4-3JIA.ppt

1、幼年特发性关节炎,JIA概述,简介,JIA由国际风湿病联盟（ILAR）定义为 16岁之前发病，持续6周以上并且排除其它已知病因的一类不明病因的关节炎。 发病率大概为1/1000，是最常见的儿童风湿病之一，有大关节发病、RF阳性率低等特点 部分 JIA可持续到成年，并有致畸、致残等可能,发病机制,一、遗传特征与发病 二、病原微生物感染 三、自身免疫损伤,基因多态与家族趋势,家族趋势明确,双胞胎同患风险高 目的基因杂乱 HLA-DR研究较多,基因研究与临床,少关节型 HLA-DRDP*0201；DRB1*11；DRB1*0801；DRB1*0308； 多关节型 （RF+Poly）； DQA1，HL

2、A-DR4 （RF-Poly） DR11，DR8，DPB1*0301； 全身型 DRB1*1602，DQB1*0301； 迟发少关节型 附着点炎症 HLA-B27,病原微生物感染,发病前，发病时发现的病原微生物 关节滑膜液，关节面检出的病原体 微小病毒B19；EBV；柯萨奇V；腺病毒，空肠弯曲菌，耶尔森菌，支原体，风疹病毒等等,免疫学发病机制,体液免疫损伤 细胞免疫损伤 细胞因子损伤,体液免疫损伤,B细胞多克隆活化(多种自身抗体) 抗角蛋白(软骨成分)抗体 关节面,血管翳中IC沉积 补体替代途径活化,膜攻击复合物形成 (问题:XLA病人1/3以上发生慢性关节炎),细胞免疫损伤,特殊V链结构的T

3、细胞激活; 关节滑膜液中,关节软骨浸润T、B、单核巨噬细胞、成纤维细胞； TH1类细胞过度活化,Treg失衡; 不同遗传特征(HLA-MHC-I,II分子相关)决定不同的T细胞克隆增生(CD+4,CD+8),表现出不同的临床特征与分型;,细胞因子损伤,IL-1 前炎症因子,直接损伤组织与诱导活化T细胞,血清与关节液中均见其升高; IL-6 前炎症因子,直接损伤组织与诱导活化T细胞,IL-1受体拮抗剂的激动剂,放大炎症反应的级联反应; TNF 炎症因子与关节炎症,组织破坏有关; 促血管生成因子增加; 与发热,慢性炎症,关节破坏,血管翳形成,纤维化等病理损伤有关;,免疫发病机制假说,一、获得性免疫

4、的异常活化或失衡（关节滑膜液中CD+4CD+8T细胞聚集，TH1类细胞因子等等）； 二、天然免疫损伤 中性粒细胞，补体活化，外来抗原沉积等等;,小结,特殊遗传背景的个体；某种病原体感染触发自身免疫反应；导致自身免疫损伤； 不同遗传特征，不同触发反应的病原体，不同的免疫损伤机制，决定其临床表现类型和预后（异质性）,诊断标准 ILAR三次会议定稿JIA诊断标准,1994年(智利) 1997年(南非) 2001年(加拿大) Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. J Rheumatol 2004;31:3902.,诊断总定义,16岁以下不明原因的关节肿胀；

5、 持续6周以上； 1个关节炎 排除其他疾病引起的关节病变；,JIA分类（2004 ILAR）,全身型关节炎 寡关节炎（4个，分为持续性和进展性） RF阴性的多关节炎（5个） RF阳性的多关节炎 银屑病性关节炎 附着点炎相关关节炎 未分化关节炎,全身型幼年特发性关节炎,累及单个或多个关节，伴发或在关节炎出现前合并持续发热2周以上，伴随以下至少一项： 短暂、非固定的红斑皮疹 广泛的淋巴结肿大 肝肿大和/或脾肿大 浆膜炎 无明显性别差异 起病时可以无关节炎，但关节炎是明确诊断的必需条件。,少关节型幼年特发性关节炎,起病6个月内累及1-4个关节 通常为双侧不对称性，累及膝关节和踝关节 女孩多见 30%

6、出现虹膜睫状体炎；患者需要进行常规眼科筛查。,多关节型幼年特发性关节炎（类风湿因子阴性）,起病6个月内5个关节受累，伴lgM类风湿因子阴性 临床表现可与少关节型幼年特发性关节炎、成人期发病的类风湿因子阴性关节炎，或干性滑膜炎类似 通常为双侧对称，同时累及大关节和小关节,多关节型幼年特发性关节炎（类风湿因子阳性）,起病6个月内5个关节受累，伴至少间隔3个月以上、2次以上的lgM类风湿因子阳性 临床表现和成人类风湿因子阳性的类风湿关节炎相似 主要累及手和脚的小关节,与附着点炎相关的幼年特发性关节炎,关节炎和附着点炎，或关节炎或附着点炎伴下述至少2项： 伴随或既往骶髂关节疼痛 HLA-B27抗原阳性

7、 6岁以上发病的男性患儿 急性起病（有症状的前色素膜炎），强直性脊柱炎、附着点相关性关节炎、骶髂关节炎伴炎症性肠病、反应性关节炎、或一级亲属患急性前色素膜炎。 通常累及下肢，是唯一多见于男性的一种亚型,银屑病性幼年特发性关节炎,关节炎合并银屑病或关节炎合并下述至少2项： 指（趾）炎 指甲凹陷或指甲脱离 家族史中一级亲属患银屑病 儿童患者，关节炎可比银屑病出现早数年。,未分类的幼年特发性关节炎,不满足上述任何亚型的标准或同时符合上述2项以上亚型特征的关节炎。,鉴别诊断,JIA的鉴别诊断包括关节炎症，感染，肿瘤和创伤等病因 上述疾病治疗方法差异大，误诊将对预后产生严重影响 最重要的是，对于急性起病

8、、发热伴关节红肿的患儿必须首先排除细菌感染。 如果怀疑败血症性关节炎，需要抽出关节液，并注射抗生素。,诊断与辅助诊断,临床表现与鉴别诊断 免疫学指标 关节炎确认(X线,超声,MRI,穿刺) 重要器官损害与评估 疾病活动性指标(临床,ESR,CRP,WBC),免疫学检查,血清免疫球蛋白(Ig) 类风湿因子(RF) 隐匿性IgM型RF(HIgM-RF) 抗核抗体(ANA) 抗环瓜氨酸抗体（ACCP） (RF+70%) 抗核周因子抗体（APF） 抗角蛋白抗体(AKP) 免疫病理学,骨密度检测,JIA患儿疾病初期和整个病程中均存在骨质丢失及骨密度降低，且日后发生骨质疏松的风险显著增加。早期监测骨密度变

9、化有利于JIA的诊断和早期干预治疗。钙剂与维生素D补充可纠正全身骨密度的降低状态（I/A）。,疾病活动性指标,血沉 C反应蛋白 外周血白细胞总数 免疫活化指标(Ig,自身抗体,RF，TNF？),JIA的影像,对JIA患者进行影像检查需要充分了解每一项检查的优势和不足。 长久以来，X线检查都是JIA患者的重要影像检查方法。但是，X线检查对于显示炎症和骨质破坏前的改变仍存在局限性。 随着缓解疾病的抗风湿类药物（DMARDs）的应用，通过超声和/或MRI发现早期改变，可以降低长期致残率。,影象学检查,X线平片 12月后可见骨膜炎,滑膜炎,关节面软骨损害, 骨质破坏,关节腔变窄,骨囊性变; MRI 早

10、期即见滑膜液,关节液液量增加,关节韧带,腱鞘,肌腱病变,半月板增生不全,软骨轮廓改变,关节腔变窄,骨骺,骨髓异常 超声学 早期可见滑膜增厚,关节渗液增加,软骨浸润,变薄,X线,由于不能显示软骨结构存在一定的局限性 有助于排除其它病因 对评价骨骼成熟度和双上肢长度差异具有优势 异常表现包括：软组织肿胀，骨质疏松，关节间隙变窄、不规则，骨侵蚀，关节僵硬，生长障碍和骨膜炎。,X线,不能显示疾病早期改变，如滑膜增生 发现JIA早期改变对DMARDs的应用和对疾病的分型起着越来越重要的作用,常规的X线检查不能预测疾病的发展过程 一旦确诊后，X线应只用于症状变化或调整治疗方案时。,超声,在显示关节积液和滑

11、膜增生方面比X线更为敏感 可以评估软骨厚度，骨皮质的侵蚀和腱鞘炎 准确发现亚临床滑膜炎，有助于对关节内疗法的疗效进行评估。 彩色多普勒和3D超声技术可以提供更多的信息，包括滑膜血管增多和炎症。 对大关节和复杂关节的显示欠佳,MRI,增强MRI是检测进行性滑膜炎和骨侵蚀最敏感的检查方法。 MRI是唯一能显示骨髓水肿的方法 其他的表现包括：关节积液，软骨损伤，腱鞘炎和附着点炎,起病早期，对无症状关节进行MR检查可以发现亚临床滑膜炎，是一项重要的判断预后的指标。,治疗,药物治疗 自体干细胞移植 关节腔内注射 血液净化治疗 康复治疗（外科与理疗）,药物治疗,NSAIDs DMARDs 免疫抑制剂 生物

12、制剂 中药,NSAIDs,减轻炎症，疼痛，肿胀； 不能延缓与改变关节损害； 作用机制相似，不能合用； NSAIDs之间无明显疗效差异，但副作用，用药频度，经济性，剂型口感不同； （ASP与布洛芬，萘普生，扶他林比较结果） COX-2抑制剂与非选择性COX抑制剂比较,DMARDs,甲氨碟呤（MTX）高效低价，减轻骨质破坏，减少致残率。中等剂量(10-15mg/平米)比小剂量（5mg/平米）和大剂量（15mg/平米)效果好,大剂量只增加了副作用； 柳氮磺胺吡啶（SSZ） SSZ显示对多关节炎、少关节炎型JIA有效，明显减少其他DMARDs药物的应用，并维持长期的疗效（I，A）可作为MTX替代； 来

13、氟米特 对来氟米特敏感的患儿多数在两年内维持疗效。来氟米特与MTX相比，治疗16周后应用ACR 儿科 30 评价结果分别为89%和68%，疗效、副作用与MTX相比均无明显差别（I，A）。,免疫抑制剂,硫唑嘌呤 环胞霉素(MAS应用) 环磷酰氨(Sys-JIA应用),糖皮质激素,强化治疗 激素治疗RA的价值有争议，“强化治疗”的理念认为：“应依据病情活动度制订个体化的早期联合治疗方案，此后密切随访，根据疗效及时调整用药，使患者的病情活动度能在最快时间内达临床缓解，防止关节破坏及关节外损伤。 激素抗炎与免疫抑制的两大作用强于NSAIDs和DMARDs。 大剂量（40-60mg/d）快速抑制炎症，避

14、免长程，小剂量（10mg/d)维持6-10周.,生物制剂,三种抗TNF-抗体： Etanercept(依那西普)、infliximab(英夫利昔单抗)、adalimumab(阿达木单抗); 阿巴昔普 CTLA-Ig融合蛋白作用于T细胞的 利妥昔单抗 作用于B细胞的Rituximab 细胞因子拮抗剂：IL-1及IL-6拮抗剂 TNF-抑制剂研究最多。国外已批准应用与2岁以上儿童JIA。,中药,雷公藤 白芍总甙 青藤硷 联合治疗有评价,缺乏RCT,关节腔注射,对少关节型病人关节腔内用药有利于减轻关节炎症，改善关节功能。 尤其是对膝关节炎有效 Triamcinolone hexacetonide （

15、TH，己曲安奈德 ） 与 Triamcinolone acetonide(TA，曲安奈德)比较研究发现前者效果更好（I/A） 1年内不宜超过3次注射，低龄儿关节腔注射涉及麻醉和精确定位问题。 过多的关节腔穿刺可并发感染，局部皮下组织萎缩和色素减退及皮下钙化；,自体干细胞移植,目前认为自体干细胞移植（ASCT, autologous stem cell transplantation）为传统药物和生物制剂治疗失败后的一种选择。 ASCT后加强免疫抑制治疗使22个难治的进展中的JIA病人15个获得持续的缓解和明显的改善。 ASCT过程中严重的细胞免疫抑制与感染、死亡率高密切相关。减少T细胞深度去除

16、，移植前更好地控制系统疾病，移植后抗病毒预防治疗，减慢激素减量速度等,可使ASCT相关的死亡率下降。,血浆置换与血液净化,适宜部分全身型，FR+，ANA+多关节型JIA伴严重器官炎性损伤（心肌炎，肝炎，急进性肾炎，脑炎，肺炎，MAS等）； 危重症时机体内存在大量致器官损伤的终末效应因子，如IL-1，IL-6，TNF-a等，要尽快清除可阻止重要器官不可逆损伤； 血浆置换，血液透析，血浆吸附，腹膜透析（急性肾损伤），根据条件考虑；,运动康复治疗,运动康复治疗对JIA病人的价值在观察之中。研究显示在JIA儿童中，有氧训练或者低强度运动并没有使关节炎恶化，而且能提高他们的体能、生活质量和各脏器的功能。但各种运动方式的价值和远期效果仍有待继续的研究评估（II/B）； 另一研究表明，使用或不使用有氧训练均安全，能提高患者身体功能，增加有氧训练的强度似乎并没有提供额外的好处（II/B）。,外科治疗,关节强直 肌肉萎缩 韧带钙化,谢 谢,