3.病毒性肝炎.ppt

1、病毒性肝炎 hepatitis,可由多种肝炎病毒单独或共同引 肝脏组织炎症和坏死病变为主 相似临床表现(clinical Manifestations) 乏力、食欲差、恶心、厌油、呕吐，眼黄、尿黄 、肝肿大和肝功能异常,概述,定义： 由肝炎病毒引起的以肝脏损害为主的传染性疾病,肝炎病毒有：甲(73)、乙(65,78)、丙(89)、丁(77,83)、戊(83,90),病原学,Hepatitis A virus ( HAV),27-28 nm,Hepatitis A virus ( HAV),结构,嗜肝RNA病毒属(73) 球形、无包膜,含一个读码框架，3个编码区(P1、P2和P3) 一个血清型,

2、HAV感染 一个抗原-抗体系统 HAV-Ag-现症感染 抗HAV Ig M -现症感染 抗HA Ig G(保护作用),抵抗力 在环境中和贝类动物中能存活数月 25干粪便中存活一月 耐酸，耐碱，耐乙醚，耐热 60 12 h部分灭活，100 5 min全部灭活 对紫外线1h和消毒剂敏感 2.5mg/L 氯15min, 3%甲醛25 5min 70%乙醇25 3 min部分灭活,感染性,人类、狨猴和黑猩猩皆对HAV易感 细胞培养中生长缓慢4W 不引起细胞病变、溶解和死亡 主要在肝细胞质内复制，经胆汁从粪便排出,Hepatitis B virus ( HBV),42 nm,Dane颗粒,包膜,基因组,

3、结构,嗜肝DNA病毒(65,78) 有包膜(HBsAg)球形 双链DNA：其中长链(L)也叫负链，短链(S)也叫正链,L链有4个开放的读码框架(S、C、P和X),P gene,X gene,HBxAg,HBcAg,HBeAg,HBsAg,DNA多聚酶,抗HBs,抗HBc、抗HBe,ATG,ATG,TAA,抗原抗体系统,HBsAg (多个决定簇） 血清学分为 a、d/y, r/w 抗HBs HBcAg 抗HBc Ig M Ig G HBeAg 抗HBe Ig G,Acute Hepatitis B Virus Infection with Recovery Typical Serologic C

4、ourse,HBcAg ？,Progression to Chronic Hepatitis B Virus Infection Typical Serologic Course,抵抗力 室温血清保存6m/-20 15y 能耐受60 4 h和一般消毒剂 对紫外线不能灭活 65 10 h/100 10 min/过氧乙酸2min/高压蒸汽/灭活,感染性,经血液(0.0001ml)和体液传播 人类和黑猩猩皆易感 体外培养不满意 不引起细胞病变、溶解和死亡,Hepatitis C virus ( HCV) 非甲非乙,三、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV),肝炎RNA病毒属(8

5、9)、有包膜E1-E2 一个读码框架，编码结构和非结构蛋白 基因高度变异,HCV 基因型和亚型,Simmonds P, Journal of Hepatology, 1999,美洲 + 西欧,发达国家,南部非洲,中东 北非,亚洲,IVDU,C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5,c22,c33,c100,NS5,5-1-1,Vc-200,血清学诊断试剂的抗原片段,检测的是总抗体,Serologic Pattern of Acute HCV Infection with Recovery,Symptoms +/-,Time after Exposure,Titer,anti-HCV,AL

6、T,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Years,Months,HCV RNA,4-8 W,1-2 W,抵抗力 室温血清保存易降解 60 30min/100 5min/甲醛 37 6 h丧失传染性 干热80 72 h/加变性剂灭活 血液或血制品60 30h完全灭活 对脂质溶剂氯仿敏感,感染性,经血液和体液传播 感染力比HBV低 仅对人类和黑猩猩易感,Hepatitis D virus ( HDV),RNA病毒(77 因子,83) 球形 含多个读码框架(ORF)，ORF5编码HDAg 外壳为其它病毒的抗原，人类为HBsAg 必须有其他DNA病毒辅助才能复制 抗体(抗HD)

7、无保护作用 耐热，煮沸20 min HDAg抗原性不丢失,anti-HBs,Symptoms,ALT Elevated,Total anti-HDV,IgM anti-HDV 30-40d,HDV RNA,HBsAg,Time after Exposure,HBV - HDV Coinfection Typical Serologic Course,HDV感染 只有一个系统 HDAg-ORF5 HDAg仅存数日 急性感染抗HD低 抗HD无保护作用,Jaundice,Symptoms,ALT,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,HBV - HDV

8、Superinfection Typical Serologic Course,Time after Exposure,Titre,抗HD高并持续,Hepatitis E virus ( HEV),五、戊型肝炎病毒(hepatitis E virus, HEV),RNA病毒 (83,89) 球形、无包膜 含三个读码框架，ORF1编码非结构，2、3结构蛋白 已知有2个亚型,Weeks after Exposure,Symptoms,ALT,IgG anti-HEV,IgM anti-HEV,Virus in stool,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,Titer,

9、Hepatitis E Virus Infection Typical Serologic Course,HEV感染 一个血清型 目前尚未检测HEV Ag 抗原来自 ORF-2 and ORF-3 Ig G可以出现的较晚 保护性？,不稳定，对氯仿和反复冻融敏感 4 或-20 下易被破坏 4-8 下超过3-5d会自动降解 在中性偏碱pH中较稳定，对pH改变不敏感 Mg+对其有一定的保护作用 感染性强 对人、猴和猩猩易感 肝细胞内复制 胆汁-粪便排出,抵抗力和感染性,流行病学,甲型肝炎病毒,Anti-HAV Prevalence,High,Intermediate,Low,Very Low,Geo

10、graphic Distribution of HAV Infection,抗-HAV 80.5%-98%，农村高于城市，北方高于南方,一、甲型肝炎病毒 传染源 HAV患者(发病前及后2周)和亚临床感染者 急性黄疸型传染性最强 途径 粪-口途径 日常生活接触(散发) 污染水源、食物(爆发流行) 其他途径(输血、注射) 易感者 所有未接触过HAV人群， 随年龄增长，易感性和发病下降 可终身免疫,传染源 甲型肝炎：急性期患者和亚临床感染者 急性黄疸型传染性最强,一、甲型肝炎病毒 传染源 HAV患者(发病前及后2周)和亚临床感染者 急性黄疸型传染性最强 途径 粪-口途径 日常生活接触(散发) 污染水

11、源、食物(爆发流行) 其他途径(输血、注射) 易感者 所有未接触过HAV人群， 随年龄增长，易感性和发病下降 可终身免疫,乙型肝炎病毒,HBsAg Prevalence,8% - High,2-7% - Intermediate,2% - Low,Geographic Distribution of Chronic HBV Infection,抗HBc 57.6% HBsAg 9.75% 7.18%,2002年与1992-1995年一般人群 血清HBsAg流行率年龄分布比较（）,二、乙型肝炎病毒 传染源 急性HBV肝炎恢复之前 慢性肝炎和病毒携带者 传播途径 体液或血制品 母婴传播 性传播 医

12、源性传播、静脉吸毒 易感者 无抗-HBs和细胞免疫的人群 新生儿 易感人群(高危人群) 随年龄增长隐性感染并获得免疫力的比例增加,乙型肝炎病毒传染源：急性肝炎恢复之前 慢性肝炎和病毒携带者,HDV,HDV,Concentration of Hepatitis B Virus in Various Body Fluids,二、乙型肝炎病毒 传染源 急性HBV肝炎恢复之前 慢性肝炎和病毒携带者 传播途径 体液或血制品 母婴传播 性传播 医源性传播、静脉吸毒 易感者 无抗-HBs和细胞免疫的人群 新生儿 易感人群(高危人群) 随年龄增长隐性感染并获得免疫力的比例增加,丙型肝炎病毒,(全国病毒性肝炎血

13、清流行病学调查 19921995 ),我国不同省市自治区抗-HCV 流行率,中国丙肝防治措施的实施同样使一般人群的 丙肝流行率明显下降,1992年全国病毒性肝炎血清流行病学调查,1993年开始实施对献血者抗-HCV筛查,1995年开始严格血源管理,1998年政府颁布实施中华人民共和国献血法，严格管理献血者,2004年发布首部 中国丙型肝炎防治指南,Duan ZP, et al. J Clin Gastroenterol 2014;48:679-686. ,HCV流行率,时间,估计中国目前有1000万丙肝患者,庄辉院士汇总数据,三、丙型肝炎病毒 传染源 抗-HCV(+)者 慢性肝炎和病毒携带者

14、传播途径 体液或血制品 母婴传播 性传播 医源性传播、静脉吸毒 易感者 决大多数人 抗-HCV无保护作用 易感人群(高危人群),丙型肝炎：急性肝炎恢复之前 慢性肝炎和病毒携带者,HCV RNA,chronic,acute,三、丙型肝炎病毒 传染源 抗-HCV(+)者 慢性肝炎和病毒携带者 传播途径 体液或血制品 母婴传播 性传播 医源性传播、静脉吸毒 易感者 决大多数人 抗-HCV无保护作用 易感人群(高危人群),丁型肝炎病毒,HDV Prevalence,High,Intermediate,Low,Very Low,No Data,Taiwan,Pacific Islands,Geograp

15、hic Distribution of HDV Infection,抗-HDV 1.15%,四、丁型肝炎病毒 传染源 急慢性丁肝病人 HBV/HDV病毒携带者 传播途径 体液或血制品 母婴传播较HBV少 医源性传播、静脉吸毒 日常生活接触 易感者 HBsAg阳性和乙肝患者,乙、丁型肝炎：急性肝炎恢复之前 慢性肝炎和病毒携带者,HDV,HDV,anti-HBs,Symptoms,ALT Elevated,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,Time after Exposure,HBV - HDV Coinfection Typical Serol

16、ogic Course,Jaundice,Symptoms,ALT,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,HBV - HDV Superinfection Typical Serologic Course,Time after Exposure,四、丁型肝炎病毒 传染源 急慢性丁肝病人 HBV/HDV病毒携带者 传播途径 体液或血制品 母婴传播较HBV少 医源性传播、静脉吸毒 日常生活接触 易感者 HBsAg阳性和乙肝患者,戊型肝炎病毒,Geographic Distribution of Hepatitis E,Outbreaks or Conf

17、irmed Infection in 25% of Sporadic Non-ABC Hepatitis,抗-HEV 17.2%，农村高于城市,五、戊型肝炎病毒 传染源 急性戊肝病人 隐性感染多见于儿童 成人多为显性感染 传播途径 粪-口途径 日常生活接触(散发) 污染水源、食物(爆发流行) 其他途径(输血、注射) 易感者 未感染过HEV的人M 非终身免疫,戊型肝炎：急性期患者和亚临床感染者,五、戊型肝炎病毒 传染源 急性戊肝病人 隐性感染多见于儿童 成人多为显性感染 传播途径 粪-口途径 日常生活接触(散发) 污染水源、食物(爆发流行) 其他途径(输血、注射) 易感者 未感染过HEV的人M

18、非终身免疫,流行特征 甲、戊型肝炎可以是散发性和流行爆发 乙、丙和丁型肝炎主要为散发性 甲型肝炎发病率有明显的秋冬季高峰 戊型肝炎多发生在雨季和洪水后 乙、丙和丁型肝炎无明显的季节性,传播途径,HAV、HEV：粪-口途径 日常生活接触(散发) 污染水源、食物(爆发流行) HBV、HDV：体液或血制品 母婴传播 性传播 医源性传播、静脉吸毒 HCV: 体液或血制品 母婴传播 性传播 医源性传播、静脉吸毒,人群易感性,HAV：未自然感染或接重疫苗者普遍易感，隐性感染率高， 感染后持久免疫 HBV：无抗-HBs人群普遍易感，新生儿易成慢性，随年龄增长 隐性感染并获得免疫力的比例增加 HCV: 普遍易

19、感,易成慢性，抗HCV无保护作用 受血、血制品、静脉吸毒、血透和接触血液液为高危人群 HDV： HBsAg阳性和乙肝患者 HEV： 普遍易感，感染后有一定的免疫力,发病机制,病毒复制对肝细胞直接影响 病毒大量复制干扰细胞代谢 病毒蛋白直接引起细胞病变 病毒蛋白在细胞内大量堆积,免疫学损伤,细胞毒性杀伤 免疫复合物 细胞因子,IL-2 IFN- IL-12,凋亡 穿孔素,NK CELL,IFNg, TNFa, GM-CSF ADCC,M,IL-1、IL-6、IL-8、 TNF 白三烯、, 多因素、多途径 不同病毒的机制有差异 确切机制尚不完全清楚 最主要是细胞免疫,APC,IL-4 IL-10,

20、B cell,Hepatocyte,The human immune response,The adaptive immune response to HCV,fever,肝细胞坏死物 细胞炎性介质 细菌的致热物,刺激体温调节中枢,体温上升,病理生理,胆小管壁的破坏 胆小管的阻塞 胆汁酸，胆汁粘稠 微丝微管功能障碍,胆汁反流入血 肝细胞摄取、结合排泌障碍,肝细胞性黄疸,jaundice,bleeding,肝炎凝血因子,凝血因子消耗、PLT,皮肤粘膜出血,Ascites,门脉高压 低蛋白血症,全固酮,钠水潴留,腹腔液渗出 吸收,腹水,hepatic encephalopathy,氨、其它毒性物质

21、潴留 氨基酸失衡 假神经递质 诱因,行为、意识障碍 昏迷,Hepato-renal syndrome,炎性介质 血管活性物质,肾血管收缩,肾小球滤过,肾功能障碍,血容量减少,Hepatopulmonary syndrome,炎性介质 血管活性物质,血管扩张 动-静脉分流,肺水肿 间质炎症,换气障碍,急性肝炎 肝小叶内细胞肿胀变性 点状、灶状坏死、嗜酸性小体 炎性细胞浸润 小叶内胆汁淤积 慢性肝炎 汇管区炎症(炎性细胞浸润) 小叶点、灶状坏死、碎屑坏死 桥状坏死、小叶结构破坏 汇管区纤维结缔组织增生 重型肝炎 肝细胞大块、亚大块坏死,病理学改变,正常肝组织： 标识出肝门脉三角、中央静脉。肝被组织

22、学上分成几个小叶。 小叶的中央是中央静脉，周围是门脉三角。,急性肝炎,G1So,G2S1,G3S2,G4S3,DSG2S1,DSG4S3,临床表现 潜伏期(incubation period) HAV 15天45天，30天 HBV 45天90天 HCV 226周(30-83天)，平均7.4周 HDV 同时感染(4-20周) HEV 16-75天，平均40天,症状, 全身症状 消化道症状 肝区疼痛、腹痛 黄疸症状 大小便改变,体征,急性肝炎 皮肤黏膜黄染 肝脾肿大、触痛 肝区叩痛 腹水 出血 昏迷,慢性肝炎 肝掌 蜘蛛痣 慢性肝病面容 腹水 出血 昏迷,急性黄疸型,黄疸前期 5-7d,黄疸期 2

23、-6w,恢复期 1 m,潜伏期,潜伏期,急性期 1-21d,恢复期 1 m,急性无黄疸型,急性(亚急性)重型,潜伏期,急性期 14d、24w内,重度黄疸或迅速 肝性脑病 腹水、出血 高度乏力、腹胀和食欲不振 PTA40%,急性淤胆型,黄疸前期 5-7d,潜伏期,黄疸上升至高峰、并持续3周以上 无其它明显的症状,临床经过,慢性肝炎,项 目 轻 度 中 度 重 度,ALT/AST 正常3倍 正常3倍 正常3倍 胆红素 正常3倍 正常2-5倍 正常5倍 白蛋白 35Vg/L 35-32g/L 32Vg/L A/G 1.4 1.4-1.0 1.0 蛋白电泳球蛋白 21% 21-26% 26% PTA(

24、%) 70 70-60 60-40,乏力、腹胀/可初次和反复(波动),慢性重型肝炎(A on C),有慢性肝炎的基础 有重型肝炎的表现,重度黄疸或迅速 肝性脑病 肝肾综合征 腹水、出血 低血糖、低血脂,慢性淤胆型肝炎,在慢性肝炎的基础上出现明显的胆汁淤积(胆红素60%),高度乏力、腹胀和食欲不振 PTA40%,实验室检查,肝功能 丙氨酸转氨酶(ALT) 细胞内正常成分 肝细胞损伤时由胞质释出 最为敏感 肝炎活动最主要指标 天门冬氨酸转氨酶(AST) 特异性较ALT差 谷氨酰转肽酶(GGT) 反映肝脏功能恢复的指标 血清碱性磷酸酶(ALP) 胆道梗阻(淤胆)时显著升高， 胆碱酯酶(CHE) 反映

25、肝脏储备功能,血清白蛋白 由肝细胞合成 肝脏损伤到一定程度时 球蛋白 有网状内皮系统产生 升高反映肝损伤显著 常用于肝硬化诊断 血清胆红素 反映肝细胞摄取、转化和排泌功能(肝细胞性黄疸) 胆道梗阻 尿胆色素 尿胆红素 尿胆原 凝血酶原时间 快速反映肝细胞合成功能的损伤,病毒感染标志物检测,甲肝病毒,血清学方法(ELISA) HAV-Ag 抗HAV Ig M 抗HAV Ig G 病毒检测(PCR) 血清和粪便中的 HAV RNA,HAV感染 一个抗原抗体系统 HAV-Ag-现症感染 抗HAV IgM -现症感染,乙肝病毒,血清学方法 HBsAg、抗HBs HBsAg(+) 抗HBs (+) HB

26、sAg(+)、抗HBs (+) HBeAg、抗HBe HBeAg (+) HBeAg (-) HBcAg、抗HBc 抗HBc Ig M (+) 抗HBc Ig G (+) 病毒检测: 血清、分泌物和组织中的 HBV DNA HBV DNA含量,Acute Hepatitis B Virus Infection with Recovery Typical Serologic Course,HBV DNA,Progression to Chronic Hepatitis B Virus Infection Typical Serologic Course,HBV DNA,HBsAg HBeAg A

27、nti-HBe IgM IgG Anti-HBs Interpretation Incubation period Acute or persistent carrier state Persistent carrier state +/ Persistent carrier state +/- Convalescence Recovery Infection with HBV without detectable HBsAg Recovery with loss of detectable anti-HBs Immunization,丙肝病毒,血清学检测 血清中HCV抗原含量很低 用多区域的

28、片段检测总抗体(抗HCV) 病毒检测(RT-PCR) 血清、分泌物和组织中的 HCV RNA(意义) HCV RNA含量,Serologic Pattern of Acute HCV Infection with Recovery,Symptoms +/-,Time after Exposure,Titer,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Years,Months,HCV RNA,4-8 W,1-2 W,丁肝病毒,血清学检测 血清中HDV抗原(急性时存在时间很短) 抗HDV Ig G、Ig M(意义) 病毒检测(RT-PCR、 RT-PCR-

29、EIA) 血清分、泌物和组织中的 HDV RNA(意义) HDV RNA含量,anti-HBs,Symptoms,ALT Elevated,Total anti-HDV,IgM anti-HDV 30-40d,HDV Ag、 RNA,HBsAg,Time after Exposure,HBV - HDV Coinfection Typical Serologic Course,HDV感染 只有一个系统 HDAg-ORF5 HDAg仅存数日 急性感染抗HD低,HBV - HDV Superinfection Typical Serologic Course,抗HD高并持续,戊肝病毒,血清学方法(

30、ELISA) HEV-Ag 抗HEV Ig M 抗HEV Ig G 病毒检测(RT-PCR) 血清和粪便中的 HEV RNA,肝活体组织检查,观察组织病理学变化 确定损伤程度 明确急慢性 明确疾病阶段 检测病原体核酸或抗原(明确病原学诊断),超声检查, 观察肝脏和脾脏的大小 肝脏实质的改变 肝脏和脾脏的血流 胆囊、胆道情况 腹水的有无,其它实验室检查, 血常规 尿常规 便常规 电解质 血氨 纤维蛋白原,不同期和严重程度有不同表现,诊断,流行病学资料,甲型肝炎发病率以秋冬季多见 多发生于儿童和青年 戊型肝炎多发生在雨季和洪水后 以中老年发病多见 甲肝和戊肝患者常有在外就餐史 乙、丙和丁型肝炎无明

31、显的季节性 乙肝往往有家族史 丙肝常有输血、手术史,临床诊断,急性肝炎 过去无肝炎及相应肝炎病毒感染史 急性起病 有消化道或全身症状 血清转氨酶升高 有黄疸者拟诊断为黄疸型 无黄疸者诊断为无黄疸型,急慢 轻重 病原学,慢性肝炎,仅发生于HBV、HCV和HDV 病原体感染时间超过6月 有或无相应的症状 有慢性肝病的体征 肝脏、脾脏超声改变 根据实验检查可分轻、中和重度,项 目 轻 度 中 度 重 度,ALT/AST 正常3倍 正常3倍 正常3倍 胆红素 正常3倍 正常2-5倍 正常5倍 白蛋白 35Vg/L 35-32g/L 32Vg/L A/G 1.4 1.4-1.0 1.0 蛋白电泳球蛋白

32、21% 21-26% 26% PTA(%) 70 70-60 60-40,重型肝炎,高度乏力、腹胀和食欲不振 重度黄疸或迅速 腹水、出血 肝浊音界缩小 超声肝脏缩小 PTA40% 肝性脑病 肝肾综合征,有慢性肝病基础慢性重型 无肝炎病毒感染和肝病史急性(亚急性),病原学诊断,除外其它肝炎病毒感染，有肝炎症状、体症和肝脏功能损害,甲型肝炎：HAV RNA (+) 、抗HAV Ig M (+) 、 Ig G由(-)(+) 乙型肝炎：HBV DNA、HBsAg、HBeAg、HBcAg、抗HBc Ig M (+) HBsAg(+)而无临床症状和化验异常，为无症状HBsAg携带 丙型肝炎：抗HCV Ig

33、 M (+) HCV RNA 、抗HCV阳性(高滴度) 丁型肝炎：HBsAg (+) 和HDV Ag、抗HDV Ig M (+)、Ig G之一阳性 戊型肝炎： HEV RNA (+) 、抗HAV Ig M (+) 、 Ig G由(-)(+),鉴别诊断,其他原因引起的黄疸,溶血性黄疸 有引起溶血的诱因 RBC、HB 网织红 间接胆红素 尿中胆红素(-)、尿胆原(+) 肝外梗阻性黄疸 有引起胆道梗阻的原因 相应的症状 胆管扩张 ALP和胆固醇 肝功能改变较轻,其它原因引起的肝炎,除外肝炎病毒感染,其它病毒感染(CMV、EBV、EHF) 非病毒病原体感染 药物性肝损害 酒精性肝炎 自身免疫性肝炎 代

34、谢性疾病,都有相应的特异性表现,并发症、预后及转归 甲、戊型病毒仅引起急性肝炎，少数发展成重型 成年人HBV 5%、HCV 50%-80%发展为慢性 HBV 和HCV可引起其他系统疾病 胆道炎症、 糖尿病、 再障、溶贫、肾炎 重叠感染使病情加重 重肝病死率高、常继发细菌感染、肝性脑病 脑水肿、肝肾综合征、出血 慢性肝炎最终发展为肝硬化，少数发生肝癌,治疗原则,急性肝炎的治疗,以支持对症治疗为主,急性期休息 清淡饮食，保证热量、蛋白质、维生素摄入量 禁酒和肝脏损害药物 减轻肝细胞炎症、修复肝细胞、清除氧自由基 对症治疗,急性丙型肝炎应尽早用IFN或DAA抗病毒治疗,慢性肝炎治疗, 肝炎活动明显时，适当休息 高蛋白、维生素、低脂肪、适当热量饮食