C3肾病-C3肾小球肾病-课件.ppt

1、 C3肾小球肾病肾小球肾病 由系膜细胞增生及基质增多插入肾小球基底膜与内皮细胞之间导致GBM增厚和双轨形成。膜增生性肾小球肾炎（MPGN）由于系膜增生插入、内皮下沉积和基底膜形成而导致的毛细血管内增生和肾由于系膜增生插入、内皮下沉积和基底膜形成而导致的毛细血管内增生和肾小球基底膜的分层状外观小球基底膜的分层状外观。历史分类历史分类I I 型型MPGNMPGNII II 型型MPGN MPGN，或致密，或致密物沉积病（物沉积病（DDDDDD）IIIIII型型 MPGNMPGN光镜改变光镜改变系膜增殖伴插入系膜增殖伴插入及及GBMGBM双轨征（双轨征（MPGNMPGN样改变）样改变）各类肾小球组织

2、各类肾小球组织学改变伴或不伴学改变伴或不伴MPGNMPGN样改变样改变MPGNMPGN样改变，样改变，通常伴膜性特征通常伴膜性特征电镜改变电镜改变系膜及内皮下沉积系膜及内皮下沉积系膜及膜内高系膜及膜内高电子致密物沉电子致密物沉积积系膜、内皮下、上系膜、内皮下、上皮下和皮下和/或膜内沉积或膜内沉积免疫荧光免疫荧光C3C3及及IgGIgG和和/或或IgMIgM，C1qC1q仅有仅有C3C3仅有仅有C3C3仅有仅有C3C3C3C3及及IgGIgG和和/或或IgMIgM，C1qC1q现代分类现代分类I I 型型MPGNMPGNC3 C3 肾病肾病IIIIII型型MPGNMPGNC3GNC3GNDDDD

3、DDC3GNC3GNDAgati VD,et al.KI.2012;82：3792012年8月，第一届C3肾小球肾病专家共识会在英国剑桥召开专家共识会议C3肾小球肾病新概念免疫荧光染色补体C3沉积，不伴或伴少量免疫球蛋白沉积包括致密物沉积病（致密物沉积病（DDD）和C3肾小球肾炎（肾小球肾炎（C3GN）DDD DDD：C3C3沿毛细血管袢沉积，伴少量或不伴免疫球蛋白沉积沿毛细血管袢沉积，伴少量或不伴免疫球蛋白沉积 C C3GN3GN：单纯：单纯C3C3沿毛细血管袢沉积，无免疫球蛋白和沿毛细血管袢沉积，无免疫球蛋白和C1qC1q沉积沉积光镜下可表现为：系膜增殖、膜增殖、毛细血管内增生、新月体，少

4、数可在光镜下表现正常专家共识：关于病理C3肾小球肾病特指由于补体系统异常活化、沉积、降解所致的一类疾病，在电镜下表现为肾小球以C3为主的补体沉积伴电子致密物沉积肾脏病理诊断C3肾小球肾病需结合临床病史、光镜、免疫荧光及电镜肾小球肾炎伴C3沉积：指C3c沉积为主，即C3c免疫荧光强度较其他强2级以上（强度包括-，+-,1+，2+，3+）专家共识：诊断nC3 肾小球病是以 C3 沉积为主的肾小球肾炎，免疫荧光以补体 C3 沉积为主(C3 免疫荧光强度较其他免疫球蛋白荧光强度2+)，且排除急性链球菌感染后肾小球肾炎及其他肾小球病后方可诊断。C3肾小球病-病理致密物沉积病（致密物沉积病（DDD）n光镜

5、：系膜中-重度增生，向内皮细胞下插入，形成双轨征，但较典型的 I、III 型膜增生性肾炎，病变相对较轻；也可仅仅是轻-中度系膜增生或新月体形成；n免疫荧光：以补体 C3 在系膜区团块状和或沿毛细血管壁颗粒样沉积；n电镜：电镜：在肾小球毛细血管基底膜的致密层内出现嗜锇性的条带状的电子致密物沉积。C3肾小球肾炎（肾小球肾炎（C3GN）n光镜：常表现为膜增生样改变，同 I、III 型膜增生性肾炎类似，不易区分，也可表现为系膜增生、毛细血管内增生、基底膜增厚、节段性硬化、新月体形成等。n免疫荧光：以补体 C3 在系膜区团块状和或沿毛细血管壁颗粒样沉积；n电镜：电镜：在肾小球系膜区和或内皮细胞下出现大量

6、电子致密物沉积，偶可见脏层上皮细胞下驼峰状电子致密物沉积。致密物沉积病（DDD）绿色：肾小球脏层上皮细胞（足细胞）；深灰色：肾小球基底膜；浅灰色：肾小球系膜基质绿色：肾小球脏层上皮细胞（足细胞）；深灰色：肾小球基底膜；浅灰色：肾小球系膜基质；黄色：肾小球内皮细胞，黄色中的绿色：多形核中性粒细胞；红色：肾小球系膜细胞；黑；黄色：肾小球内皮细胞，黄色中的绿色：多形核中性粒细胞；红色：肾小球系膜细胞；黑色：肾小球基底膜致密层内嗜锇性的条带状免疫复合物、系膜区的免疫复合物。左图：正常色：肾小球基底膜致密层内嗜锇性的条带状免疫复合物、系膜区的免疫复合物。左图：正常的肾小球；右图：肾小球系膜细胞及基质增生

7、，毛细血管腔内出现多形核中性粒细胞浸润，的肾小球；右图：肾小球系膜细胞及基质增生，毛细血管腔内出现多形核中性粒细胞浸润，肾小球基底膜致密层内嗜锇性的条带状免疫复合物沉积，伴足细胞足突弥漫性融合。肾小球基底膜致密层内嗜锇性的条带状免疫复合物沉积，伴足细胞足突弥漫性融合。PAS 染色：DDD：红色箭头：系膜重度增生，并向内皮细胞下插入，双轨征形成；绿色箭头：双轨征形成六胺银染色：DDD：红色：典型的双轨征形成；绿色：脏层上皮细胞下嗜复红免疫复合物沉积，基底膜增厚致密物沉积病（DDD）致密物沉积病（DDD）红色箭头：肾小球基底膜致密层内嗜锇性的条带状电子致密物沉积；绿色箭头：系膜区电子致密物沉积C3

8、肾小球肾炎（C3GN）HE 染色：C3 肾小球肾炎：红色箭头：系膜重度增生，肾小球外观呈分叶状，与 I、III 型 MPGN 很难区分C3肾小球肾炎（C3GN）六胺银染色：C3 肾小球肾炎：红色箭头：系膜区重度增生/硬化；绿色箭头：双轨征形成C3肾小球肾炎（C3GN）C3肾小球肾炎（C3GN）红色箭头：系膜区电子致密物沉积；绿色箭头：内皮细胞下大量电子致密物沉积。红色箭头：系膜区大量电子致密物沉积；黄色箭头：系膜区的电子致密物向内皮细胞下逐渐延伸沉积发病机制发病机制nC3G的发病机制主要因补体旁路途径异常激活或调节异常。n补体激活途径涉及经典途径、旁路途经及甘露糖结合凝集素活化途径。nC3在上

9、述3条补体途径中起枢纽作用，3条途径具有共同的末端通路，即膜攻击复合物（C5b-9）。n补体旁路途径中关键的活化蛋白是C3和补体B因子。补体H因子(CFH)、补体I因子(CFI)和CD46是补体旁路途径中重要的抑制蛋白。补体系统补体系统专家共识：补体相关检测检测检测内容内容备注备注 血清血清C3、C4C3下降，下降，C4正常提示补体旁路途径激活正常提示补体旁路途径激活 C3肾炎因子肾炎因子与与C3肾小球肾病相关，发病机制未明肾小球肾病相关，发病机制未明 血清补体血清补体H因子因子与与C3肾小球肾病相关，同时伴肾小球肾病相关，同时伴C3下降下降 血清异常蛋白检测血清异常蛋白检测与与C3肾小球肾病

10、相关，排查异常蛋白是肾小球肾病相关，排查异常蛋白是否与补体异常激活相关否与补体异常激活相关 补体补体H因子相关蛋白因子相关蛋白5（CFHR5）基因突变）基因突变CFHR5肾病是引起肾病是引起C3肾小球肾病的病因肾小球肾病的病因之一之一 推荐所有患者检测推荐所有患者检测推荐根据患者具体情况选择检测推荐根据患者具体情况选择检测检测内容检测内容备注备注血清补体血清补体B因子因子与补体旁路途径激活相关与补体旁路途径激活相关血清血清C5在补体激活后的共同末端通路可能下降，在补体激活后的共同末端通路可能下降，提示可能对提示可能对C5抑制剂治疗有反应抑制剂治疗有反应C3活化产物：活化产物：C3d、C3c、C

11、3adesArgC3活化产物作为标记物比活化产物作为标记物比C3更敏感更敏感C5活化产物：活化产物：C5adesArg、可溶性可溶性C5b-9C5活化产物作为标记物比活化产物作为标记物比C5更敏感更敏感补体补体H因子自身抗体因子自身抗体与与C3肾小球肾病相关，发病机制未明；对肾小球肾病相关，发病机制未明；对C3下降、下降、C3肾炎因子阴性者更具意义肾炎因子阴性者更具意义补体补体B因子自身抗体因子自身抗体与与C3肾小球肾病相关，发病机制未明肾小球肾病相关，发病机制未明补体调节基因突变（如补体调节基因突变（如CFH、CFI、CD46），活化蛋白基因（），活化蛋白基因（C3、CFB）与与C3肾小球肾

12、病相关，肾小球肾病相关，C3下降、下降、C3肾炎肾炎因子阴性者筛查因子阴性者筛查CFH基因突变非常重要基因突变非常重要专家共识：补体相关检测血清C3、C4、补体H因子、C3肾炎因子、异常蛋白检测具有明确诊断意义，故应检测基于对CFHR5肾病致病原因和临床特点的了解，建议检测是否存在该基因突变其他检测根据患者具体情况进行选择以上建议对于肾移植患者同样适用 专家共识：关于补体检测 C3肾小球病-临床特点致密物沉积病（致密物沉积病（DDD）n发病年龄：儿童及青少年n临床表现无特异性，可表现为持续或反复的蛋白尿、血尿、高血压、肾功能衰竭等。n可伴有脂质代谢障碍及脉络膜疣。n患者常出现血清补体 C3 降

13、低，C4 正常，且DDD 患者更易出现补体 C3 降低。C3肾小球肾炎（肾小球肾炎（C3GN）n发病年龄:中位年龄21岁n临床表现无特异性，可表现为持续或反复的蛋白尿、血尿、高血压、肾功能衰竭等。n出现血清补体 C3 降低，C4 正常。C3肾小球肾病治疗免疫抑制治疗血浆置换肾移植抗补体C5治疗：依库珠单抗免疫抑制治疗2012年前，以T细胞和B细胞为靶向的细胞免疫抑制治疗（如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗）伴或不伴血浆治疗；近期，治疗方案包括抗补体C5治疗目前证据不支持免疫抑制治疗激素：一研究报道激素治疗致密物沉积病无效；另一研究报道激素治疗致密物沉积病5年未达到临床缓解吗替麦考酚酯和利妥昔

14、单抗：有研究报道不能改变C3肾小球肾病肾脏预后；对于能否降低C3NeF，研究结果不一激素+吗替麦考酚酯+利妥昔单抗：治疗反应不佳KDIGO指南建议：成人和儿童特发性膜增生性肾炎伴肾炎综合征和进行性肾功能下降初始治疗可口服环磷酰胺或吗替麦考酚酯加小剂量激素，疗程6个月免疫抑制治疗免疫抑制治疗血浆置换目前证据不支持血浆置换，仅有个案报道有报道致密物沉积病、补体H因子遗传缺陷在免疫抑制治疗的同时进行血浆置换治疗无明显获益有报道致密物沉积病经血浆置换后急性肾损伤得到恢复有报道致密物沉积病经血浆置换后C3NeF得到清除，但临床未能获得持续缓解肾移植小样本临床数据提示C3肾小球肾病肾移植后复发风险高18例

15、DDD肾移植后11例复发（61%）10例C3肾小球肾炎6例复发（60%）11例DDD6例复发（54.5%）依库珠单抗，抗补体C5单克隆抗体，2008年被美国FDA及欧洲ECMP批准用于阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的治疗，2011年被批准用于治疗非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）与补体C5结合后可防止C5转化酶将其裂解为C5a及C5b，进而阻断补体终末产物的形成及细胞的溶解个案报道和小样本临床试验结果有效依库珠单抗eculizumab 依库珠单抗依库珠单抗库珠单抗治疗C3肾球肾病近端补体近端补体末端补体末端补体补体级联反应补体级联反应依库珠单抗特异性地与末端依库珠单抗特异性地与末端补体补体C5C5结合，防止结合，防止C5C5转化酶转化酶将其裂解成为将其裂解成为C5aC5a和和C5bC5b。