10-心肌标志物(新医疗）.ppt

1、心脏标志物,北京大学第三医院 张捷,Plaque,心绞痛 稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛 心肌梗死 非ST段抬高心肌梗死 ST段抬高心肌梗死,急性冠状动脉综合症 Acute coronary syndrome,急性冠脉综合症(ACS),定义；是指冠状动脉病变导致心肌缺血急 性发作而引发的一系列心血管事件。,3,hs-cTn,Spectrum of Acute Coronary Syndromes,治疗AMI时间的重要性,最大疗效 确定的疗效 无明显疗效,高度心肌专一性 心肌损伤后血标志物很快增高 血浓度与受损程度成比例 增高后持续较长时间 检测方法快捷方便,理想的心肌损伤标志物应具备特点,心肌损

2、伤标志物,心肌损伤的实验室检查,心肌蛋白 肌红蛋白 (Myoglobin, Mb) 肌钙蛋白 I、T (Troponin, cTnI、cTnT) 心肌酶 肌酸激酶及同工酶 (CK、CK-MB） 心力衰竭 钠尿肽 ( BNP 、NT- proBNP) 炎症 超敏C反应蛋白 (hs-CRP ),一、肌红蛋白 (Mb),MW: 17.5KD 153 amino acids + heme group,含氧和血红素的蛋白，主要生理功能是在肌肉组织中储存氧。半寿期5-6小时，通过肾脏排泄。,Protein Marders,临床意义,AMI发作1.5-2h，血中Mb，4-6h达高峰，12- 48hr 降 至

3、正常。血中Mb早于CK和CK-MB、cTn 。 骨骼肌损伤血中Mb。 慢性肾衰血Mb。,9,二、心肌肌钙蛋白(cTn),肌纤维,粗肌丝：肌球蛋白复合物,细肌丝：肌动蛋白 原肌球蛋白 肌钙蛋白复合体,TnC 结合Ca2+：心肌、慢骨骼肌 cTn I 肌动蛋白抑制亚基 cTnT 原肌球蛋白结合亚基,心 肌,心脏标志物的（最好是cTn）升高或降低，至少一次检测值高于99th，伴有下列至少一项心肌缺血的证据： a. 缺血症状 b. ECG改变 c. 影像学证据 d. 血管造影或尸检发现冠脉血栓,2012年心肌梗死全球统一定义,French J and White H. Heart 2004,Cardi

4、ac marker concentration,Time (days),cTnI cTnT,Serial testing can be useful!,临床意义,Rise 24h Peak time 1224h Extended time cTnT 1014 days cTnI 710 days,Cardiac marker concentration,Time,Upper reference limit,cTnTno reperfusion cTnTreperfusion,Before After,0 10h 20h 3 d 4d 10d 12 d 14 d,临床意义,0.01,0.01,A

5、MI,临床意义,ESC 2011 ACS指南 推荐诊断流程,胸痛,初 诊,心电图,生化检测,危险分层,诊 断,治 疗,怀疑 ACS,持续ST抬高,STEMI,再灌注,ST/T段异常,ECG正常,cTn 或,cTn 正常,高危 低危,Non-STEMI UA,介入治疗 非介入,Europeon Heart Journal, 2011,32:2999-3054,肌钙蛋白诊断AMI的临界值,hs-Tn诊断AMI的cut-off：表观健康人群第99百分位值，CV10% 常规方法检测 cTn 的敏感性 不理想，并未达到指南要求 专家建议将能达到CV10%的 最小检测值作为临床AMI的 诊断临界值。,J

6、Am Coll Cardiol, 2000,36:959 Am Heart J, 2002, 144:981-986,检出限,97.5%参考区间上限 (1999 IFCC/NACB),99%参考上限 (临界值) (2000 ESC/ACC),CV10%检测值(临界值) (2002 ESC/ACC),ROC cut-off (WHO),高敏感方法检测c-Tn (hs-cTn),(2011 ESC),hs- cTn的临界值,各指南文件一致推荐采用健康人群的第 99百分位值 作为 MI 的诊断限 (建议动态监测并结合临床) 建立hs-cTn参考区间的健康人群筛选标准？,没有心脏病或相关疾病史？ 体格

7、检查和一般实验室检查无异常即可？ 还应有影像学检查资料（超声心动、核磁共振检 查等）？,筛选标准,Clin Chem, 2010,56:886,不同筛选标准对hs- cTn的99th百分位值的影响,调查问卷（病史、服药史）,调查问卷+血压+实验室检查,调查问卷+血压+实验室检查+超声心动,99th,Clin Chem 2012;58:219-225,99th,99th,J Am Coll Cardiol 2000;36:959-69.,Circulation 2007;115:e356-75.,Reference Interval,相关临床试验,北京大学第三医院急诊胸痛、胸闷或心前区不适患者6

8、52人（男386人，女266人）,0.014ng/ml,hs-TnT在不同疾病中的表达水平,相关临床试验,hs-cTnT 诊断心肌梗死cut off值的界定,POCT,不同方法检测的敏感性不同,心肌梗死,心肌损伤,hs-cTn 升高提示有心肌细胞的损伤,hs-cTn升高和/或降低，同时有心肌缺血的临床证据,心脏手术,非心脏 大手术,心律失常,心衰 /心肌炎,肾衰,JACC 2012;60:1581-98,自免病,肺栓塞,心脏毒性药物,感染,Non ACS causes of increased hs-cTn,表观健康人群中hs-cTn的检测,用传统方法在表观健康人群中多无法检测到cTn 用高敏

9、感方法能够检测到相当部分健康人群中cTn含量, 95% ！,J Am Coll Cardiol,2009,54 ( 13 ) :1165,50-105岁表观健康人群,hs-cTnT与年龄呈明显正相关，男性女性,Mechanisms of Ageing and Developmen,2012,133:300,在表观健康人群中检测到hs-cTn的原因？,cTn,心肌细胞坏死,hs-cTn,健康人群的选择：隐匿性心脏病？ 心肌细胞凋亡？ 长时间或高强度运动锻炼？,少量的心肌细胞凋亡持续整个生命周期 凋亡现象与年龄变化相关,一生中50%心肌细胞会更新 心肌细胞的年自我更新率 25岁： 1% 75岁：

10、0.45%,Science, 2009,324: 98-102,85名马拉松运动员运动前后和546名健康人群cTn 水平的比较,Clinical Chemistry,2009,55:101,运动42.2km,表观健康人长时间或高强度运动锻炼后，cTn 释放增多是由可逆性心肌细胞膜损伤，细胞膜通透性增高所致，可能是正常生理现象。,运动引起cTn增高,hs-cTn有助于ACS危险分层和预后评估,N Engl J Med 2009;361:2538-47,hs-cTnT与心血管死亡率和心衰发生率密切相关,3679名稳定CAD患者随访5.2年,即使已排除AMI的低危患者hs-cTnT仍是中长期死亡率的

11、独立预测因素,643名急诊胸痛患者，连续检测hs-cTnT且结合临床已排除AMI 30d，90d，360d 随访,Clin Chem 2012;58(5),对照组,患者男性，16岁 主述：因“持续胸痛6小时”就诊 临床表现：典型的心前区压榨样疼痛，无放散，心电图 异常，hs-cTnT 1.3 g/L， 以ACS收入院。 既往史： 入院前1周有咽痛病史。 心电图：、AVF ST-T 改变及异常Q波 心脏彩超： 左室饱满，射血分数53% 冠脉造影：未见狭窄及阻塞病变,Case 1,诊断：病毒性心肌炎,Case 2,男性患者，49岁，主诉“突发胸痛6小时伴大汗” 临床表现：胸骨后持续性压榨样疼痛，向

12、左侧肩背部放散， 伴大汗淋漓 既往史： 患高血压病五年、吸烟六年 心电图： 无心梗特征性变化,实验室：hs-TnT：0.49 g / L,Case 2,急诊冠脉造影及PCI结果: (1) LCX（回旋支）：中段闭塞，急诊介入治疗，植入支架，血管开通。 (2) LAD（左前降支）：近中段局限狭窄最重50-60%。,诊断： 冠心病 急性下壁心肌梗死 提示：冠脉造影回旋支闭塞所致心梗，心电图无特征性改变，结合典 型的临床症状，hs-cTnT结果异常。,POCT的检测,928名胸痛患者,诊断为AMI 202名,POCT （ +） 31.2%,POCT （ -） 69.8%,诊断为非AMI 726名,P

13、OCT （ -） 99.2%,POCT阴性不能除外AMI，但是阳性对于心肌梗死的诊断有直接提示作用,Journal of Electrocardiology,2013,Epub.,POCT 检测TnT,35,cTnI 标准化问题,不同试剂厂商选择不同的标准物质定标致结果差异大,患者血液需动态检测一定是同仪器同方法学测定,Katrukha A et al, Clin Chem 1997; 43:1379-1385 Korff S et al, Heart, 2006; 92: 987-993. Wu A et al, Clin Chem 1998; 44:11981208,Troponin I

14、有多种存在形式: I-T-C复合物 I-C复合物 I 单体,Troponin I 有多种存在形式,释放后修饰、构象变化: 氧化、还原 磷酸化 被蛋白酶水解,三、肌酸激酶 ( CK ),MW:86KD,Creatine kinase,3 Subunits,3 Isoenzymes (同工酶),Myocardial Enzymes,CK Isoenzymes,CK 的电泳图谱,电泳结果 CK-BB 0% CK-MB 0-3% CK-MM 97-100% CK-Mt 0%,AMI时总CK，CK-MB 总CK6% ，3-6h，16-24h达高峰，3-4天恢复正常。 CK-MB（测质量）优于CK-MB（

15、测活性） AMI再灌注CK峰值前移。,CK-MB 优于 CK,临床意义,Recommendation of Use,Time after onset of AMI,Multiples of the AMI cutoff limit,Mb,CK-MB,cTnT,cTnI,4-6,12-48h,16-24,16-24,3-4d,心血管疾病的实验室诊断,TG，TC， HDL/LDL，Ox-LDL， Apo，Lp(a)，Hcy， CRP，D-Dimer ， Plt， Fibrinogen，脂肪酸结合蛋白（FABP， 糖原磷酸化酶 (GP)等,NT- proBNP BNP ANP,心 衰,AMI,冠 心

16、 病,诊 断 项 目,A S,Troponin Mb CK CK-MB,N末端B型钠尿肽 B-type natriuretic peptide, NT-proBNP,心力衰竭标志物,钠尿肽的种类,ANP : 存在于心房及其它组织中，可以调节心房的压力 (atrial natriuretic peptide) BNP: 主要产生于心室，但少量存在于脑组织。 B型尿钠肽 ( B-type natriuretic peptide) CNP: 主要产生于血管组织中，确切的功能尚不清楚 ( C-type natriuretic peptide),高 动 脉 血 压,释放ANP/BNP,血管收缩,排水、钠

17、,水、钠储留,血管舒张,释放肾素醛固酮,低 动 脉 血 压,心肌伸长,ANP/BNP的生理功能,心衰患者，心容量超负荷，心房和心室压力升高，心肌细胞则分 泌一种神经激素（ANP、BNP)。有利尿、利钠、促血管扩张的作用。,B型钠尿肽的合成及分泌,心 肌,proBNP前体 (134 Aa),信号肽 ( 26 Aa ),proBNP ( 108 Aa ),NT-proBNP 1 - 76,BNP 77-108 (生物活性部分) - 不 稳 定,蛋 白 酶 裂解,血 液,H2N,H2N,COOH,COOH,COOH,BNP 原(1-108 Aa),裂 解,BNP (77 108 Aa),NT-pro

18、BNP (1-76 Aa),P,L,G,S,P,G,S,A,S,Y,T,L,R,A,P,R,S,P,K,M,V,Q,G,S,G,C,F,C,R,K,M,D,R,I,S,S,S,S,G,L,C,C,K,V,L,R,R,H,P,L,G,S,P,G,S,A,S,Y,T,L,R,A,P,R,S,P,K,M,V,Q,G,S,G,C,F,C,R,K,M,D,R,I,S,S,S,S,G,L,C,C,K,V,L,R,R,H,H2N,1,10,70,76,80,90,100,108,1,10,70,76,结 构,CHF患者血中NT-proBNP变化,单位：pg/ml t = 0.013,临床意义,CHF患者血中

19、NT-proBNP与cTnT关系,单位：pg/ml t = 0.014,不同心功能状况老年人的血浆NT-proBNP值,Median conc (pg/ml),No,LVD,22.00,ASLVD,77.00,SLVD,215.50,P 0.001,血液中NT-proBNP的变化,ASLVD - Asymptomatic LVD SLVD - Symptomatic LVD,血液NT-proBNP与预后的关系,NT-proBNP and 4-Year All-Cause Mortality,可能,排 除,125,450,900,1800,确 定,NT-proBNP决定值(ng/ml)与紧急救护

20、, 50 yrs,50 to75 yrs,75 yrs,Januzzi et al. (2006) Eur Heart J 27:330-337,充血性心力衰竭,Case 3,男性，55岁，主因“胸骨后压榨性痛，伴恶心、呕吐2小时就诊 现病史 - 患者于2小时前搬重物时突然感到胸骨后压榨性疼痛，有濒 死感，伴大汗、恶心，呕吐过两次，为胃内容物，二便正常。 口含硝酸甘油均不能缓解 既往史 既往无心绞痛病史，无药物过敏史，吸烟20余年,ECG： 提示、aVF、V1-4 ST段弓背向上抬高，（0.20.5mv）；、aVF可见Q波。、aVL、V5-6 ST段压低，T波倒置。,诊断 急性心肌梗死(前间壁

21、、下壁) 心功能衰竭,检查结果,炎症标志物,高敏 C-反应蛋白（ hs-CRP）,CRP的生理作用,非特异性调理素增强吞噬作用 粘附和包被在细菌表面增强吞噬消灭细菌 与自身抗原结合中和自身抗原,C反应蛋白,细菌,巨噬细胞,炎症浸润细胞 (中性粒细胞和巨噬细胞 )分泌的细胞 因子( IL-1, IL-6 , IL-8, TNF)诱导肝细胞释放CRP 因此 CRP 可作为炎症和细胞因子释放的标志物,细胞因子IL-1等,CRP,组织,高敏C反应蛋白的测定,high-sensitivity CRP assays 检测下限 0.1 mg/L 远低于传统CRP方法的检测下限 hs-CRP可以更准确的测定低

22、水平的CRP,60,Framingham 10-Year Risk (%),CRP (mg/L),Relative Risk,Relative Risk,CRP (mg/L),LDL Cholesterol (mg/dL),CRP在LDL水平和Framingham 危险评分上提供的预后信息,NEJM 2002;347:1557-65.,LDL 70 mg/dL, CRP2 mg/L,LDL 2 mg/L,LDL70 mg/dL, CRP2 mg/L,LDL70 mg/dL, CRP2 mg/L,Ridker PM et al, NEJM 2005;352:20-28.,他汀类治疗后的LDL和C

23、RP水平与临床结果的关联,结论： 无论LDL水平如何，低CRP人群临床预后要好于高CRP人群。 用他汀类药物于降低CVD危险性时，应该同时监测LDL和CRP水平。,死亡和再次发生MI的发生率,hs-CRP的测定和解释,在大多数情况下，如果CRP10 mg/L单次测定即可 严重感染、创伤和急性入院的患者，CRP水平升高明显 100 倍，CRP10 mg/L不必复测，待病情稳定后复检即可 如果CRP值较低或用于CVD危险评价时，推荐2次测定CRP CRP显著升高时，也应考虑是否有系统炎症(SLE，炎症性肠病， 心内膜炎时)存在，通常伴有ESR升高,临床应用,64,心脏标志物联合应用,Thanks,