8.特发性肺纤维化2017.8.7.pptx

1、特发性肺纤维化 idiopathic pulmonary fibrosis，IPF,北京大学第三医院 呼吸科 朱红 2017-8-7,病例,患者李 ，男性，74岁。 主诉：活动后气短3年，加重伴发热3天。,现病史,患者3年前无明显诱因出现活动后气短，伴咳嗽，无痰，未予诊治。此后上述症状逐渐加重，活动耐力进一步下降，当地卫生院行胸透提示双肺纹理增多，给予头孢拉定及氨茶碱 口服，症状略有减轻，未到医院规范诊治。3天前受凉后出现发热，体温最高38.6度，呼吸困难明显加重，稍有活动即感呼吸困难，伴咳嗽、咯痰、痰量增多，到我院急诊就诊，为进一步诊治收入院。,既往史：否认高血压、冠心病、糖尿病史，否认手术

2、、外伤、输血史，否认食物药物过敏史。 个人史：生于河北省，久居本地，无疫区、疫情、疫水接触史。吸烟1包/日30年，不饮酒，无其他不良嗜好。 婚育史、家族史：无特殊。,体格检查,T 38.0， P 105次/分， R 28次/分， BP 130/85mmHg。发育正常，营养中等，查体合作。口唇发绀，双肺叩诊清音，双下肺可闻及Velcro罗音，未闻及胸膜摩擦音。心界不大；心率105次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾未触及，移动性浊音阴性。肠鸣音正常。杵状指，双下肢不肿。双侧巴氏征阴性。,辅助检查,血气分析：pH 7.38， PaO2 53mmHg, Pa

3、CO2 36mmHg, SaO2 85%, HCO3- 24.5mmol/L, BE -1.2mmol/L 肺功能：FEV1/FVC 78%, FEV1 59%pred, FVC57%pred， TLC 36%pred. Dlco 45% 血ANA、ENA谱、ANCA均阴性,诊断 鉴别诊断 治疗 预后,间质性肺疾病 interstitial lung diseases，Ild,是指肺间质损伤而产生的一类疾病，是一组异源 性疾病。 病变主要发生在肺间质，涉及肺泡壁和肺泡周围 组织 。肺间质包括肺实质大部分，由位于肺泡之 间的组织所组成，故也称为弥漫性肺实质疾病（Diffuse Parenchym

4、al Lung Disease,DPLD）,基本概念,肺实质:肺部具有气体交换功能的含气间隙及结构,包括肺泡与肺泡壁 肺间质:支气管和血管周围、肺泡间隔及脏层胸膜下由结缔组织组成的支架和间隙,肺泡之间的组织结构包括：肺 泡壁、网状纤维和 弹性纤维、 毛细血管网及淋巴管等,弥漫性肺实质性疾病概念 (Diffuse Parenchymal Lung Disease, DPLD ）,弥漫性肺实质性疾病 (DPLD)是一组具有相似临床表现、影像学改变及肺功能损害的异质性疾病的总称，病变主要累及肺泡壁和肺泡周围组织，以弥漫性肺泡炎、肺实质炎症和间质纤维化为主要病理特征。,弥漫性肺实质性疾病概念,病变部位

5、并非局限于病理概念的肺间质,也存在于肺泡腔及细支气管内 约包括200多种不同疾病，至少2/3病因不明,间质性肺疾病（弥漫性肺实质性疾病，DPLD）,特发性间质性肺炎（IIP）,特发性肺纤维化（IPF）,弥漫性肺实质性疾病病因分类,已知病因： 胶原血管病 环境相关：吸入无机粉尘（二氧化硅，石棉，煤，铍），吸入有机粉尘（外源性过敏性肺泡炎）：空调湿化器肺，农民肺，甘蔗肺，饲鸽者肺等 药物相关：胺碘酮，抗肿瘤药 其他：如感染、癌性淋巴管炎、慢性心脏病（肺水肿等）,弥漫性肺实质性疾病病因分类,未知病因： 特发性间质性肺炎(IIP)：包括特发性肺纤维化(IPF）、非特异性间质性肺炎(NSIP)、脱屑性间

6、质性肺炎(DIP)、呼吸性细支气管炎相关性间质性肺炎(RBILD)、急性间质性肺炎(AIP)、隐原性机化性肺炎(COP)、淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)7种类型,弥漫性肺实质性疾病病因分类,未知病因： 肉芽肿性疾病：如结节病 其他类型间质性肺炎：如淋巴管平滑肌瘤病、肺朗格罕细胞组织细胞增多症X、嗜酸细胞性肺炎等,Diffuse Parenchymal Lung Disease,DPLD,DPLD of known causes e.g.drugs or association e.g.collagen vascular disease,Idiopathic interstitial pneum

7、onias (IIPs),Granulomatous DPLD e.g.sarcoidosis,Other forms of DPLD e.g.LAM, HX etc,Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF,IIP other than idiopathic pulmonary fibrosis,Desquamative interstitial pneumonia,DIP,Acute interstitial pneumonia,AIP,Nonspecific interstitial pneumonia,NSIP,Respiratory bronchiololi

8、tis-associated interstitial lung disease,RB-ILD,Cryptogenic organizing pneumonia,COP,Lymphoid interstitial pneumonia,LIP,弥漫性肺实质性疾病,病因已知的如药物性,结缔组织病相关,特发性间质性肺炎（IIPs）,其他,特发性肺纤维化（IPF）,其他类型,脱屑性间质性肺炎(DIP),急性间质性肺炎(AIP),非特异性间质性肺炎(NSIP),呼吸性细支气管炎性间质性肺病(RB-ILD),隐源性机化性肺炎(COP),淋巴细胞性间质性肺炎(LIP),结节病,(2002年ATS/ERS国际

9、多学科共识),弥漫性肺实质性疾病诊断病史,首发症状的性质、进展情况、临床过程，特别是有无胶原血管病或免疫缺陷性疾病，如HIV 环境因素：吸烟情况、用药情况及职业接触史(可在粉尘接触1020年后发病) 有无恶性肿瘤或恶性肿瘤治疗史 肺病家族史,弥漫性肺实质性疾病诊断症状/体征,咳嗽、劳力性呼吸困难，咯血、胸痛少见。或无任何症状 爆裂音(“Velcro”啰音)、杵状指，紫绀 逐渐出现肺动脉高压和慢性肺源性心脏病相关体征(水肿、肝大、颈静脉怒张) 晚期出现呼衰、严重低氧血症,弥漫性肺实质性疾病诊断影像学,胸片检查(CXR)简单易行，敏感性可达90 胸部CT或HRCT比CXR敏感性高，可达95以上 以

10、双肺弥漫性阴影为主，早期可见磨玻璃样阴影，更典型的表现是线(网)状、条索状、小结节样、网状结节样影及蜂窝状改变，也可为多发片状或大片状，可以混合存在。伴有肺野或肺容积的缩小,IPFUIP,普通CT vs HRCT,结节病：显示为间质性网结影，分布于中轴支气管血管束、小叶核心和周围间质，肺血管影模糊或不规则。,PAP,血管炎合并肺间质纤维化,PLCH,WG,MPA-DAD,PCP,CMV,LAM,IPFUIP,Cellular NSIP. a 53-yr-old male with a 6-mo history of dyspnea.,DIP,COP,限制性通气功能障碍： FVC、TLC减低，R

11、V减低 弥散功能降低：DLCO 低碳酸血症，低氧血症，终末期可出现高碳酸血症,弥漫性肺实质性疾病诊断肺功能,肺功能检查有助于DPLD的诊断、预后判断、病情变化以及治疗反应的监测，是DPLD的常规检查项目。 肺功能检查正常不能排除早期DPLD。运动试验能部分弥补常规肺功能检查的不足。,细胞成分分析 中性粒细胞增高：IPF 淋巴细胞增高：结节病、EAA 含铁血黄素吞噬细胞 瘤细胞 蛋白沉积 细菌学检查,弥漫性肺实质性疾病诊断-BALF,检查方法： 经支气管镜行支气管肺活检(TBLB) CT引导下经皮肺穿刺活检 电视胸腔镜下肺活检 局部开胸肺活检,弥漫性肺实质性疾病诊断病理,病理： 肺泡炎、间质纤维

12、化 血管炎 肉芽肿 组织细胞或类淋巴细胞增殖,弥漫性肺实质性疾病诊断病理,胶原病的血清免疫学检查 Wegener肉芽肿的鼻腔、鼻窦检查,弥漫性肺实质性疾病诊断全身检查,特发性间质性肺炎概念 (Idiopathic Interstitial pneumonias,IIPs）,特发性间质性肺炎(IIPs)是一组弥漫性肺实质性疾病(DPLDs)和/或间质性肺病(ILDs)，由异质性非肿瘤性疾病组成。其特征为不同类型和程度的炎症和纤维化所构成的肺实质损伤,特发性间质性肺炎IIP分类 （2002年ATS/ERS),特发性肺纤维化(IPF) 非特异性间质性肺炎(NSIP) 隐源性机化性肺炎(COP) 急性

13、间质性肺炎(AIP) 呼吸性细支气管炎性间质性肺病(RB-ILD) 脱屑性间质性肺炎(DIP) 淋巴细胞性间质性肺炎(LIP),特发性间质性肺炎诊断,临床影像病理诊断 随着诊断资料的增加逐步修正 单独的病理诊断并非金标准,特发性肺纤维化 idiopathic pulmonary fibrosis，IPF,特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）,定义 流行病学 危险因素 临床表现 HRCT 病理 诊断和鉴别诊断 自然病程 监测,定义,IPF is defined as a specific form of chronic, progressive f

14、ibrosing interstitial pneumonia of unknown cause, occurring primarily in older adults, limited to the lungs, and associated with the histopathologic and/or radiologic pattern of UIP. The definition of IPF requires the exclusion of other forms of interstitial pneumonia including other idiopathic inte

15、rstitial pneumonias and ILD associated with environmental exposure, medication, or systemic disease.,定义,IPF是病因未明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎的一种特殊类型，好发于老年人，病变局限于肺部，组织病理学和(或)影像学表现具有寻常型间质性肺炎（UIP）的特征。 诊断IPF需要排除其他各种间质性肺炎，包括其他类型的特发性间质性肺炎(IIP)及与环境暴露、药物或系统性疾病相关的间质性肺疾病。,发病率和患病率,缺乏大规模研究 美国的研究显示，IPF的年发病率男性约为10.710万，女性约为7.4

16、10万。英国的研究认为IPF年发病率为4.610万，但1991-2003年，IPF发病率以每年约11的速度增长。另据美国一个大规模的健康保险数据库推算，IPF的年发病率为(6.816.3)10万。 文献报道普通人群中IPF的患病率为(2-29)10万，造成这种差异的原因可能与缺乏统一的IPF诊断标准、研究设计方案及研究对象的不同等因素有关。目前还不明确IPF发病率和患病率是否受地理、民族、文化或种族因素的影响。,潜在危险因素,吸烟：吸烟与IPF紧密相关，尤其是吸烟量20包年时；这种关联现象在家族性IPF和散发性IPF中均存在。 环境暴露：某些环境暴露因素与IPF患病风险增高相关，如金属粉尘(黄

17、铜、铅及钢铁)和木质粉尘(松木)。从事农耕、鸟类饲养、理发、石材切割抛光等职业以及暴露于牲畜和蔬菜粉尘动物粉尘等也与IPF的发病相关。,潜在危险因素,病原微生物：慢性病毒感染可能是IPF的病因之一，尤其是EB病毒和丙型肝炎病毒。目前微生物在IPF发病中的作用尚不肯定。 胃食管反流：胃食管反流(GER)可增加误吸的发生，是导致IPF发病的危险因素之一。IPF患者常合并GER，但大多数患者GER的临床症状并不明显。GER与IPF之间的关系还有待进一步研究明确。 其他危险因素，如糖尿病。,遗传因素,家族性肺纤维化：占所有IPF患者的比率5。家族性IPF发病时间较早，基因转录模式与散发性IPF不同。

18、遗传因素在散发性IPF中的作用：包括编码多种细胞因子、酶及促纤维化因子的基因、编码表面活性蛋白A和B以及免疫调节基因等多种基因的多态性与散发性IPF患者发病率增加有关，其中部分基因还被认为与疾病进展有关，但进一步的研究并未明确肯定。,多种细胞、细胞因子和炎症介质参与,发病机制,炎症导致肺组织损伤和不可逆的纤维化 多以肺泡炎开始，以纤维化告终 肺泡上皮细胞受损后非正常修复 上皮细胞异常增生 成纤维细胞正常凋亡的减少 促纤维化细胞因子增多如TGF-1、TNF-、PDGF,临床表现,发病年龄多在50岁以上，男:女 2:1 起病隐袭 进行性呼吸困难，活动后明显 干咳，或少许白粘痰 可出现疲倦、关节痛及

19、体重下降等 发热少见,临床表现,50左右的患者出现杵状指(趾) 双肺下部多可闻及Velcro罗音 晚期出现发绀 可发生肺动脉高压、肺心病和右心功能不全等,临床表现,所有表现为原因不明的慢性劳力性呼吸困难，并且伴有咳嗽、双肺底爆裂音和杵状指的成年患者均应考虑IPF的可能性。 其发病率随年龄增长而增加，典型症状一般在6070岁出现，50岁的IPF患者罕见。男性明显多于女性，多数患者有吸烟史。,病例现病史,患者3年前无明显诱因出现活动后气短，伴咳嗽，无痰，未予诊治。此后上述症状逐渐加重，活动耐力进一步下降，当地卫生院行胸透提示双肺纹理增多，给予头孢拉定及氨茶碱 口服，症状略有减轻，未到医院规范诊治。

20、3天前受凉后出现发热，体温最高38.6度，呼吸困难明显加重，稍有活动即感呼吸困难，伴咳嗽、咯痰、痰量增多，到我院急诊就诊，为进一步诊治收入院。,既往史：否认高血压、冠心病、糖尿病史，否认手术、外伤、输血史，否认食物药物过敏史。 个人史：生于河北省，久居本地，无疫区、疫情、疫水接触史。吸烟1包/日30年，不饮酒，无其他不良嗜好。 婚育史、家族史：无特殊。,体格检查,T 38.0， P 105次/分， R 28次/分， BP 130/85mmHg。发育正常，营养中等，查体合作。口唇发绀，双肺叩诊清音，双下肺可闻及Velcro罗音，未闻及胸膜摩擦音。心界不大；心率105次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻

21、及杂音，无心包摩擦音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾未触及，移动性浊音阴性。肠鸣音正常。杵状指，双下肢不肿。双侧巴氏征阴性。,UIP型的定义-HRCT的特征,HRCT上UIP的特征为胸膜下和肺基底部的网格状阴影和蜂窝影，常伴有牵张性支气管扩张，尤其是蜂窝影对IPF的诊断有很重要的意义。 HRCT上的蜂窝影指成簇的囊泡样气腔，蜂窝壁边界清楚。囊泡直径在310mm之间，偶尔可大至25mm。磨玻璃影常见，但病变范围少于网格状影。,IPF 影像学,IPF 影像学：A.65岁男性；B.20个月后,不支持IPF影像表现,如果UIP型合并胸膜病变，如胸膜斑块、胸膜钙化或大量的胸腔积液，则提示UIP型病变可能由其

22、他疾病所致。 HRCT上出现大量微结节、气体陷闭、非蜂窝样囊泡、大量磨玻璃样改变、肺实变或者病变以沿支气管血管束分布为主，应该考虑其他诊断。部分患者可伴纵隔淋巴结轻度增大(短径通常1.5 cm)。,IPF影像学诊断,UIP型,可能UIP型,UIP型的定义-组织病理学特征,UIP的组织病理学特征和主要诊断标准是在低倍镜下病变的不均一性。即瘢痕形成和蜂窝样改变的纤维化区域与病变轻微或正常的肺实质区域交替出现。病变主要位于胸膜下和间隔旁的肺实质。,IPF组织学诊断,Surgical lung biopsy specimens demonstrating UIP pattern. (A)Scannin

23、g power microscopy showing a patchy， process with honeycomb spaces (thick arrow), some preserved lung tissue regions (thin arrow), and brosis extending into the lung from the subpleural regions. (B)Adjacent to the regions of more chronic brosis (thick arrow) is a broblast focus (asterisk), recognize

24、d by its convex shape and composition of edematous broblastic tissue, suggestive of recent lung injury.,外科肺活检注意事项,理想的活检应多肺叶取材。不同肺叶可能表现为不同病变类型。如，下叶表现为UIP，上叶可呈现NSIP改变 如果其中一个肺叶存在UIP表现，其它一个或多个肺叶呈现NSIP表现，临床表现与IPF相似，在这种情况下应确定为UIP,诊断-诊断标准,排除其他已知病因的ILD(例如家庭和职业环境暴露、结缔组织疾病和药物； HRCT呈现UIP型表现，不需要行外科肺活检； 接受外科肺活检的

25、患者，HRCT和肺活检组织病理类型符合特定的组合。,诊断-诊断标准（既往）,有外科肺活检资料 肺组织活检病理学表现为UIP特点 除外其它已知病因所致的间质性肺病 肺功能异常，表现为限制性通气功能障碍和/或气体交换障碍 胸片和HRCT符合间质性肺病表现 缺乏外科肺活检资料 主要条件：除外已知原因的ILD；肺功能异常；胸部HRCT表现； 经支气管肺活检(TBLB)或BALF检查不支持其它疾病的诊断 次要条件：年龄50岁；隐匿起病或无明确原因进行性呼吸困难；病程 3个月；双肺听诊可闻及吸气性velcro罗音,诊断-排除其他已知病因,绝大多数IPF患者的诊断流程中不应该进行BALF细胞学分析，但可能适

26、用于少数患者。 绝大多数IPF患者的诊断评价中不应该使用经支气管镜肺活检，但可能适用于少数患者。 绝大多数疑诊的IPF患者应该进行结缔组织疾病相关的血清学检测，但可能不适用于少数患者。类风湿，干燥综合征，硬皮病等 在IPF的诊断评估中应该进行多学科的讨论。,诊断-IPF的自然病程,诊断-IPF的自然病程,IPF的自然病程表现为主观症状和客观肺功能指标的进行性下降，最终因呼吸衰竭或并存疾病恶化而去世。 IPF患者从确诊到死亡的中位生存时间为23年。但是，从最近纳入临床试验的基础肺功能尚可的IPF患者的临床资料来看，中位生存期可能大于23年。,诊断-IPF的急性加重,1个月内出现不能解释的呼吸困难

27、加重； 存在低氧血症的客观证据； 影像学表现为新近出现的肺部浸润影； 除外其他诊断(如感染、肺栓塞、气胸或心力衰竭)。,诊断-IPF的急性加重,急性加重可在IPF病程的任何时候发生，有时还可是本病的首发症状； 临床表现主要为咳嗽加重，发热，伴或不伴有痰量增加。 有研究认为，胸部手术和支气管肺泡灌洗术可能诱发IPF急性加重，但尚不明确这种情况是真正的IPF急性加重还是与操作相关的并发症。,诊断-IPF的急性加重,IPF急性加重的组织学表现为急性或机化性弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage，DAD)，少数病例表现为远离纤维化区域的相对正常肺组织内的机化性肺炎。极少数情况下

28、，肺活检标本中仅有单纯的UIP或仅有DAD的机化期改变而无典型UIP型表现。,生存统计,肺纤维化的死亡率随年龄增长而增加，过去20年间肺纤维化的死亡率逐渐增加。最近美国的一项数据分析结果提示，1992-2003年间肺纤 维化的死亡率明显增加。 使用IPF的最严格定义，美国2003年的IPF死亡率是男性61.2100万、女性54.5100万。IPF的死亡率比某些癌症还高，最常见的死亡原因是肺部疾病的进展(为60患者的死因)，其他导致IPF患者死亡的原因还包括冠心病、肺栓塞和肺癌。,与IPF患者死亡率增高相关的特征,疾病临床病程的监控-监测疾病进展,在无其他可解释的原因情况下，出现以下任一表现即为

29、IPF的疾病进展： 进行性呼吸困难(客观评估)； FVC绝对值较基线呈进行性持续降低； DLc0绝对值较基线呈进行性持续降低； HRCT上纤维化程度进行性进展； 急性加重； 因呼吸衰竭死亡。,疾病临床病程的监控-监测症状恶化,监测IPF患者的呼吸系统症状(例如呼吸困难)的恶化对于疾病管理具有重要意义。 一旦患者出现呼吸系统症状的恶化，需要对疾病进展、静息和活动时的血氧饱和度进行评估， 同时需要监测是否存在下肢深静脉血栓、肺栓塞等并发症。,疾病临床病程的监控-监测氧合状况的恶化,所有患者在基线状态及每36个月的随访过程中，均应测量患者静息和活动状态下的血氧饱和度，以确保患者氧合充足，并判断患者是

30、否需要辅助氧疗。 6MWT中血氧饱和度88或与其程度相当情况的患者应接受辅助氧疗。 心肺运动试验的作用尚不确定，不推荐用于常规监测病情。,疾病临床病程的监控-监测并发症和并存疾病,IPF患者可能合并肺动脉高压、肺栓塞、肺癌和冠心病等疾病，这些并存疾病的进展可能影响患者的生存率，但不推荐常规筛查上述疾病。,IPF患者临床管理,The elephant in the room: patients who do not fit into a classification,Major Idiopathic Interstitial Pneumonias Idiopathic pulmonary fib

31、rosis Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia Respiratory bronchiolitis interstitial lung disease Desquamative interstitial pneumonia Cryptogenic organizing pneumonia Acute interstitial pneumonia Rare Idiopathic Interstitial Pneumonias Idiopathic lymphoid interstitial pneumonia Idiopathic pleu

32、ropulmonary fibroelastosis Unclassifiable idiopathic interstitial pneumonias,特发性间质性肺炎新分类（2012ERS）,特发性间质性肺炎新分类（2013ERS修订）,罕见：急性纤维素性和机化性肺炎(AFOP)，,细支气管中心性间质性肺炎：,细支气管中心性间质性肺炎：,Idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis, IPPFE 特发性胸膜肺弹力纤维增生症,参考文献,1、An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmo

33、nary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med , 2011，183:788824. 2、王海燕.内科学(北京大学医学教材)第一版.北京大学医学出版社,2005。 3、中华医学会呼吸病学分会。特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案)。中华结核和呼吸杂志,2002,25:387-389. 4、American Thoracic Society , European Respiratory Society. American Thoracic Society/ European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med,2002,165:277-304. 5、侯显明，于润江。间质性肺病学(第一版)。人民卫生出版社，2003。,思考题,1、 特发性间质性肺炎有哪几种类型？ 2、 特发性肺纤维化的临床诊断标准？ 影像和病理特征？,谢谢,