1.内分泌总论-2017 洪天配.pptx

1、内分泌疾病总论,洪天配 北京大学第三医院内分泌科,内 容,内分泌学的发展历史 内分泌学的基本概念 激素的分类和生化 内分泌系统的反馈调节 临床内分泌学 病因 诊断思路 防治原则,2,内分泌学的发展历史,内分泌：“内分泌失调”？ 激素：是内分泌学的核心。激素有多种 内分泌概念的产生：1855年，法国学者克劳德贝尔纳 (Claude Bernard) 首次使用 Internal secretion。认为肝脏具有胆汁排泄的外分泌和将糖直接分泌到血液中的“内分泌”功能。20世纪初，激素概念提出后不久，意大利学者彭德 (Pende) 首创了Endocrine (源于希腊文) 这个名称，以区别于沿导管流出

2、的 Exocrine,Claude Bernard （18131878）,3,激素概念的产生：1849年，德国学者Berthold发表了睾丸的移植一文。在小公鸡被阉割后，移植没有神经联系的睾丸能够使鸡冠正常生长，因此得出了睾丸可能向血液释放某些物质，以维持动物雄性行为和副性征发育的结论（“The testes act upon the blood, and the blood acts upon the whole organism”）。这是内分泌学发展历史上首个最成功和明确的内分泌腺实验,Arnold A. Berthold (18031861),内分泌学的发展历史,4,1902年，英国学者

3、Starling和Bayliss发现促胰液素 (Secretin)。首次提出除神经系统调节外，机体内可能存在通过某些无管腺产生的化学因子，经血循环运送以调节远处靶器官功能的方式，即体液性化学调节，其中化学信使 (Chemical messengers) 扮演重要角色 1905年，Starling采纳了其同事W. B. Hardy的建议，首次使用了 “Hormone” 一词（源于希腊文Horman，意思为“激活”）。因此，促胰液素（旧称为胰泌素）便是历史上首个被发现的激素,Ernest Henry Starling (18661927),内分泌学的发展历史,5,神经内分泌 Neuroendocr

4、ine 1948年，英国学者Geoffrey W Harris根据前人的研究资料和自己的研究成果，提出下丘脑调节腺垂体的神经体液学说，他在垂体的神经调控一文中提出下丘脑和腺垂体是一个完整的功能调控单元,内分泌学的发展历史,Geoffrey W Harris (19131971),6,1921年，加拿大外科医生Frederick Banting及其助手Charles Best用狗进行实验，成功分离并命名了胰岛素 (Insulin) 1959年，美国生物物理学家Rosalyn Yalow等开发了胰岛素等多肽类激素的放射免疫分析法 (RIA),内分泌学的发展历史,Frederick G. Banti

5、ng (18911941) Nobel医学奖 (1923),Rosalyn S Yalow (19212011) Nobel医学奖 (1977),7,腺体内分泌学 Organic Endocrinology 研究内分泌腺体，寻找激素。切除、移植腺体 组织内分泌学 Histological Endocrinology 其他组织或肿瘤细胞可分泌激素，60年代之后 分子内分泌学 Molecular Endocrinology 激素表达和调控、分子机制等，80年代末开始,内分泌学发展的三个阶段,8,内 容,内分泌学的发展历史 内分泌学的基本概念 激素的分类和生化 内分泌系统的反馈调节 临床内分泌学 病

6、因 诊断思路 防治原则,9,内分泌系统,内分泌腺体经典内分泌学,10,内分泌系统,组织中的激素分泌细胞现代内分泌学 脂肪：瘦素、脂联素、抵抗素等 胃肠道：促胃液素 (Gastrin)、胆囊收缩素、GLP-1等 肾脏球旁细胞：肾素 心房细胞：心钠素 肝脏：IGF-1、Betatrophin、FGF-21 肌肉：Irisin ,11,激素的定义,经典内分泌学经典定义：由内分泌腺体分泌、经血液运送到靶组织从而调节靶组织功能的一种物质 现代内分泌学扩展定义：由内分泌腺体或内分泌细胞分泌、经体液运送至远处或邻近靶细胞（甚至是细胞本身）而发挥生物调节作用的高效能生物活性物质,12,内分泌 (Endocri

7、ne) 旁分泌 (Paracrine) 自分泌 (Autocrine) 神经分泌 (Neurocrine) 胞内分泌 (Intracrine),激素的分泌和作用方式,胞内分泌 Intracrine,内分泌 Endocrine,13,激素的分类依据化学特性,肽类激素 前激素原激素原活性激素：PTH、胰岛素等 同一基因编码不同激素：POMC、胰升糖素原、PTHRP、CGRP 氨基酸类激素 甲状腺激素 (Thyroid hormone) 胺类激素 儿茶酚胺 (Catecholamine)、血清素 (5-HT)、褪黑素 (Melatonin) 类固醇类激素 肾上腺皮质或性腺激素：皮质醇 (Cortis

8、ol)、醛固酮 (Aldosterone)、雄激素 (Androgen)、雌激素 (Estrogen)、孕激素 (Progestogen) 维生素D活化产物：1,25(OH)2D3,14,激素的分类依据分泌部位,下丘脑激素 下丘脑释放激素：TRH、CRH、LHRH (GnRH)、GHRH 下丘脑释放抑制激素：GHIH (SS)、PIF (多巴胺) 垂体激素 垂体前叶激素：TSH、ACTH、LH、FSH、PRL、GH 垂体后叶激素：ADH、催产素 (实为下丘脑视上核、室旁核产生) 靶腺激素 甲状腺：三碘甲腺原氨酸 (T3)、甲状腺素 (T4) 甲状旁腺：PTH 肾上腺：皮质醇、醛固酮、性激素 性

9、腺：睾酮 (T)、双氢睾酮 (DHT)、雌二醇 (E2)、孕酮 (P) 胰腺：胰岛素、胰升糖素、生长抑素、胰多肽、Ghrelin等 肾脏：1,25(OH)2D3 肝脏：胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 等,15,激素的运输与代谢,16,激素的作用机制,作用于细胞膜受体 肽类激素、细胞因子、胺类激素、前列腺素 作用于细胞质或核内受体 类固醇类激素、甲状腺激素、1,25(OH)2D3 、视黄酸 受体的两个主要功能 识别微量的激素 在激素的作用下启动激素的受体后信号转导,17,细胞膜受体-种类和结构 G蛋白偶联受体 (G-protein coupled receptor，GPCR)：7次穿膜 含

10、激酶活性受体：胞浆内结构域 (Domain) 含有酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶的活性，单次穿膜 激酶交联受体：受体本身不含激酶，但与配体结合后，可与酪氨酸激酶偶联 含鸟苷酸环化酶 (Guanylate cyclase, GC) 活性受体：分为膜受体和可溶性受体 配体闸控离子通道受体 (Receptors of ligand-gated ion channels),激素的作用机制,18,G-PROTEIN COUPLED,EGF/PDGF,G-PROTEIN,P,P,P,P,TSH BINDING SITE,SMALL LIGAND BINDING SITE ACCOMODATES CATEC

11、HOLAMINES,EGF/ PDGF,SH2 DOMAINS,DESENSITIZATION BY -ARK or PKC,CELL MEMBRANE,STIMULUS INDUCED DIMERIZATION,Autophosphorylation by intrinsic tyrosine kinase,PDGF,PDGF,CELL MEMBRANE,-Y-P,G蛋白偶联受体,含酪氨酸激酶活性受体,19,含酪氨酸激酶活性受体,20,信号转导通路 腺苷环化酶-cAMP-PKA通路 Ca2+依赖性蛋白激酶通路 DAG-PKC通路 Ca2+-调钙蛋白依赖性通路 cGMP-PKC通路 NOS-N

12、O 通路 酪氨酸激酶通路 含酪氨酸激酶-信息转导蛋白-MAPK信号通路 细胞因子-STAT (signal transducer and activator of transcription) 信号通路 NFB通路,激素的作用机制,21,胞内受体 甲状腺激素和大多数类固醇类激素作用于胞内受体 胞内受体结构 信号转导,激素的作用机制,22,DNA结合区,HBD,高度可变区,NH2-,-COOH,AF1：具细胞和启 动子特异性， 但无配体依 赖性 （同源性几乎0 %）,二聚体化区 NLS（铰链区） （同源性42-94%）,AF2：配体依赖性 NLS：配体依赖性 二聚体化区 HSP结合区 （同源性1

13、5-57%）,胞内受体结构示意图,注：AF 转录激活功能区 (activation function) NLS 核定位信号 (nuclear localization signal) HSP 热休克蛋白 (heat shock protein) HBD 激素结合区 (hormone binding domain),两个锌指结构 富含Arg、Lys,23,胞内受体信号转导,24,激素的生理作用,25,激素的生理作用,对机体生长发育的影响 对机体代谢的调节作用 对消化系统的影响 对心血管和肾脏的调节作用 对矿物质和水电解质代谢的调节作用 对生殖系统的影响 对中枢神经系统和免疫系统的调节作用,26,

14、内分泌功能的调节,下丘脑-垂体-靶腺轴的反馈调节 平行腺体之间的调节 激素与受体之间的调节 受激素调控的某些代谢物质调节激素的分泌 神经-内分泌-免疫系统网络的调控,27,反馈 (Feedback) 作用：垂体前叶在下丘脑释放激素或释放抑制激素的调节下分泌促靶腺激素，后者可刺激靶腺的激素合成和分泌，靶腺激素反过来又可作用于下丘脑和垂体，对其起抑制或兴奋作用，称为反馈作用 起抑制作用，称为负反馈 (Negative feedback) 起兴奋作用，称为正反馈 (Positive feedback),内分泌功能的调节,28,Pituitary,Hypothalamus,Target Tissues

15、,Tropic Hormone,Brain,Peripheral Endocrine Gland,Long Loop,Short Loop,Ultra Short Loop,Long Loop,RH,IH,RH = Releasing Hormone IH = Inhibitory Hormone,Indirect Homeostatic Signals? Calcium / Glucose,Hormone,下丘脑-垂体-靶腺轴的反馈调节,29,下丘脑-垂体-靶腺轴的示例,30,平行腺体之间的调节 (醛固酮对肾素的抑制),31,激素与受体之间的调节,受体与激素的亲和力可随生理条件的变化而发生变

16、化 受体的数量可随生理条件的变化而发生变化 降调节 (Down regulation)：有些激素（譬如TSH、hCG、LH、FSH等）可使其特异性受体数量减少 升调节 (Up regulation)：有些激素（通常在剂量较小时，如FSH、PRL等）可使其特异性受体数量增多,32,受激素调控的某些代谢物质调节激素的分泌,低血钙：刺激PTH 高血钙：抑制PTH,继发性甲旁亢,慢性肾脏病,代谢性骨病,血清磷水平,33,免疫系统,神经系统,内分泌系统,神经肽 神经递质,免疫活性物质 细胞因子、抗体,各种激素,各种激素,下丘脑-垂体轴,神经-内分泌-免疫网络系统,34,神经-内分泌-免疫网络系统的调控示

17、例,35,内 容,内分泌学的发展历史 内分泌学的基本概念 激素的分类和生化 内分泌系统的反馈调节 临床内分泌学 病因 诊断思路 防治原则,36,临床内分泌学-内分泌疾病 病因 诊断思路 防治原则,内 容,37,内分泌疾病,概念：内分泌疾病是由于内分泌腺体或组织、激素、激素受体、受体后信号通路等环节发生异常所致 分类： 根据功能：功能亢进或功能减退 根据部位：原发性（病变在靶腺）、继发性（病变在垂体或下丘脑） 表现形式: 激素过量 激素缺乏 激素抵抗 无功能性内分泌肿瘤,38,内分泌疾病的病因,功能减退的原因 内分泌腺破坏 功能亢进的原因 内分泌腺增生或肿瘤：包括多发性内分泌腺瘤病 异位激素综合

18、征：又称伴瘤内分泌综合征，非内分泌组织的肿瘤所致 自身免疫：刺激性抗体 激素代谢异常 医源性：外源性激素过量 激素的敏感性缺陷 激素受体和（或）信号转导通路的缺陷,激素合成缺陷,39,内分泌疾病的特点及其变化,隐袭性：常需要通过筛查发现，如早期糖尿病 疾病谱的变化：重症疾病减少，轻症或亚临床疾病增多 量的异常而不是质的异常： 激素过多或缺乏（不是新的激素引起的疾病） 激素分泌具有基础和刺激（或储备）两种状态 与其他疾病的临床表现易发生重叠： 如皮质醇增多症与肥胖，内分泌高血压与其他原因高血压 疾病进展缓慢：如甲减 局部表现不突出（个别例外），呈多系统表现：如甲亢,40,内分泌疾病的诊断, 症状

19、和体征：常引起注意的症状和体征 身高过高与矮小 肥胖与消瘦 多饮和多尿 色素沉着与缺失 多毛与毛发脱落 皮肤紫纹和痤疮 突眼 溢乳和闭经,41,内分泌代谢病的体征,42,内分泌代谢病的体征,43,内分泌代谢病的体征,44,内分泌疾病的诊断, 实验室检查和特殊检查 血液和尿生化测定 激素和代谢产物测定：明确功能状态 注意：节律性、身体状态、药物对激素测定的影响 垂体激素和靶腺激素应该同时检查 动态试验 兴奋试验：TRH、GnRH、CRH、ACTH兴奋试验 抑制试验：地塞米松抑制试验 激发试验：胰岛素诱发低血糖试验、胰升糖素激发试验 拮抗试验：安体舒通试验 负荷试验：高钠饮食试验 剥夺试验：禁水-

20、加压素试验、饥饿试验,45,内分泌动态试验临床应用,TRH兴奋试验,地塞米松抑制试验,46,内分泌疾病的诊断, 影象学和侵入性检查 X线、CT及MRI 放射性核素检查 超声波检查 静脉插管分段取血检查：分析激素梯度变化 病因学检查 化学检查 免疫学检查：自身抗体等 病理学或细胞学检查 染色体检查和基因分析,47,内分泌腺体的影像学检查,MIBI 20,MIBI 2h,48,内分泌疾病的诊断步骤,功能诊断：功能亢进、减退、无变化 定位诊断：原发性与继发性（内分泌病特有概念） 影像学检查：超声波、CT、MRI、PET-CT 放射性核素检查：甲状腺、甲状旁腺、肾上腺 细胞学检查：FNAC（细针穿刺细胞学检查） 静脉插管取血检查：岩下窦静脉取血测ACTH等垂体激素 病理学诊断：增生、肿瘤等 病因学诊断：自身免疫性、遗传性等,49,甲减的诊断思路,功能检查,定位,动态试验,病因检查,50,内分泌疾病的治疗, 病因治疗 功能减退的内分泌疾病的治疗 激素替代治疗 器官、组织或细胞移植 功能亢进的内分泌疾病的治疗 药物治疗： 抑制激素合成或释放，如抗甲状腺药物 拮抗激素作用，如安体舒通可拮抗醛固酮、雄激素 手术治疗：切除肿瘤或增生组织 核素治疗：甲亢 放射治疗：垂体瘤,51,激素作用方式 内分泌功能的调节 内分泌疾病的诊断步骤 内分泌功能评估的动态试验,重点内容,52,谢谢!,