多系统萎缩临床诊治进展课件.ppt

1、多系统萎缩临床诊治进展（综述）多系统萎缩临床诊治进展（综述）多系统萎缩（MSA）是一种相对少见的中枢神经系统退行性疾病，其症状多样，临床上容易误诊，且目前尚无有效的治疗方法。近期 NEJM 杂志发表了一篇综述，回顾了 MSA 的临床诊治进展。1流行病学流行病学 治疗诊断诊断 临床表现临床表现 病因、病理及病理机制病因、病理及病理机制 疾病修饰疗法展望疾病修饰疗法展望 2流行病学流行病学平均发病率约为 0.6-0.7/10 万人年，患病率约为 3.4-4.9/10 万人，患者通常在 60 岁以后发病，无性别差异，发病后平均生存期为 6-10 年，极少患者生存期可超过 15 年。3病因、病理及发病

2、机制病因、病理及发病机制病因：病因：尚未明确环境因素可导致 MSA，吸烟吸烟、喝酒喝酒为可能的保护性因素。近期研究显示遗传因素遗传因素在 MSA 发病过程中发挥了一定作用。病理：病理：橄榄体脑桥小脑萎缩以及纹状体黑质变性；神经变性还会累及中枢性自主神经系统，长期病程中还会出现额叶萎缩。蛋白性少突胶质细胞胞浆包涵体（也称 Papp-Lantos 小体）是 MSA 最主要的组织学标志物，包涵体的密度反映了 MSA 患者脑内神经变性的严重程度，其主要组成成分为错误折叠的突触核蛋白，因此，MSA 也被认为是一种少突胶质细胞突触核蛋白病。机制：机制：大量临床前和尸检研究均提示少突胶质细胞病变是 MSA

3、最主要的发病机制。正常情况下维持髓鞘完整性的主要成分 p25进入少突胶质细胞胞体内可能发生于突触核蛋白聚集之前，随后才出现少突胶质细胞肿胀以及突触核蛋白过表达，形成胞浆包涵体。包涵体形成后反过来影响神经元功能，并释放突触核蛋白进入细胞间隙内，导致形成神经元性的胞浆包涵体。这种朊病毒样的突触核蛋白传播方式最终导致患者多系统受累。4临床表现临床表现运动前期症状与 PD 类似，大约有 20%-75%的 MSA 患者会出现运动前期症状，包括性功能障碍、尿急、尿失禁或尿潴留、体位性低血压、吸气性喘鸣以及快速眼动期睡眠障碍等非运动症状。5临床表现临床表现1、运动症状 动作迟缓、强直、易摔倒等是帕金森综合征

4、亚型（P-MSA）患者的主要表现，“搓丸样”震颤少见，但约有 50%的患者会出现不规则的姿势性或动作性震颤；对左旋多巴治疗反应差，这也是很可能 P-MSA 的诊断标准之一，但也有 40%左右的患者左旋多巴治疗短暂有效。小脑性共济失调是小脑亚型（C-MSA）患者的主要特征，包括宽基底步态、肢体动作不协调、动作性震颤以及自发性凝视触发性眼震。16%-42%的 MSA 患者会出现异常的姿势，包括脊柱弯曲、严重的颈部前屈、手足肌张力障碍等。反复的跌倒、发音障碍、构音障碍、流涎以及吞咽障碍是晚期 MSA 患者的表现。6临床表现临床表现2、非运动症状早期出现且严重的自主神经功能衰竭是 MSA 的关键性特征

5、，最常受累的包括泌尿生殖系统以及心血管系统。男性会出现勃起功能障碍，女性会出现外生殖器敏感性降低；泌尿功能障碍的表现包括尿急、尿频、尿失禁、夜尿以及膀胱排空障碍。心血管系统受累表现为体位性低血压，即体位改变（从卧位到立位）3 分钟内收缩压下降 30mmHg 或舒张压下降 15mmHg 以上。患者可出现反复晕厥、眩晕、头痛等。一半患者会伴有餐后低血压，或仰卧位、夜间高血压。呼吸系统功能紊乱也是 MSA 的特征之一；多达 50%的患者会出现夜间吸气性喘鸣，晚期患者更常见，40%的患者会出现呼吸睡眠暂停。MSA 其他自主神经功能症状还包括便秘、瞳孔运动异常以及泌汗和皮肤调节功能异常。1/3 的 MS

6、A 患者会出现额叶功能障碍和注意力缺陷、情绪失控以及行为异常，包括抑郁、焦虑、惊恐发作等也会在出现。7临床表现临床表现MSA多系统受累表现见图所示：8临床表现临床表现3、疾病进展及预后 图 2.MSA 疾病自然史。MSA 运动前期可持续数月-数年。0 年表示运动症状开始出现的时间。MSA的运动和非运动症状会在10年内进行性加重，而发病初期进展更明显。大约50%的患者在运动症状出现后的3年内行走需要帮助，60%患者5年后需要轮椅，6-8年后患者通常完全卧床（图2）。肯定的 MSA 诊断可能直到尸检之后才能明确。患者的死亡原因包括支气管肺炎、尿脓毒血症或猝死。发病年龄较晚、P 亚型以及早期出现严重

7、自主神经功能衰竭提示预后较差；而 C 亚型及自主神经功能衰竭出现较晚提示预后较好。9诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断诊断：诊断：肯定 MSA 诊断需经病理证实存在突触核蛋白阳性的胶质细胞胞浆包涵体，以及橄榄体脑桥小脑萎缩或纹状体黑质变性。很可能 MSA 定义为：发病年龄 30 岁，散发性、进展性疾病，伴有严重自主神经功能障碍，外加左旋多巴治疗效果不佳的帕金森综合征或小脑共济失调。可能的 MSA 定义为：散发性、进展性疾病，伴有帕金森综合征或小脑共济失调，外加一项提示自主神经功能衰竭的症状。MSA 的诊断主要基于病史和神经系统体格检查；其他的辅助检查仅用于辅助诊断。鉴别诊断：鉴别诊断：由于 MSA

8、多种多样的临床表现，其很容易被误诊。自主神经系统症状患者需要与单纯自主神经功能衰竭、及伴有自主神经症状的 PD 相鉴别；小脑症状患者需要与晚发性小脑共济失调、脊髓小脑共济失调、晚发性 Friedreich 共济失调以及由于其他药物所致的共济失调相鉴别。10治疗治疗目前 MSA 的治疗仅为症状性治疗，包括药物治疗和非药物治疗，大部分药物为适应症外使用。1、运动症状治疗在帕金森综合征亚型患者中，左旋多巴的剂量需要缓慢增加，最大程度的减缓体位性低血压、水肿、恶心等症状的加重。多巴胺能受体激动剂不太可能改善运动症状，但可尝试用于左旋多巴诱导的肌张力障碍；金刚烷胺的疗效不明，可尝试治疗，但如症状无缓解应

9、立刻停药。局部肉毒毒素治疗可能有助于改善手足部肌张力障碍。小脑性症状的治疗无特异。氯硝西泮可能有助于缓解肌阵挛或动作性震颤。某些病例报道显示加巴喷丁以及丁螺环酮治疗可能有效。辅助性神经康复治疗，包括职业治疗、物理疗法以及言语治疗可能有所帮助。11治疗治疗2、非运动症状治疗伴神经源性膀胱症状的 MSA 患者需常规筛查泌尿系感染。由于逼尿肌过度活跃导致的尿急、尿失禁可采用抗毒蕈碱药物治疗；药物治疗无效的患者可尝试使用逼尿肌肉毒素注射疗法。间断置管治疗是残余尿量 100ml 尿潴留患者的一线疗法。西地那非可治疗男性勃起功能障碍，也可采用鞘内注射血管舒张性前列腺素治疗。体位性低血压患者应给与生活指导，

10、包括避免触发因素（快速体位改变、饱食、用力活动、暴露于过热的环境等）、增加水盐摄入、睡觉时保持高头位、使用弹力袜等。严重体位性低血压患者需考虑药物治疗，包括 FDA 目前批准的米多君和屈昔多巴；适应症外氢氟可的松治疗可能有效。卧位高血压是治疗的常见不良反应，因此应对患者卧位血压进行严密监测。持续正压通气或双向正压通气治疗是伴有孤立性吸气性喘鸣或呼吸睡眠暂停 MSA 患者的一线治疗选择，严重者也可考虑双侧声带肉毒毒素注射治疗。口服胃长宁或唾液腺肉毒毒素注射治疗可能有助于缓解晚期患者因吞咽困难导致的流涎。睡前服用小剂量氯硝西泮可用于治疗严重快速眼动期睡眠障碍。MSA 伴认知功能障碍通常无需治疗，但

11、对于伴有严重抑郁、焦虑或情绪失控的患者需要药物干预。选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂优于三环类抗抑郁药，前者疗效更强，且不太可能加重体位性低血压和尿潴留。12疾病修饰疗法展望疾病修饰疗法展望 将来需要开发多系统萎缩特异性生物标志物以帮助早期诊断及招募患者进行疾病修饰药物研究。而血和脑脊液突触核蛋白对 MSA 诊断既不特异也不敏感，磷酸化寡聚体突触核蛋白或其他标志物可能为未来进一步探索的方向。初步研究显示采用突触核蛋白配体苯并恶唑可用于活体检测脑内胶质细胞包涵体的密度。尽管目前一些临床前研究显示神经保护性药物具有一定疗效，但迄今为止，利鲁唑、米诺环素、利福平、雷沙吉兰等药物并没有显示临床获益。加速干预靶点的开发、生物标志物研究以及早期患者招募将有利于未来进一步研究。为此，一项全球性的 MSA 登记研究（GLOMSAR）正在进行中。13Micheliu14