3-Leukemia临床－刘辉.ppt

1、Leukemia 白血病,刘辉 北京医院血液科,中国(成人及儿童)各类白血病比例,发病情况：,急性白血病(Acute Leukemia),概念 造血干细胞克隆性恶性疾病 分为 急性淋巴细胞白血病 急性髓性白血病,共同特点：,白血病细胞 大量增殖,正常造血受抑 浸润其它组织,临床表现,治愈,自然病程 2-3个月,临床表现（一）,发热 正常 WBC 免疫功能 常见部位：口腔、牙龈、咽颊、肛周和肺部 出血 PLT 出凝血异常 皮肤瘀点、瘀斑、口腔、鼻粘膜出血常见，其次为血尿、消化道出血，中枢神经系统出血少但危险 贫血,临床表现（二）,髓外浸润表现 肝、脾、淋巴结肿大 骨骼和关节疼痛 绿色瘤 口腔和皮

2、肤 中枢神经系统 睾丸和卵巢,贫血、出血、感染、浸润 白血病？,实验室检查,血象：WBC, RBC,PLT 血涂片可见到原始和幼稚细胞 骨髓象:增生活跃至极度活跃，原始细胞增 多；正常的幼红细胞和巨 核细胞减少。当骨髓的原 始细胞20即可诊断急 性白血病,细胞化学染色 急淋巴白血病 急粒白血病 急单细胞白血病 过氧化物酶（POX) +或+ 或 糖原反应（PAS) +呈块状 或+弥漫 或+弥漫性淡红 或颗粒 性淡红色 色或颗粒状 非特异性酯酶（NSE) 或+，不能 +能被NaF抑制 被NaF抑制 ,免疫学检查：应用单克隆抗体检测细胞表面或细胞浆的分化抗原，了解细胞起源及分化阶段 髓系：MPO,C

3、D13,CD33,CD11b T细胞：CD1-7 B细胞：CD19,CD20,CD10,B Lymphoid Maturation,Neutrophil Maturation,File: changxuelong.001,Acquisition Date: 03-Mar-05,Region,% Gated,R1,100.00,R2,3.01,R3,95.29,R4,1.03,R2,R3,R4,AML-M1,鉴别AML与ALL的积分系统 国际白血病欧洲协作组，1995,积分 1.5 1 0.5,T系 CD3,TCR CD8 CD1,2,4,5,6,7,B系 CD22,19,Ig CD20,24

4、CD10,21,37,髓系 MPO CD13,14,CD33,65 CD15, 35,36, 116,未分化型或干细胞型：以上每个系列的积分均2 纯型：某一系列积分2，其它系列积分均为0 变异性：某一系列积分2，其它系列积分2 多表型（混合型）： 2个系列的积分均2,染色体 WHO分类的重要依据 对诊断、判断预后、指导治疗及微量残留 白血病的检测有重要意义 几种常见白血病染色体和基因异常： t(8;21) AML1-ETO t(15;17) PML/RARa inv/del(16) CBF-MYH11,基因检测,与染色体平衡易位对应的融合基因 FLT-3 NPM1,贫血、出血、感染、浸润 白血

5、病？ 骨髓形态、组化、免疫分析、染色体、基因 确诊白血病并进一步分型,诊断与分型,FAB分型原始细胞30 急性非淋巴细胞白血病 M1：急性粒细胞白血病未分化型，原粒细胞90%。 M2：急性粒细胞白血病部分分化型,原粒细胞30-89%,单核细胞20。 M3：急性早幼粒细胞白血病，异常早幼粒细胞30%。 M4：急性粒-单核细胞白血病。 M5：急性单核细胞白血病。 M6：急性红白血病。 M7：急性巨核细胞白血病。 M0:急性髓细胞白血病微分化型。,WHO分型原始细胞20 Acute myeloid leukemia(AML) (1) AML 伴重现性细胞遗传学易位(WHO2008) AML 伴 t(

6、8;21)(q22;q22),(AML1/ETO) AML 伴 t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR) AML 伴 inv(16)(p13;q22) or t(16;16)(p13;q22) ,CBF/MYH11 AML 伴 t(9;11)(p22;q23 ),MLLt3-MLL AML 伴 t(6;9)(p23;q34 ),DEK-NUP214 AML 伴 inv(3)(q21;q26.2 )or t(3;3)(q21;q26.2),RPN1-EV AML 伴 t(1;22)(p13;q13 );RBM15-MKL1 AML 伴 NPM1突变 AML 伴 CEBPA突变,（2

7、）AML 伴骨髓增生异常相关改变 (3)治疗相关性髓系肿瘤 (4) AML 非特殊类型 M0,M1,M2,M4,M5,M6,M7, 急性嗜碱性粒细胞白血病 急性全髓增殖伴骨髓纤维化,急性淋巴细胞白血病 细胞学特征 L1 L2 L3 细胞大小 小细胞为主 大细胞为主 大细胞为主 （直径 12 um) （直径 12 um） 大小较一致 细胞核 核型规则 核型不规则 核型较规则 核染色质较粗 核染色质较疏松 核染色质细点状均匀 核仁 小而不清 核仁清楚 核仁明显 胞浆 少 常较多 较多，空泡明显 ,鉴别诊断,类白血病反应：原发病、无贫血和血小板减少、ALP增高 MDS： 传染性单核细胞增多症： 急性

8、粒细胞缺乏症恢复期 AA和ITP,治疗（一） 化学治疗,化疗策略 目的：达到完全缓解并延长生存期 原则：早期、联合、充分、间歇、分阶段,急性非淋巴细胞白血病化疗 诱导缓解常用方案 DA方案 CR率6585 HA方案 疗效与DA相当,成人AML细胞遗传学与完全缓解率的关系,根据诊断筛查时的遗传学特征可将AML进行危险度分组，以便于后期的治疗策略制定。参考NCCN (2010)建议的危险度分组: 危险组 细胞遗传学 分子学异常 预后良好组 inv(16); t(8;21) 细胞遗传学正常伴单纯 t(16;16) NPM1突变或CEBPA突变 t(15;17) (无FLT3突变) 中等预后组 正常核

9、型 t(8;21)、inv(16)、 8 t(16;16)伴c-KIT突变 单纯t(9;11) 其他非良好和不良的异常 预后不良组 复杂核型(3种异常) 细胞遗传学正常伴单纯 5，7，5q-，7q- FLT3-ITD突变 除t(9;11)外的11q23异常 (无NPM1突变) T(3;3),t(6;9),t(9;22) 单体核型,60岁AML (非APL)缓解后治疗 -NCCN的建议,根据细胞遗传学危险等级选择： 低危 4程HDAC(3g/m2,q12h,d1,3,5) 1-2程HDAC+ auto-HSCT 临床试验 中危 同胞allo-HSCT / 或auto-HSCT，或 4程HDAC，

10、或 临床试验 高危 allo-HSCT（同胞或无关供者），或 临床试验。,APL的治疗,诱导治疗 全反式维甲酸+蒽环类为基础的化疗 全反式维甲酸+砷剂,APL缓解后强化治疗 至少两程的蒽环类为基础的化疗+1-2周的维甲酸 维甲酸+砷剂 6周期 缓解后维持治疗 维甲酸+6-MP+MTX 1-2年,急性淋巴细胞白血病化疗 诱导缓解的经典方案： VP方案 儿童CR率8090，成人50 VLDP方案 成人CR率7277.8 急性淋巴细胞白血病缓解后须作中枢神经系统白血病预防,治疗（二）骨髓移植,自体造血干细胞移植 骨髓 外周血 异基因造血干细胞移植 骨髓 外周血 时机：CR1期 病种：除外非高危儿童A

11、LL和预后良好的AML,治疗（三）支持治疗,防治感染 纠正贫血 控制出血 尿酸性肾病 维持营养,预后,年龄 血象 染色体 有MDS病史 继发于放、化疗,病例分析,患者女性，26岁 主诉：齿龈渗血5天，发热3天 查体：T38，轻度贫血貌，双下肢散在出血点，浅表淋巴结不大，咽部充血，扁桃体，胸骨压痛，余（） 血象：WBC15109/L Hb 98g/L PLT20109/L,初步诊断？ 下一步进行哪些检查？,骨穿：骨髓增生极度活跃，早幼粒细胞占90，红系和巨核受抑 免疫分型：CD13+,CD33+,HLA-DR- 染色体：t(15;17) 基因：PML/RARa+,明确诊断？ AML-M3 AML

12、伴t(15;17),慢性粒细胞白血病 （chronic myelocytic leukemia),重大事件一,费城（Ph）染色体 人类肿瘤中发现的第一个标志染色体 1960年最早报道，1970核型分析，1973显带,重大事件二,伊马替尼 治疗CML的革命性突破 1998年期临床试验 2001年5月FDA批准用于干扰素无效的CML 2008NCCN,2006,2007FLN推荐为CML一线治疗,概述,CML是骨髓增生性肿瘤（MPN）之一 是源于造血干细胞基因缺陷所致 一般特征 外周血白细胞增多 分类异常 脾大 Ph染色体、BCR/ABL融合基因,病程,疾病的三期/三阶段,临床表现,慢性期： 乏力

13、、体重减轻、上腹饱满或左上腹肿块 低热 90%患者脾肿大，巨脾可达盆腔，50%患者肝肿大 加速期 急变期 加速急变患者可出现高热、贫血、出血、髓外浸润等表现,实验室检查,血象：WBC，中幼粒、晚幼粒和杆状核，嗜酸、嗜碱，NAP积分 骨髓：增生明显或极度活跃，粒红比例显著增高，粒系以中、晚幼粒为主，NAP积分明显减低。,CML外周血涂片,高倍镜下：各个阶段的成熟期细胞,低倍镜下：白细胞计数显著增加,正常人外周血涂片,骨髓 增生明显或极度活跃 粒红比例显著增高 粒系以中、晚幼粒为主 NAP积分明显减低,骨髓活检,CML慢性期患者：骨髓细胞多形性增加，脂肪细胞缺乏,正常人：正常比例的脂肪细胞和其他组

14、织成分呈均衡分布。,遗传学：t(9;22)易位,45,XY,-15, t(9;22),22号探针,分子生物学改变 BCR/ABL(+) 生化：尿酸升高、LDH升高,CML的诊断,不能解释的持续白细胞增多和/或脾脏肿大 CML ？ 血常规、白细胞分类、骨髓穿刺、 骨髓活检、染色体、基因,诊断分期-WHO,慢性期 临床表现 血象：原始细胞510 BM：原始细胞10 有Ph染色体 CFU-GM培养：集落或集簇较正常明显增加,加速期 骨髓或外周血原粒细胞10-19 外周血嗜碱细胞20 与治疗无关的持续性血小板减少或治疗无效的持续性血小板增高 治疗无效的进行性白细胞数增加和脾肿大 细胞遗传学示有克隆演变

15、,急变期 骨髓或外周血中原始细胞20 髓外浸润 骨髓活检示原始细胞大量聚集或成簇,鉴别诊断,Ph阳性的急性白血病 类白血病反应 骨髓纤维化,治疗,化疗： 羟基脲 14g/d分次口服 小剂量阿糖胞苷1530mg/m2.d常联合干扰素 生物治疗： 干扰素a-慢性期患者，AP和BP期无效 70%血液学缓解，30-40%遗传学缓解,甲磺酸伊马替尼：酪氨酸激酶抑制剂 慢性期400mg/d 加速或急变期600-800mg/d 不良反应：中性粒细胞、血小板减少，水 肿、胃肠道反应 二代酪氨酸激酶抑制剂：达沙替尼、尼罗替尼 骨髓移植：,治疗推荐-欧洲指南,急变的治疗 酪氨酸激酶抑制剂 造血干细胞移植,白血病诊

16、断治疗指南 www.nccn.org,慢性淋巴细胞白血病 （chronic lymphocytic leukemia),低度恶性小淋巴细胞疾病 B细胞来源，共同表达CD5 欧美国家常见 老年常见，病人多在50岁以上,临床表现,起病缓慢 淋巴结肿大常是首发症状 食欲减退、消瘦、低热、盗汗、贫血 脾大 晚期：出血 自免溶贫,实验室检查,血象：WBC增多，以淋巴细胞为主，淋巴细胞绝对值5109/L 骨髓：增生活跃，淋巴细胞40。 免疫分型：CD5+和CD19+双阳性，CD20+, CD23+ 染色体：50异常，12，14q+,国际诊断标准,淋巴细胞绝对值5109/L，至少持续4周以上 以成熟小淋巴为主 免疫表型：CD5+、CD19+、CD20+、CD23+ 骨髓：增生活跃，淋巴细胞30,Rai分期,0期：淋巴细胞增多 期：淋巴细胞增多淋巴结肿大 期：淋巴细胞增多伴肝或（和）脾肿大 期：淋巴细胞增多伴贫血（Hb110g/L) 期：淋巴细胞增多伴血小板减少（PLT 100109/L),鉴别诊断,感染引起的反应性淋巴细胞增多 幼淋细胞白血病 多毛细胞白血病,CLL管理：标准治疗,谢谢！,