市，J&J)只在区域市场上市的碳青霉烯类只在区域市场上市的碳青霉烯类2 2：帕尼培南/倍他米隆(克倍宁)：1993(第一三共)，日本、中国、韩国 比阿培南：2002，日本、中国、韩国 青霉烯类：与碳青霉烯类不属于一类青霉烯类：与碳青霉烯类不属于一类3 3 法罗培南：1997，日本、中国、韩国1.Zhanel GG Drugs 2007;67:1027-10522.Basetti M Curr Med Chem 2009;16:564-5753

3、.Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198碳青霉烯类结构图碳青霉烯类结构图碳青霉烯类药物分类根据药物的抗菌谱，碳青霉烯类药物可分为以下三类：根据药物的抗菌谱，碳青霉烯类药物可分为以下三类：分类分类抗菌谱抗菌谱针对感染类型针对感染类型药物药物第第1类类广谱抗菌药物，但对非发酵菌广谱抗菌药物，但对非发酵菌如铜绿假单胞菌、不动杆菌的如铜绿假单胞菌、不动杆菌的抗菌活性有限抗菌活性有限社区获得性感染社区获得性感染厄他培南厄他培南第第2类类广谱抗菌药物，对非发酵广谱抗菌药物，对非发酵G-菌菌具有抗菌活性具有抗菌活性医院获得性感染医院获得性感

4、染亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南帕尼培南帕尼培南比阿培南比阿培南多利培南多利培南第第3类类广谱抗菌药物，对广谱抗菌药物，对MRSA具有具有抗菌活性抗菌活性PZ-601(药物尚在研发中药物尚在研发中)1.Mohammed I.El-Gamal et al.Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,1882-1897对对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性碳青霉烯类对质粒介导的超广谱碳青霉烯类对质粒介导的超广谱-内酰胺酶、染色体及质粒介导的头孢内酰胺酶、染色体及质粒介导的头孢菌素酶菌素酶(AmpC(AmpC酶酶)高度稳定；高度稳定；可被金属可被金属

5、-内酰胺酶水解灭活，造内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药；成碳青酶烯类抗生素耐药；碳青霉烯类的比较：耐药机制碳青霉烯类的比较：耐药机制 亚胺培南美罗培南比阿培南厄他培南帕尼培南AmpC/ESBL 碳青霉烯酶(金属-内酰胺酶等)PBP亲和力降低 ND ND孔蛋白通道减少 NDND外排泵机制的上调 NDND目前在国内上市的第目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物仅包括亚胺培南、类碳青霉烯类药物仅包括亚胺培南、美罗培南和帕尼培南，与美罗培南和帕尼培南相比，亚胺美罗培南和帕尼培南，与美罗培南和帕尼培南相比，亚胺培南有何优势？培南有何优势？亚胺培南 VS 帕尼培南亚胺培南 VS 美罗培南国内：亚胺

6、培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性更强国内数据显示，帕尼培南对铜绿假单胞菌的国内数据显示，帕尼培南对铜绿假单胞菌的MIC90是亚胺培南的是亚胺培南的4倍倍MIC90(mg/L)N=52株株采用琼脂二倍稀释法测定帕尼培南借对采用琼脂二倍稀释法测定帕尼培南借对247株临床分离菌的株临床分离菌的MIC值，并与其它抗菌药物进行对比。值，并与其它抗菌药物进行对比。13.何菊英等何菊英等.中国抗生素杂志中国抗生素杂志2003;28(1):26-31亚胺培南是众多权威指南一致推荐的起始经验性抗感染治疗的首选l92年年SIS腹腔感染指南腹腔感染指南l2005年年IDSA SSTI指南指南l09年年SIS SSTI指

7、南指南l2002年年SIS腹腔内感染指南腹腔内感染指南l2003年年IDSA腹腔感染指南腹腔感染指南l2009年年IDSA腹腔感染指南腹腔感染指南l1998年菲律宾年菲律宾CAP指南指南l1999年中华医学会年中华医学会CAP指南指南l2000年加拿大年加拿大CAP治疗指南治疗指南l2000年日本年日本CAP指南指南l2001美国胸科学会成人美国胸科学会成人CAP指南指南l2003年年IDSA CAP指南指南l2004年美国年美国CAP医院共识报告医院共识报告l2005年年ATS HAP指南指南l2005年日本年日本CAP指南指南l2007年年IDSA&ATS CAP指南指南l2007年中华医

8、学会年中华医学会COPD指南指南l2008年加拿大年加拿大HAP指南指南l2008年亚洲年亚洲HAP指南指南l2009年英国年英国CAP指南指南l2010年中国年中国SAP共识共识l2010年年IDSA粒缺伴发热指南粒缺伴发热指南-多国、多领域抗感染治疗指南始终推荐亚胺培南为初始经验性抗感染治疗多国、多领域抗感染治疗指南始终推荐亚胺培南为初始经验性抗感染治疗的首选，但在这些指南中提及到的碳青霉烯类药物不包含帕尼培南的首选，但在这些指南中提及到的碳青霉烯类药物不包含帕尼培南对比项目对比项目亚胺培南亚胺培南帕尼培南帕尼培南抗菌活性抗菌活性亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性

9、活性优于帕尼培南优于帕尼培南；亚胺培南能；亚胺培南能对抗铜绿假单胞菌的外排作用对抗铜绿假单胞菌的外排作用帕尼培南对铜绿假单胞菌帕尼培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性的抗菌活性低于亚胺培南低于亚胺培南；表达外排泵的菌株对帕尼表达外排泵的菌株对帕尼培南耐药培南耐药循证医学证据循证医学证据临床支持证据临床支持证据PUBMED上已发表的与亚胺培南上已发表的与亚胺培南相关的文献有相关的文献有7000多篇多篇，其中临，其中临床研究近床研究近5000篇篇帕尼培南已发表的文献帕尼培南已发表的文献仅仅200多篇多篇上市范围上市范围亚胺培南已在亚胺培南已在全球全球100多个国家多个国家上市上市帕尼培南仅在帕尼培南仅在日

10、本、中国日本、中国和韩国和韩国上市上市指南推荐指南推荐多国、多领域抗感染治疗指南始多国、多领域抗感染治疗指南始终推荐终推荐亚胺培南为初始经验性抗亚胺培南为初始经验性抗感染治疗的首选感染治疗的首选大多数指南中提及到的碳大多数指南中提及到的碳青霉烯类药物青霉烯类药物不包含帕尼不包含帕尼培南培南目前在国内上市的第目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物包括亚胺培南、美类碳青霉烯类药物包括亚胺培南、美罗培南和帕尼培南，与美罗培南和帕尼培南相比，亚胺培罗培南和帕尼培南，与美罗培南和帕尼培南相比，亚胺培南有何优势？南有何优势？亚胺培南亚胺培南 VS 帕尼培南帕尼培南亚胺培南亚胺培南 VS 美罗培南美罗培南亚胺

11、培南与美罗培南的结构对比亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南1.Mohammed I.El-Gamal et al.Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,1882-1897亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在C-1和和C-2上连接的结构上连接的结构与亚胺培南相比，美罗培南在与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和和C-2上的上的结构为分别为结构为分别为1-甲基和吡咯烷甲基和吡咯烷-3-硫基硫基 有研究认为，吡咯烷有研究认为，吡咯烷-3-硫基与药物的青霉素硫基与药物的青霉素结合蛋白结合蛋白(PBP)亲和力相关亲和

12、力相关 但数据显示，亚胺培南与美罗培南但数据显示，亚胺培南与美罗培南PBP亲和力亲和力的差异的差异主要表现为主要表现为PBP3亲和力的不同，这一亲和力的不同，这一差异更有利于亚胺培南差异更有利于亚胺培南(减少内毒素释放减少内毒素释放)西司他丁降低亚胺培南的水解，增加药物稳定性亚胺培南水溶液在室温下每小时降解亚胺培南水溶液在室温下每小时降解10%，西司他丁可减少亚胺培南水解，西司他丁可减少亚胺培南水解在室温在室温37的环境下，亚胺培南的环境下，亚胺培南-西司他丁药物西司他丁药物稳定性稳定性90%的时间可维持的时间可维持3h，优于美罗培南优于美罗培南1h50min时间时间(h)2h45min碳青霉

13、烯类药物可通过延长输注时间来提高抗菌活性，碳青霉烯类药物可通过延长输注时间来提高抗菌活性，而延长输注需考虑药物的稳定性而延长输注需考虑药物的稳定性20.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版21.Viaene E et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2002;46(8):23272332对G+菌的抗菌活性研究显示，亚胺培南对研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性优于美罗培南菌的抗菌活性优于美罗培南细菌细菌MIC90(mg/L)亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南金黄色葡萄球菌金黄色葡萄

14、球菌0.50.12MRSA3232表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌0.0160.12化脓性链球菌化脓性链球菌0.0080.008无乳链球菌无乳链球菌0.0160.06青霉素敏感肺炎链球菌青霉素敏感肺炎链球菌0.0080.008青霉素中介肺炎链球菌青霉素中介肺炎链球菌0.120.5青霉素耐药肺炎链球菌青霉素耐药肺炎链球菌11粪肠球菌粪肠球菌416屎肠球菌屎肠球菌816产单核细胞李斯特菌产单核细胞李斯特菌0.120.122.Zhanel GG et al.Drugs 2007;67(7):1027-1052对铜绿假单胞菌的抗菌作用-1纸片法测定发现美罗培南对纸片法测定发现美罗培南对7/50株株(14%)铜

15、绿假单胞菌的抑菌圈呈双铜绿假单胞菌的抑菌圈呈双环现象，而亚胺培南没有双环现象环现象，而亚胺培南没有双环现象双环征双环征1:亚胺培南亚胺培南;2:美洛培南美洛培南;3:帕尼培南帕尼培南4:头头孢他啶孢他啶;5:环丙沙星环丙沙星;亚胺培南在亚胺培南在6-8 h的抑制环直径通常与的抑制环直径通常与MIC 结结果相符果相符 而美洛培南中第而美洛培南中第6-8h仅见到透明抑制环，但在仅见到透明抑制环，但在第第14 小时后在抑制环的外侧又出现了延迟性小时后在抑制环的外侧又出现了延迟性杀菌作用的半透明抑制环杀菌作用的半透明抑制环,即双环征即双环征 美洛培南双环征美洛培南双环征既可能为低浓度下药物的杀菌既可能

16、为低浓度下药物的杀菌作用减低造成的作用减低造成的,也可能是低浓度药物诱导细也可能是低浓度药物诱导细菌耐药菌耐药,特别是细菌主动外排耐药机制的激活特别是细菌主动外排耐药机制的激活采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异14.王进等王进等.中国临床药理学与治疗学中国临床药理学与治疗学.2009;14(12):1356-1360亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌作用更佳-

17、2低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化，而亚胺培南使细菌呈球形改变低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化，而亚胺培南使细菌呈球形改变A:细菌正常生长图细菌正常生长图;B:铜绿假单胞菌与亚胺培南作用铜绿假单胞菌与亚胺培南作用2 h后图片后图片;C：铜绿假单胞菌与美罗培南作用：铜绿假单胞菌与美罗培南作用2 h后图片后图片形态学变化提示，亚胺培南与铜绿形态学变化提示，亚胺培南与铜绿假单胞菌假单胞菌PBP1 和和PBP2 具有较高具有较高亲和力；美罗培南在低浓度时主要亲和力；美罗培南在低浓度时主要与与PBP3 相结合相结合细菌形态学变化差异，除体现抗菌细菌形态学变化差异，除体现抗菌机制不同、杀菌作用是否迅速与彻

18、机制不同、杀菌作用是否迅速与彻底外底外,临床还可能导致细菌释放内临床还可能导致细菌释放内毒素差异，而内毒素的释放会导致毒素差异，而内毒素的释放会导致感染加重，影响感染预后感染加重，影响感染预后采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异14.王进等王进等.中国临床药理学与治疗学中国临床药理学与治疗学.2009;14(12):1356-1360治疗铜绿假单胞菌感染，

19、内毒素释放比较，危害比较抗菌药物抗菌药物1/2*MIC2*MIC内毒素释放量内毒素释放量(g/2ml)诱导死亡率诱导死亡率内毒素释放量内毒素释放量(g/2ml)诱导死亡率诱导死亡率对照组对照组0.20%0.20%亚胺培南亚胺培南1.117%0.20%美罗培南美罗培南12.0100%1.417%头孢他啶头孢他啶6.9100%7.5100%头孢唑兰头孢唑兰4.9100%5.0100%铜绿假单胞菌与受试药物在铜绿假单胞菌与受试药物在37条件下培养条件下培养2h，测定细菌内毒素的释放量，测定细菌内毒素的释放量并将并将2ml培养过滤液与培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注

20、射入经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率22.Narita K et al.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239杀菌速度比较体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性是美罗培南的杀菌活性是美罗培南的2倍倍1h杀菌活性杀菌活性一项抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究一项抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究23.Matsuda K et al.Jpn J Antibiot.2000 Dec;53(12):667-71.杀菌的目标达成率比较有学者认

21、为，对于时间依赖性抗菌药物，当治疗重症感染患者时，有学者认为，对于时间依赖性抗菌药物，当治疗重症感染患者时，40%TMIC 是不够的，应达到是不够的，应达到60%-70%TMIC研究显示，亚胺培南治疗血流感染，研究显示，亚胺培南治疗血流感染，获得获得70%T MIC的目标达成率的目标达成率高达高达99%对于特定对于特定T MIC 时间时间(70%T MIC)的目标达成率的目标达成率亚胺培南亚胺培南0.5g q6h99.1%亚胺培南亚胺培南1g q8h98.0%美罗培南美罗培南1g q8h87.6%根据已发表的药代动力学资料和根据已发表的药代动力学资料和Mystic Surveillance研究

22、的研究的MIC值值(由由Sentrydata 2002审核审核)，采用蒙特卡罗，采用蒙特卡罗(Monte Carlo)模拟法计算血流感染患者不同模拟法计算血流感染患者不同%TMIC值的目标达成率值的目标达成率研究认为，具杀菌效应的研究认为，具杀菌效应的%TMIC值对应目标达成率值对应目标达成率90%可作为理想治疗药物的评估标准可作为理想治疗药物的评估标准引起医院内血流感染的病原菌株中不包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起医院内血流感染的病原菌株中不包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、凝固酶阴性葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)和肠球菌和肠球菌24.Dana Maglio,Joseph

23、 L.Kuti,and David P.Nicolau.Clin Therapeut 2005;27:1032-1042.PK/PD TMIC时间比较TMIC时间是评估亚胺培南时间是评估亚胺培南PK/PD的重要参数的重要参数对重症脓毒症患者研究显示：即使在病原体对重症脓毒症患者研究显示：即使在病原体MIC4mg/L时，亚胺培南单次给时，亚胺培南单次给药后仍可维持药后仍可维持TMIC时间达时间达8小时小时;而美罗培南仅在病原体而美罗培南仅在病原体MIC 2mg/L时，时，TMIC时间达到时间达到8小时小时导致脓毒症的病原体包括：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等。导

24、致脓毒症的病原体包括：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等。研究者认为，两者研究者认为，两者PK/PD的差异与其药代动力学的差异密不可分的差异与其药代动力学的差异密不可分25.Novelli A et al.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):539-549.亚胺培南血清浓度亚胺培南血清浓度(mg/L)美罗培南血清浓度美罗培南血清浓度(mg/L)MIC=2mg/LMIC=2mg/LMIC=4mg/LMIC=4mg/L时间时间(h)时间时间(h)药代动力学特性比较人群人群药代参数药代参数亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南 健康志愿者健康志愿者Cm

25、ax(mg/L)61.29.851.66.5AUC0-(mg.h/L)96.1 14.470.5 10.3重症脓毒症患者重症脓毒症患者Cmax(mg/L)90.150.946.514.6AUC8(mgh/L)20885.992.521.4Cmax=最高血药浓度；最高血药浓度；AUC8=药时曲线下面积药时曲线下面积亚胺培南与美罗培南药代动学的差异导致了两者亚胺培南与美罗培南药代动学的差异导致了两者PK/PD的不同的不同25.Novelli A,et al.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):539-549.26.Dreetz M et al.ANTIMICROBIAL A

26、GENTS AND CHEMOTHERAPY.1996,40(1):105109小结对比项目对比项目亚胺培南亚胺培南 vs 美罗培南美罗培南化学结构化学结构亚胺培南亚胺培南/西司他丁药物稳定性西司他丁药物稳定性90%的时间可维持的时间可维持3h，高于美罗培南，更利，高于美罗培南，更利于重症患者延长输注时间，以提高临床疗效于重症患者延长输注时间，以提高临床疗效亚胺培南与亚胺培南与PBP3的亲和力较弱，能减少细菌内毒素的释放的亲和力较弱，能减少细菌内毒素的释放抗菌活性抗菌活性亚胺培南对不动杆菌及亚胺培南对不动杆菌及G+菌的抗菌活性高于美罗培南，亚胺培南可有效对抗菌的抗菌活性高于美罗培南，亚胺培南可

27、有效对抗铜绿假单胞菌的外排泵机制铜绿假单胞菌的外排泵机制亚胺培南与舒巴坦的协同效应高于美罗培南亚胺培南与舒巴坦的协同效应高于美罗培南亚胺培南杀菌效应更强、杀菌速度更快亚胺培南杀菌效应更强、杀菌速度更快临床治疗中，亚胺培南能迅速缓解发热症状，缩短住院时间临床治疗中，亚胺培南能迅速缓解发热症状，缩短住院时间 安全性安全性亚胺培南与美罗培南的不良事件亚胺培南与美罗培南的不良事件(包括中枢神经系统包括中枢神经系统)发生率相当发生率相当 循证医学证据循证医学证据 PUBMED上已发表的与亚胺培南相关的文献有上已发表的与亚胺培南相关的文献有7000多篇，其中临床研究多篇，其中临床研究5000余篇；而美罗培南已发表的文献不足余篇；而美罗培南已发表的文献不足3000篇篇亚胺培南与美罗培南均被众多指南推荐于各种感染性疾病的治疗；但亚胺培南与美罗培南均被众多指南推荐于各种感染性疾病的治疗；但39-41版版热病仅推荐亚胺培南治疗敏感鲍曼不动杆菌感染热病仅推荐亚胺培南治疗敏感鲍曼不动杆菌感染