BNP在心衰诊疗中的价值课件.ppt

1、BNPBNP在心衰在心衰、ACSACS等等CADCAD诊疗中诊疗中的价值的价值 上海同济大学医学院心血管中心上海同济大学医学院心血管中心上海市肺科医院心血管内科上海市肺科医院心血管内科梁雨露梁雨露 博士博士主要内容主要内容生物标志物重要性生物标志物重要性BNPBNP生物学特性生物学特性BNPBNP在心力衰竭（在心力衰竭（HFHF）诊断中的临床应用）诊断中的临床应用BNPBNP对对HFHF患者的预后评估患者的预后评估ACSACS、CADCAD等病人的危险分层等病人的危险分层生物标志物重要性生物标志物重要性生物学标志物与疾病生物学标志物与疾病肝功能肝功能肾功能肾功能肝癌肝癌前列腺癌前列腺癌心肌坏死

2、心肌坏死心功能不全心功能不全/心衰心衰转氨酶转氨酶肌酐肌酐甲胎蛋白甲胎蛋白PSAPSA肌钙蛋白肌钙蛋白？心功能心功能/心衰标志物的重要性心衰标志物的重要性无症状心衰无症状心衰/症状性心衰发病率症状性心衰发病率（1）早期/轻度心衰往往没有心室结构的改变，症状也不明显（2）临床诊断比较困难：25-50%的失代偿心力衰竭病人被误诊（3）心超检查往往不能发现早期的心室改变 -昂贵,耗时，需要专家 -不能用于所有病人(如肥 胖和肺气肿的病人)50的心衰患者不能获得及的心衰患者不能获得及时诊断时诊断 1981年de Bold等给大鼠注射正常心房肌匀浆可引起利钠利尿的研究工作导致了心房利钠肽（ANP）的发现

3、。此后，相继发现了结构和生物学特性相似的其他肽类，按英文字母次序命名为BNP、CNP和DNP，统称为钠利尿肽家族。脑钠肽的发展史脑钠肽的发展史 1981年Kuroski de Bold清楚的阐述了心脏的内分泌功能 1983年心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）得以分离提纯 1988年，Sudoh首次报道脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）19951995年年HuntHunt首先报道了首先报道了NT-proBNPNT-proBNP测定测定 20052005年年ESC/AHAESC/AHA心衰防治指南推荐脑钠肽心衰防治指南推荐脑

4、钠肽(BNP)(BNP)作为心衰的诊断指标作为心衰的诊断指标 20072007年写入中国心衰诊疗指南年写入中国心衰诊疗指南 20092009年年ACC/AHAACC/AHA非常明确脑钠肽（非常明确脑钠肽（BNP)BNP)作为心衰的诊断指标作为心衰的诊断指标利钠肽家族（利钠肽家族（Natriuretic peptide family,NPNatriuretic peptide family,NP）ANPANP主要由心房肌细胞心房肌细胞分泌，可介导许多生物活性作用，如扩张血管，排钠利尿，抑制RAAS，对抗肾上腺素能神经系统及AVP，抑制血管平滑肌增生等。BNPBNP主要贮存于心室肌心室肌中，结构与

5、作用均与ANP十分相似，血液中BNP的水平比ANP低得多，BNP可使血管扩张，排钠利尿。CNPCNP主要存在于血管血管，为内皮细胞内皮细胞所分泌，可扩张周围血管，降低动脉压，抑制内皮素，但钠利尿作用微弱，亦不抑制RAAS。已发现利钠肽至少有利钠肽至少有3 3种受体（种受体（A,B,CA,B,C），A及B受体可介导利钠肽的血管扩张排钠利尿作用，C受体主要是一种清除受体，可将利钠肽清除出血液，清除作用是通过中性内肽酶降解利钠肽实现的。Natriuretic peptidesNatriuretic peptidesPre-Pro-BNP1-13426-氨基信号序列N-端端Pro-BNP1-76BNP

6、77-108Pro-BNP1-108t1/2=18 分钟 室壁张力增加室壁张力增加t1/2=60-120 分钟心功能标志物心功能标志物BNP与与NT-proBNPNEJM Volume 339 Number 5,1998Most effects of the NPs are mediated through binding to NP receptors,which Most effects of the NPs are mediated through binding to NP receptors,which activate particulate guanylyl cyclase an

7、d produce the second messenger,cyclic activate particulate guanylyl cyclase and produce the second messenger,cyclic guanosine monophosphate(cGMP)guanosine monophosphate(cGMP)利钠肽生理作用利钠肽生理作用 利尿、利钠利尿、利钠 舒张血管舒张血管 抗纤维化、抗内皮细胞过度增殖抗纤维化、抗内皮细胞过度增殖 神经内分泌调节作用神经内分泌调节作用NEJM Volume 339 Number 5,1998BNPBNP在在HFHF诊断中

8、的临床应用诊断中的临床应用 BNPBNP主要在心室的心肌细胞合成，以前体形主要在心室的心肌细胞合成，以前体形式式 （Pro-BNPPro-BNP,108,108个氨基酸）存在于心肌个氨基酸）存在于心肌细胞的分泌颗粒中，当室壁张力增大，心细胞的分泌颗粒中，当室壁张力增大，心肌受到牵张时，储存的肌受到牵张时，储存的Pro-BNPPro-BNP被释放，并被释放，并分解为无活性的氨基末端分解为无活性的氨基末端BNPBNP前体前体 NT-NT-proBNPproBNP（7676个氨基酸）和有生物活性的个氨基酸）和有生物活性的BNPBNP（3232个氨基酸）。个氨基酸）。NT-pro BNPNT-pro

9、BNP与与BNPBNP的生物学特性比较的生物学特性比较 NT-pro BNPNT-pro BNP更适合于临床应用更适合于临床应用NT-proBNPNT-proBNPBNPBNP优越性优越性半衰期半衰期60120min20minNT-proBNP检测早期或轻度心衰敏感性更高稳定性稳定性常温72h常温4h血样送至实验室的时间更充分清除清除肾脏（部分），主要机制未知受体,NEP,肾脏及可能存在其他途径在肾功能不全患者未发现区别化验方法化验方法NT-proBNP 检测方法为罗氏唯一专利所有多种(Biosite,Bayer,Abbot)所有试验室数据可以共享BNP/NT-proBNP在在HF诊断中的价值

10、诊断中的价值 HFHF时，压力负荷或容量负荷增加，室壁张力增高，时，压力负荷或容量负荷增加，室壁张力增高，心肌受到牵张，血中心肌受到牵张，血中BNPBNP浓度升高。早在浓度升高。早在19911991年，年，MakoyamaMakoyama等报道等报道HFHF患者血浆患者血浆BNPBNP较正常升高，且与较正常升高，且与HFHF严重程度呈正比。研究表明，在无严重程度呈正比。研究表明，在无HFHF表现和表现和LVLV功能减低患者中，功能减低患者中，BNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP水平最低，水平最低，LVLV功功能减低但无失代偿表现者，此水平呈中等程度增能减低但无失代偿表现者，此水

11、平呈中等程度增高，而失代偿高，而失代偿HFHF患者此水平最高。因此，患者此水平最高。因此，BNP/NT-BNP/NT-proBNPproBNP在在HFHF的诊断和预后评价中，具有一定的应的诊断和预后评价中，具有一定的应用价值。用价值。BNPBNP和和NT-proBNPNT-proBNP两种指标对两种指标对HFHF具有相同具有相同的诊断价值。的诊断价值。症状、体征怀疑心力衰竭ECG,胸片,BNPBNP提示心脏病超声-多普勒继续考虑其他诊断考虑其他诊断Nieminen MS et al.Nieminen MS et al.EurEur Heart J 2005;26:384 Heart J 200

12、5;26:384正常正常不正常不正常BNP/NT-pro-BNP在在ADHF诊断中的价值诊断中的价值1.BNP1.BNP研究研究（Breathing Not Properly.MaiselBreathing Not Properly.Maisel AS,AS,et al.NEJM,2002;347(3):161-167et al.NEJM,2002;347(3):161-167）2.Mueller C2.Mueller C等研究等研究（NEJM,2004;350(7):647-654NEJM,2004;350(7):647-654）3.ICON3.ICON研究研究（JanuzziJanuzzi

13、 JL JL等等.EUR Heart.EUR Heart J,2006;27:330-337J,2006;27:330-337）4.4.北京阜外医院研究北京阜外医院研究（赵雪燕等（赵雪燕等.中华医学杂志，中华医学杂志，2006,86(17):1165-11692006,86(17):1165-1169）15861586例因急性呼吸困难到急诊室，床旁法即时测定例因急性呼吸困难到急诊室，床旁法即时测定BNPBNP，排除年龄，排除年龄18100pg/ml 100pg/ml 时，诊断时，诊断HFHF的敏感性为的敏感性为90%90%，特异性为特异性为76%76%，准确性为，准确性为83.4%83.4%。

14、（2 2）BNPBNP切割点为切割点为50pg/ml 50pg/ml 时，阴性预测值为时，阴性预测值为96%96%。BNPBNP研究研究三组病人在急诊室测定三组病人在急诊室测定BNP的中位数水平的中位数水平左侧左侧 为无心力衰竭患者为无心力衰竭患者中间中间 为非心源性病因而有为非心源性病因而有LV功能不全病史所致呼吸困难患者功能不全病史所致呼吸困难患者右侧右侧 为心力衰竭所致呼吸困难患者为心力衰竭所致呼吸困难患者110110225 pg/ml225 pg/ml346346390 pg/ml390 pg/ml675675450 pg/ml450 pg/ml 4 4个个NYHANYHA心功分级中，

15、每个分级病人心功分级中，每个分级病人BNPBNP的中位数水平的中位数水平NEJM Volume 347 July 18,2002NEJM Volume 347 July 18,2002荟萃分析荟萃分析 （1 1）美国波士顿麻省总医院）美国波士顿麻省总医院PRIDEPRIDE研究研究 （2 2）新西兰）新西兰ChristchurchChristchurch医学院医学院 （3 3）荷兰）荷兰MaastrichtMaastricht大学医院大学医院 （4 4）西班牙巴塞罗那圣保罗医院）西班牙巴塞罗那圣保罗医院共共12561256例因急性呼吸困难而急诊例因急性呼吸困难而急诊罗氏法测定罗氏法测定NT-p

16、ro BNPNT-pro BNP找寻诊断找寻诊断AHFAHF和估计预后的最佳水平切割点和估计预后的最佳水平切割点l 720720例（例（57.3%57.3%）患有）患有AHFAHF。l NT-pro BNPNT-pro BNP水平的中位数明显增高为水平的中位数明显增高为4639pg/ml4639pg/ml，无，无HFHF患患者则仅为者则仅为108pg/ml108pg/ml（P=0.001P=0.001）,NT-pro BNP,NT-pro BNP水平与水平与HFHF症状症状的严重程度明显相关（的严重程度明显相关（P=0.008P=0.008）。）。ICONICON研究（研究（20062006）

17、呼吸困难患者，不同年龄段诊断或排除急性心衰的切割点呼吸困难患者，不同年龄段诊断或排除急性心衰的切割点 诊断诊断AHFAHF的最佳方案是采用不同年龄段的切割点，年龄的最佳方案是采用不同年龄段的切割点，年龄5050岁，岁，50755075岁，岁，7575岁岁NT-pro BNPNT-pro BNP切割点分别为切割点分别为450450、900900和和1800pg/ml1800pg/ml。排除排除AHFAHF（非年龄依赖）的切割点为（非年龄依赖）的切割点为300pg/ml300pg/ml，其，其阴性预测值为阴性预测值为98%98%。AHFAHF患者，患者，NT-pro BNPNT-pro BNP水平

18、水平5180pg/ml5180pg/ml时，高度预示时，高度预示7676天内发生死天内发生死亡（亡（OR=5.2OR=5.2，95%CI 2.28.195%CI 2.28.1，P P0.0010.001）。）。影响影响BNPBNP水平因素水平因素 年龄 肾功能不全 BNP水平 女性 肥胖 BNP水平 担心什么？担心什么？肾功能与脑钠肽肾功能与脑钠肽无论肾功能异常的程度和左心室功能异常的类型，在肾脏疾病患者中无论肾功能异常的程度和左心室功能异常的类型，在肾脏疾病患者中BNPBNP和和NT-proBNPNT-proBNP具有很强的相关性具有很强的相关性Anwaruddin,et al,JACC,2

19、006Anwaruddin,et al,JACC,2006类型类型敏感性敏感性特异性特异性阴性预测值阴性预测值男男91%91%84%84%98%98%女女89%89%88%88%100%100%ICON ICON 三重界值三重界值ICON“ICON“排除排除”界值界值 (300pg/L)(300pg/L)PRIDEPRIDE研究显示不同性别之间三重界值阳性预测值等效研究显示不同性别之间三重界值阳性预测值等效Krauser,et al,JCF,2006Krauser,et al,JCF,2006ICON ICON 试验在试验在BMIBMI分层后三重界值阳性预测值等效分层后三重界值阳性预测值等效B

20、ayes-Genis,et al,Arch Int Med,2007Bayes-Genis,et al,Arch Int Med,2007病人因病人因急性呼吸困难急性呼吸困难来急诊来急诊病史采集病史采集,体格检查体格检查,ECGECG,胸片胸片+NT-proBNPNT-proBNPNT-pro BNPNT-pro BNP300pg/mL450pg/mL450pg/mL -50 900pg/mL900pg/mL -50-75 50-75 岁岁1800pg/mL1800pg/mL -7575岁岁充血性心力衰竭充血性心力衰竭 高度不可能高度不可能充血性心力衰竭可能充血性心力衰竭可能,其他检查其他检查

21、充血性心力衰竭充血性心力衰竭 高度可能高度可能BayesBayes-GenisGenis A.A.RevRev EspEsp CardiolCardiol 2005 2005如何处理如何处理NT-pro BNPNT-pro BNP处于处于“灰区灰区”的患者的患者 ICONICON中的中的12561256例患者例患者,215,215例的例的NT-pro BNPNT-pro BNP水平水平位于位于“灰区灰区”。116116例例(54%)(54%)诊断为心力衰竭。诊断为心力衰竭。计算最终诊断急性计算最终诊断急性HFHF的预测因素，并评价预后。的预测因素，并评价预后。“灰区灰区”中心力衰竭的独立预测因

22、子中心力衰竭的独立预测因子体征体征OROR95%CI95%CIp-valuep-value咳嗽咳嗽0.180.180.06-0.520.06-0.520.0010.001利用袢利尿剂利用袢利尿剂3.993.991.58-10.11.58-10.10.0030.003夜间阵发性呼吸困难夜间阵发性呼吸困难4.504.501.32-15.41.32-15.40.020.02颈静脉怒张颈静脉怒张3.053.051.06-8.791.06-8.790.040.04下肢水肿下肢水肿2.962.960.94-9.310.94-9.310.060.06第三心音奔马律第三心音奔马律10.410.40.82-13

23、0.70.82-130.70.070.07COPD/COPD/哮喘前哮喘前0.480.480.20-1.190.20-1.190.110.11端坐呼吸端坐呼吸2.062.060.73-5.830.73-5.830.170.17喘鸣喘鸣0.810.810.29-2.220.29-2.220.170.17van Kimmenadevan Kimmenade,et al,AJC,2006,et al,AJC,2006 除病史和体格检查外，除病史和体格检查外，NT-pro BNPNT-pro BNP检测是评估呼吸困难检测是评估呼吸困难病人有用的辅助检查。病人有用的辅助检查。为了排除为了排除AHFAHF

24、，推荐，推荐NT-pro BNP300pg/mLNT-pro BNP3030时，患者再入院的比率明显降低时，患者再入院的比率明显降低充血性心力衰竭的预后充血性心力衰竭的预后无论何种原因引起的呼吸困难无论何种原因引起的呼吸困难,NT-pro BNP,NT-pro BNP水平升水平升高是很强的预后不良的预测指标。所以不管诊断高是很强的预后不良的预测指标。所以不管诊断如何如何,对急性呼吸困难者推荐检测对急性呼吸困难者推荐检测NT-pro BNPNT-pro BNP。AHFAHF，4000pg/ml4000pg/ml是短期预后的界值，对于是短期预后的界值，对于1 1年危险年危险度的分层，最佳界值是度的

25、分层，最佳界值是1000pg/ml1000pg/ml。虽然虽然AHFAHF患者就诊时的患者就诊时的NT-pro BNPNT-pro BNP值能高效评估预值能高效评估预后后,但经过治疗后的但经过治疗后的NT-pro BNPNT-pro BNP值有较大的意义。值有较大的意义。所以推荐检测所以推荐检测NT-pro BNPNT-pro BNP值包括基线和治疗后水值包括基线和治疗后水平。平。急性冠脉综合征的危险评估急性冠脉综合征的危险评估对对ACSACS患者进行系列患者进行系列NT-pro BNPNT-pro BNP检测的动态检测的动态危险评估危险评估Heeschen,C Hamm et al.Circ

26、ulation 2004;110Heeschen,C Hamm et al.Circulation 2004;110NT-pro BNPNT-pro BNP对稳定性冠心病的预后影响对稳定性冠心病的预后影响Kragelund,C.et al.NEJM 2005;352:666Kragelund,C.et al.NEJM 2005;352:666稳定和不稳定性缺血性心脏病的预后稳定和不稳定性缺血性心脏病的预后NT-pro BNPNT-pro BNP是独立的对冠心病是独立的对冠心病(CAD)(CAD)病情评估的标病情评估的标志志,对冠心病并发的心衰或死亡预测价值更强。对冠心病并发的心衰或死亡预测价值

27、更强。稳定和不稳定性冠心病患者稳定和不稳定性冠心病患者NT-pro BNPNT-pro BNP升高水平升高水平与其危险性成比例与其危险性成比例,即升高水平越高即升高水平越高,危险性越高危险性越高.因因ACSACS就诊的患者，推荐就诊即时或尽早检测就诊的患者，推荐就诊即时或尽早检测NT-NT-pro BNPpro BNP。若。若NT-pro BNPNT-pro BNP水平升高水平升高,尤其肌钙蛋白尤其肌钙蛋白同时升高者同时升高者,应考虑早期介入治疗应考虑早期介入治疗.入院入院24-7224-72小时应再次检测小时应再次检测NT-pro BNP,NT-pro BNP,可提供更可提供更充分的信息。充

28、分的信息。缺血性心脏病患者缺血性心脏病患者NT-proBNPNT-proBNP值持续值持续250pg/ml250pg/ml提提示不良预后。示不良预后。NT-pro BNPNT-pro BNP的变化可以指导治疗吗的变化可以指导治疗吗?Troughton et al.Lancet 2000;355:1126NT-pro BNP水平测定水平测定183513361159218220132004042384612681691211425372960Baseline3 month6 monthNTproBNP(NTproBNP(pgpg/mLmL)NT-pro BNP临床*研究显示研究显示,对急性不稳定性

29、心衰患者住院治对急性不稳定性心衰患者住院治疗疗NT-pro BNPNT-pro BNP下降下降30%30%是合理的目标。如果是合理的目标。如果没有测基线时的水平没有测基线时的水平,治疗目标为治疗目标为4000pg/ml4000pg/ml。患者从不稳定状态恢复到稳定状态需检测患者从不稳定状态恢复到稳定状态需检测相应指标相应指标,包括临床情况和生化指标包括临床情况和生化指标,测量测量NT-pro BNPNT-pro BNP的频率最理想为两个时间点的频率最理想为两个时间点:-基线基线/就诊时就诊时 -感觉到病情稳定后感觉到病情稳定后NT-pro BNPNT-pro BNP检对病情变化和治疗的指导意义

30、检对病情变化和治疗的指导意义TIME-CHF研究 终点事件风险比（95CI）P无住院事件存活率0.91(0.72-1.14)0.39总存活率0.68(0.45-1.02)0.06无心衰住院事件存活率0.68(0.50-0.92)0.01PRIMA研究（ACC2009)345例病人 NT-proBNP 水平检测指导用药 随访12个月 结果发现：常规监测NT-proBNP水平并在问题的信号出现时立刻调整治疗只能使患者留在院外的时间和随访期总生存率有轻度的改善，但没有统计学显著性。在心力衰竭研究领域，在心力衰竭研究领域，BNP/NT-pro BNPBNP/NT-pro BNP的作用日益受到重视。检测其水平被视为的作用日益受到重视。检测其水平被视为诊断心力衰竭的重要依据之一。诊断心力衰竭的重要依据之一。新近研究显示，心力衰竭患者的治疗过新近研究显示，心力衰竭患者的治疗过程中，监测程中，监测BNP/NT-pro BNPBNP/NT-pro BNP水平的动态变水平的动态变化可能有助于评估治疗效果与判断预后，化可能有助于评估治疗效果与判断预后，但目前尚缺乏充分的循证医学证据但目前尚缺乏充分的循证医学证据 。BNP指导心力衰竭治疗的时机尚未成熟