9.AIDS.ppt
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- AIDS
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1、艾滋病 Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS,赵红心,主要内容,定义 病原学 流行病学 发病机制和病理 临床表现 实验室检测 诊断标准 治疗原则 预防,30 years of HIV Science A good example of translational research,F. Barr-Sinoussi, AL. Ross, JF Delfraissy (2013) Nature Reviews Microbiology,艾滋病全称为获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS),该病
2、由人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV 或艾滋病病毒)感染而引起,导致被感染者免疫功能的部份或完全丧失,CD4+细胞数目减少,继而发生机会性感染、肿瘤等,临床表现多种多样。该病传播速度快、病死率高,且目前无法治愈,引起了各国政府和社会的关注。,一、定义definition,1981年在法国和美国首先发现,洛衫矶5名同性恋者出现肺孢子菌肺炎 纽约26名同性恋者出现卡波济肉瘤 随之在药瘾者血友病患者发现类似病人 共同特征是细胞免疫功能低下故称为 获得性免疫缺陷综合症,艾滋病病毒(HIV)是单链RNA病毒 属于逆转录病毒(retrovirus)科 慢病毒(
3、lentivirus)亚科 分为HIV-1和HIV-2两个亚型,二、HIV病原学 pathogen of HIV Disease,HIV呈20面体立体对称球形颗粒,直径100-120nm 表面有刺突状结构的糖蛋白GP41,GP120,HIV结构 Structure of HIV,分为包膜与核心两部分 GP41蛋白横跨类脂双层,GP41外端连接GP120 包膜下有一层基质蛋白P17附着脂质双层膜的内层(起稳定作用),P 17,类脂双层,病毒基因组约9.7kb,有9个基因片段,3个基因编码结构蛋白:gag编码核心蛋白P24、P17、P9、P7;env编码包膜蛋白gp120及gp41; pol编码逆
4、转录酶,内切核酸酶和蛋白酶。 3个调节基因,tat能增加所有基因表达,编码反式激活因子,使CD4细胞内病毒复制加速;rev增加gag 和env基因表达;nef为负调节子,可以抑制所有HIV基因表达。 另3种基因与病毒的成熟和释放有关;vif表达病毒粒子转染因子,vpu表达病毒蛋白u,vpr表达病毒蛋白r。,基因结构,HIV 基因组结构,启动转录,编码核心蛋白(内壳和内膜),编码代谢酶,编码受体结合蛋白,HIV-1和HIV-2主要基因产物的术语,对外界抵抗力较弱,对热敏感,5630分,25%以上酒精能杀灭病毒,70%效果最好;0.2%次氯酸钠、5%-8%甲醛及有机氯溶液等均能灭活病毒。 对0.1
5、%福尔马林,紫外线和r射线不敏感。,HIV对外界的抵抗力,流行趋势 传染源 传播途径 易感人群,三、流行病学Epidemiology,HIV has become the 2nd biggest cause of death for adolescents globally,Catalyse HIV treatment, care and support,Source: Health of the worlds adolescent, WHO 2014,15,AIDS已成为全球的公共卫生问题,据统计,截至2016年12月底,我国存活的HIV感染者和艾滋病患者共计66.48万例,死亡20.93万
6、例。,中国性病艾滋病杂志和2016 UNAIDS数据,Zambia,Top 20 countries: People living with HIV,South Africa Nigeria India Kenya Mozambique,14.7 million = 42%,21.5 million = 61%,25.6 million = 73%,28 million = 80%,Uganda Tanzania Zimbabwe USA Zambia,Malawi China Ethiopia Russia Brazil,Indonesia Cameroon D.R.Congo Thaila
7、nd Cote dIvoire,Source: UNAIDS Global Report 2014,Top 20 for new HIV infections differs only by 2 countries,By 2020,90% of all people living with HIV will know their HIV status,90% of all people diagnosed with HIV will receive sustained antiretroviral therapy.,90% of all people receiving antiretrovi
8、ral therapy will have durable suppression.,新发现HIV/AIDS的传播途径构成,性传播94.7%,21,2016新发现病例年龄与传播途径分布,22,2016年新发现男性HIV/AIDS分年龄传播途径构成,2016年新发现女性HIV/AIDS分年龄传播途径构成,Source: Tanser et al. Science 2013;339:966-971,1.1% (0.8%-1.4%) reduction in HIV incidence, for each 1.0% increase in treatment coverage.,ART & HIV
9、incidence: Hlabisa, South Africa,p=0.325,p=0.003,p=0.013,p=0.0001,Incidence rate ratio,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,ART coverage,0%,30%,60%,A clear correlation exists between HIV treatment and incidence,我国母婴传播现况与消除目标比较,2016年艾滋病母婴传播率降至5.7%,Click to edit Master subtitle style,病人和无症状病毒携带者。 患者的传染性最强,无症状病毒携带者在流
10、行病学上意义更大。 病毒主要存在于血液、精液、子宫和阴道分泌物中。乳汁、唾液、泪水等均能检出病毒。 HIV在离体的情况下,抵抗力很弱,很快就失去活性和感染力,日常生活和工作接触不会传播,握手、拥抱、共用办公用具、共用马桶圈、卧具、浴池等也不会传播。接吻、共同进餐、咳嗽或打喷嚏也不可能传播。,传染源,Modes of Transmission 传播途径,Sexual contact 性接触 Male-to-female, female-to-male, male-to-male, and female-to-female 男到女、女到男、男到男以及女到女 Parenteral 注射 Blood
11、transfusion, IDU through needle-sharing, needle stick accidents, plasma donation practices 输血、通过共用针具进行静脉注射吸毒、针刺意外、献浆 Perinatal 母婴 In utero, during labor/delivery, postpartum through BF 胎内、分娩,以及产后喂奶 在全球范围内,性传播为最主要的传播途径,HIV不能经由随意接触、表面接触或蚊虫叮咬传播:HIV在蚊子体内既不增殖,也不发育,且数小时或两三天内即消失。蚊子的食管和唾液管不是同一条管腔,吸入的血液和吐出的唾
12、液都是单向的,不会出现类似皮下注射的结果。,Modes of Transmission 传播途径,HIV的复制周期 CD4+T淋巴细胞受损伤的方式和表现 HIV对其他细胞的影响 机体免疫系统的崩溃 免疫逃避 病理,四、发病机制和病理,1. Attachment 附着,Reverse Transcriptions Act Here 逆转录,2. Entry 进入,3. Transcription 转录,4. Integration 结合,5. Polyprotein Production 生成多蛋白,6. Release 释放,7. Maturation 成熟,Protein Inhibitor
13、s Act Here 蛋白酶抑制剂,结合与进入、逆转录、整合、复制、出芽和成熟,HIV Lifecycle 人类免疫缺陷病毒的生命周期,细胞表面CD4结合 位点和HIV-1 gp120,病毒外膜和CD4受体构象 改变,允许GP120和和另一个辅助受体结合(CCR5),吸附与穿入,吸附与穿入,RT,Provirus,Proteins,RNA,RNA,RT,Viral maturation,Reverse transcriptase,RNA,RNA,DNA,DNA,DNA,ZDV, ddI, ddC, d4T, 3TC, ABC, TDF, FTC DLV, NVP, EFV, TMC125, R
14、278,SQV RTV IDV NFV APV LPV FOS ATZ TPV TMC114 BCV PL-100,Fusion,Integration,Viral protease,PA-457,MK-0518 GS-9137,T-20 TRI-1144,Entry inhibitors,Maraviroc Vicriviroc TNX-355,Current antiretroviral targets and agents,直接损伤:HIV在细胞内大量复制,导致细胞溶解或破裂。 间接损伤: 融合性损伤,受感染的CD4+T淋巴细胞表面有gp120表达,可与邻近未受感染的CD4+T淋巴细胞结
15、合,形成融合细胞使细胞膜通透性改变,细胞发生溶解破坏。 免疫损伤:血液中游离的gp120可以与CD4+T淋巴细胞结合,使之成为靶细胞,被gp120抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和细胞毒T细胞(CTL)所破坏。自身免疫性破坏。 细胞的凋亡,CD4+T淋巴细胞受损伤的方式和表现,骨髓干细胞受损 HIV可以感染破坏干细胞,使CD4+T淋巴细胞产生减少。胸腺萎缩和纤维化 功能下降,CD4+T淋巴细胞受损伤的方式和表现,感染的早期: 1:10,000 晚期 1:40 HIV 能够杀伤T细胞亚群的前体细胞 HIV还没有溶解细胞的病毒携带者也能发展为AIDS,穿膜,病毒出芽导致细胞被破坏,但合胞
16、体不常见 多数T4 细胞不是 HIV+ 可以感染HIV阴性细胞,未感染的CD4 细胞 Gp120 阴性,细胞融合,被感染的CD4 细胞 Gp120 阳性,合胞体不具有免疫应答功能,CD4 细胞被破坏 合胞体形成,游离的Gp120结合CD4 抗原,使没有感染的T4 细胞看着象感染细胞 补体介导溶解 可以解释未感染HIV的T4细胞的丢失,T4 细胞减少的机制破坏增加?,杀伤CD4细胞 细胞毒性T细胞介导的细胞毒作用,T4 细胞减少的机制破坏增加?,单核-巨噬细胞受损和功能异常:对HIV感染的致病变作用的抵抗力强,可成为感染的持续储存细胞.巨噬细胞对病毒播散起重要作用,携带病毒透过血脑屏障,进入CN
17、S.单核细胞/巨噬细胞作为抗原提呈细胞的能力被消弱.从而消弱抗HIV或其他病原体的有效免疫应答 B淋巴细胞受损和功能异常 :抗体产生下降,对细菌的易感性增加。 自然杀伤细胞(NK细胞)损伤的异常表现:数量不一定减少,但是功能显著低下,HIV对其他细胞的影响,HIV进入人体后,2448小时到达局部淋结,约5天左右在外周血中可以检测到病毒成份。产生病毒血症,导致急性感染,以CD4+ T淋巴细胞一过性迅速减少为特点。 由于机体的免疫系统不能完全清除病毒,形成慢性感染,包括无症状期和AIDS期。表现为CD4+ T淋巴细胞数量持续缓慢减少(多在700350/mm3之间); 进入AIDS期后,CD4+ T
18、淋巴细胞再次迅速减少,甚至降至200/mm3以下,最后CD4+T淋巴细胞耗竭,导致整个免疫系统崩溃 CD4+T淋巴细胞的损伤除了数量上的减少,还表现功能异常。,机体免疫系统的崩溃,病毒极易产生突变,突变使感染细胞对免疫攻击不敏感; Nef蛋白可以下调HLA-I类分子的表达,而使感染细胞不被CTL识别,保护细胞不被溶解; 潜伏于静态感染的细胞(记忆细胞)表面不表达病毒抗原; 可溶性GP120封闭免疫反应。,HIV免疫逃避,急性期Primary HIV Infection and Seroconversion 无症状期(临床潜伏期) 临床期(艾滋病期),五、临床表现(HIV感染的自然史) Natu
19、ral History,Clinical Features 临床特征 On first exposure, there is a 2-4 week period of intense viral replication before the onset of an immune response and clinical illness. 第一次暴露时,在出现免疫应答和临床疾病之前会有2-4个星期的快速病毒复制期。 Acute illness lasts from 1-2 weeks and occurs in 53% to 93% of cases. 53%到93%的情况下会出现急性疾病,通
20、常持续一到两个星期。 Clinical manifestations resolve as antibodies to the virus become detectable in patient serum. 在患者血清中检测到病毒抗体后,临床表现会消失。 Patients then enter a stage of asymptomatic infection lasting months to years. 患者然后进入一个无症状感染阶段,通常持续数月到数年。,Primary HIV Infection and Seroconversion,Seroconversion Illness
21、血清阳转疾病 Manifests as a flu-like syndrome: fever, myalgia, etc. 表现为流感样综合征:发热、肌痛等 Neurological symptoms: HIV in CSF, aseptic meningoencephalitis, etc. 神经系统症状:脑脊液中的艾滋病病毒、无菌性脑膜脑炎等 Gastrointestinal symptoms: mucocutaneous ulceration, pharyngeal edema, etc. 胃肠道症状:皮肤粘膜溃疡、咽水肿等 Dermatological symptoms: rash,
22、urticaria, etc. 皮肤症状:皮疹、风疹等,Primary HIV Infection and Seroconversion,急性期(ACUTE)感染, 抗体转换及WB可疑确诊,Lowering the viral set point Preserving CD4+ T cells Decreasing disease progression Long term control of viremia Secondary transmission reduction,Koopman 1 and Jacquez 2 used population modeling to argue t
23、hat patients in AHI could be up to 1,000 x more infectious than those in chronic infection,1,(1)62.12%(82例)出现急性期症状 (2)中位潜伏时间:14天(范围:5-40天) (3)平均症状种类数:3.62.4,最多可达12种急性期症状 (4)持续时间:6.2天(IQR:3.8-9),常见急性期症状,Laboratory Findings 实验室检查 First 1-2 weeks: 前1-2个星期: Profound reduction in CD4, CD8 lymphocyte coun
24、ts CD4和CD8淋巴细胞计数显著减少 Peripheral lymphocytosis 外周淋巴细胞增多症 Mild thombocytopenia 轻度血小板减少 First 2-6 weeks: 前2-6个星期: Antibodies to HIV detected 可检测到HIV抗体 HIV antigen may be detected in serum before antibodies 在检测到抗体之前可在血清中检测到HIV抗原,Primary HIV Infection and Seroconversion,概念的认识,窗口期 Window Period 指从HIV感染人体到
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