阿折地平-贝琪x--长效CCB治疗高血压的地位与新药阿折地平片进展课件.ppt

1、长效CCB治疗高血压的地位与新药阿折地平片进展 王斌 2高血压认识的进展高血压认识的进展19311931年年-“-“高血压可能是一种不该予以干预的重要高血压可能是一种不该予以干预的重要的代偿机制，即使我们有把握可以控制它。的代偿机制，即使我们有把握可以控制它。”Paul Dudley White,MD Paul Dudley White,MD19461946年年-“-“过分努力地去降低血压可能并没有好处过分努力地去降低血压可能并没有好处 R W Scott,MD.1946 R W Scott,MD.1946遗憾的是遗憾的是u高血压并不是一个简单的人体代偿的过程，高血压并不是一个简单的人体代偿的

2、过程，u而成为一种不断进展的疾病。而成为一种不断进展的疾病。u高血压的发展已威胁到人类的安全。高血压的发展已威胁到人类的安全。u几十年的流行病的数据使人们加深了对高血压危害的认识几十年的流行病的数据使人们加深了对高血压危害的认识冠心病风险（冠心病风险（1414年随访）年随访）N=140/90 mmHgN=140/90;140/90;160/95 mmHgH=160/95 mmHg发病率发病率100100200200N NB BH HN NB BH H5050岁以下人群岁以下人群69691171171431437171111111128128Kannel WB et al.Dis Chest.1

3、969;56:43-5230 30 到到 62 62 岁，按入选时血压值分组岁，按入选时血压值分组5050岁以上人群岁以上人群 血压每增加血压每增加20/10 mmHg 20/10 mmHg 心血管死亡风险增加一倍心血管死亡风险增加一倍Lewington S et al.Lancet.2002;60:1903-1913.心心血血管管死死亡亡风风险险SBP/DBP(mm Hg)SBP/DBP(mm Hg)0 01 12 23 34 45 56 67 78 8115/75115/75135/85135/85155/95155/95175/105175/105高血压的危害高血压的危害血压水平升高血压

4、水平升高l卒中卒中发病和死亡增加发病和死亡增加l冠心病冠心病发病和死亡增加发病和死亡增加l心力衰竭心力衰竭发病和死亡增加发病和死亡增加l肾脏疾病肾脏疾病发生危险发生危险l大动脉及周围动脉病变大动脉及周围动脉病变危险增加危险增加中国高血压治疗现状（中国高血压治疗现状（20022002）Chin J hyper vol 12 No.6 487-489患病率患病人数高血压18.8%1.6亿糖尿病2.6%2000万糖耐量异常1.90%2000万超重22.80%2亿肥胖7.10%6000万高TC(5.72mmol/L)2.90%1.6亿人次高TG(1.7mmol/L)11.90%低HDL(:CCB+AC

5、EI利尿剂利尿剂+ACEI+ACEIuASCOTASCOT：特别是中国人群，：特别是中国人群，CCBCCB是非常理想的药物，中国人是非常理想的药物，中国人应当尽早的使用应当尽早的使用CCBCCBu长效长效CCBCCB依从性高，联合用药方式最广依从性高，联合用药方式最广ACC2009ACC2009专访专访Henry R.BlackHenry R.Black、Norman KaplanNorman Kaplan、Suzanne Oparil Suzanne Oparil 2009 国际循环网 美国心脏病学学会（ACC）年会系列报道10JNCJNC指南推荐的降压治疗起始药物指南推荐的降压治疗起始药物

6、JNC-7ESC/ESH-2007NICE/BHS-2006WHO/HIS-2007JSH-2009CalciumCalciumChannelChannelBlockerBlockerCCB被多个国际指南推荐为起始被多个国际指南推荐为起始/联合降压治疗的一线药物联合降压治疗的一线药物2007ESC/ESH2007ESC/ESH指南：指南：六种降压药中，六种降压药中，CCBCCB联合配伍最广联合配伍最广噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂阻滞剂阻滞剂-受体阻滞剂受体阻滞剂钙拮抗剂钙拮抗剂ARBACEI类类20092009年：对年：对20072007ESC/ESHESC/ESH指南再评价指南再评价CCB指南地

7、位指南地位再次巩固！再次巩固！ACEI/ARBCCB利尿剂利尿剂抗高血压治疗抗高血压治疗“去繁就简去繁就简”20092009荟萃分析：荟萃分析：CCBCCB减少冠心病，与减少冠心病，与ACEIACEI等效等效我国单纯收缩期高血压患病率高我国单纯收缩期高血压患病率高中华预防医学杂志中华预防医学杂志.2005;39:7-1035-4445-5455-6465-74年龄（岁）年龄（岁）ISH患病率（患病率（%）05101520252.0%5.7%12.7%22.1%高脉压的心血管死亡风险高脉压的心血管死亡风险高于高于SBP/DBPSBP/DBP联合升高联合升高JNC7JNC7指南：积极控制指南：积极

8、控制ISHISH显著减少心脑血管显著减少心脑血管事件事件CCB是唯一拥有冠心病合并是唯一拥有冠心病合并ISH治疗循证证据的治疗循证证据的CCB JNC7 高血压指南高血压指南积极控制积极控制单纯收缩高血压单纯收缩高血压意义重大，能意义重大，能够显著减少总体死亡、心血管死亡、卒够显著减少总体死亡、心血管死亡、卒中和心衰事件的发生中和心衰事件的发生冠心病指南对冠心病指南对CCBCCB的评价的评价长效长效CCBCCB地位逐步提升地位逐步提升197520072007CCB被用于治疗心绞痛：缓解症状被用于治疗心绞痛：缓解症状欧洲急性冠脉综合征指南：推荐用于血管痉挛性心绞痛欧洲急性冠脉综合征指南：推荐用于

9、血管痉挛性心绞痛欧洲高血压指南：欧洲高血压指南：CCB增加优先适应证增加优先适应证冠脉粥样硬化冠脉粥样硬化中国稳定型心绞痛指南：合并高血压患者的一线用药中国稳定型心绞痛指南：合并高血压患者的一线用药200720072007：ESCESC高血压指南高血压指南注：注：黄色字体黄色字体为与为与2003年年ESC/ESH指南相比较，新指南增加的推荐适应证指南相比较，新指南增加的推荐适应证推荐心绞痛和冠脉粥样硬化优先使用推荐心绞痛和冠脉粥样硬化优先使用CCBCCB单纯收缩期高血压（老年）单纯收缩期高血压（老年）心绞痛心绞痛左室肥厚左室肥厚颈动脉颈动脉/冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化妊娠妊娠黑人高血压黑

10、人高血压下列情况下，优先使用二氢吡啶类下列情况下，优先使用二氢吡啶类CCBEur Heart J.2007;28:1462536.20072007：ESCESC急性冠脉综合征指南急性冠脉综合征指南 推荐推荐CCB治疗治疗血管痉挛性心绞痛血管痉挛性心绞痛Eur Heart J,2007;285981660.20072007：中国慢性稳定型心绞痛指南：中国慢性稳定型心绞痛指南中华心血管病杂志中华心血管病杂志.2007;35:193.长效长效CCB作为作为初始治疗药物初始治疗药物合并高血压的冠心合并高血压的冠心病患者可应用长效病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始钙拮抗剂作为初始治疗药物（证据水治疗药物（

11、证据水平平B）心血管病学分会心血管病学分会CCBCCB的冠心病循证历程的冠心病循证历程198019851990199520002005临床前临床前临临 床床 认识到认识到Ca在动粥中的作用在动粥中的作用认识到认识到CCB作用机制的可能益处作用机制的可能益处CCB可抑制可抑制Ca内流入血管壁内流入血管壁CCB动物（兔子）试验动物（兔子）试验CCB猴试验猴试验INSIGHTINTACTACTIONCCB减少减少冠脉新发病变冠脉新发病变CCB减少减少IMT及冠脉钙化、及冠脉钙化、临床事件临床事件N-CAPTIBETENCORE1ENCORE2SPRINT ISPRINT IITIBBSPREVENT

12、CAMELOT降压药物的多效性降压药物的多效性MMP=金属蛋白基质Lonn E et al.Eur Heart J Suppl.2003;5(suppl A):A43-A8.Wassman S et al.Eur Heart J.2004;6(suppl H)Mason RP et al.Arterioscler Thromb VascACEIs/ARBsCCBs纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解单核细胞迁移单核细胞迁移 胶原基质形成胶原基质形成内皮功能内皮功能斑块稳定性斑块稳定性动脉顺应性动脉顺应性 MMP 活性活性 胆固醇在膜内沉积胆固醇在膜内沉积两者 NO 氧化应激氧化应激炎症炎症血小板凝聚血小板

13、凝聚VSMC 增生增生内皮功能内皮功能动脉顺应性动脉顺应性按照冠心病进展的不同阶段按照冠心病进展的不同阶段评估不同评估不同CCBCCB的临床获益的临床获益 内皮损伤内皮损伤 轻度狭窄轻度狭窄中度狭窄中度狭窄重度狭窄重度狭窄30%30%31-50%31-50%51%51%ENCORE IENCORE II ACTION JMIC-BINTACTINSIGHTPREVENTCAMELOT遵循证据，优化治疗遵循证据，优化治疗 让让CCBCCB冠心病获益最大化冠心病获益最大化选择选择CCB时时临床考虑的临床考虑的因素因素根据症状根据症状根据冠脉根据冠脉 病变进程病变进程根据根据CHD合并合并 疾病情况

14、疾病情况根据血压根据血压水平水平CCBsCCBs的发展的发展第一代第一代CCBCCB，传统，传统CCBCCB 硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓第二代第二代CCBCCB，缓解剂型，缓解剂型 硝苯地平控释片硝苯地平控释片 非洛地平缓释片非洛地平缓释片第三代第三代CCBCCB长效片长效片 长半衰期长半衰期A A氨氯地平氨氯地平 长半衰期长半衰期B B阿折地平阿折地平AzelnidipineAzelnidipine的发展的发展日本三共日本三共(Sankyo)(Sankyo)与与宇部宇部(Ube)(Ube)开始研究开始研究申请注册申请注册199019902002200220032

15、003三共三共CalblockCalblock批准在日本上市批准在日本上市20092009日本第一制药三共株式会社旗下的当家品种之一，2004年创下600万美元的销售收入，2005年同比增长了366.7%，进入全球畅销药物前500名，销售额达到了2800万美元。我国我国阿折地平简要资料阿折地平简要资料【通用名通用名】阿折地平片。阿折地平片。【英文名英文名】Azelnidipine TabletsAzelnidipine Tablets3-（1-二苯基甲基氮杂环丁基）-5-异丙基-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯；分子量：582.65；分子式：C33H

16、34N4O6N NH HC2H5OOCC2H5OOCCH3CH3NH2NH2O O贝琪贝琪 NO2NO2N NO O药代动力学比较药代动力学比较阿折地平达峰时间2-3h血浆蛋白结合率91%半衰期19-23h氨氯地平硝苯地平6-12h0.5h95%90%30-45h2h阿折地平阿折地平Membrane ApproachMembrane Approach阿折地平阿折地平 传统的传统的DHP类钙拮抗剂类钙拮抗剂从血中直接进入钙通道大部分经细胞膜摄取从血中直接进入钙通道阿折地平阿折地平Membrane ApproachMembrane Approach几小时之后传统的传统的DHP类钙拮抗剂类钙拮抗剂阿

17、折地平阿折地平 细胞膜贮存细胞膜贮存 2424小时平稳降压小时平稳降压高血压患者在每天一次服用高血压患者在每天一次服用16Mg16Mg剂量的阿折地平剂量的阿折地平6 6周后，血浆药物含量与平均血压（周后，血浆药物含量与平均血压（BPBP）的变化）的变化小林和夫，本態性高血圧症患者2種類系拮抗薬長期投与時血圧日内変動及影響阿折地平与氨氯地平降压疗效相似阿折地平与氨氯地平降压疗效相似在我国在我国 222 222例例 的的期临床试验与苯磺酸氨氯地平对照治疗轻、中度高血压的疗临期临床试验与苯磺酸氨氯地平对照治疗轻、中度高血压的疗临床试验，每天一次、每次一片，结果显示贝琪与氨氯地平降压疗效相似床试验，每

18、天一次、每次一片，结果显示贝琪与氨氯地平降压疗效相似(P0.05)(P0.05)T(week)T(week)有效率有效率2 24 46 68 85050606070708080909063.89%63.89%55.56%55.56%69.44%69.44%90.74%90.74%90.74%90.74%85.19%85.19%96.30%96.30%苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平阿折地平阿折地平阿折地平与氨氯地平疗效相似阿折地平与氨氯地平疗效相似azelnidipine 8 weeks 8-16 mg/day(n=54)Amlodipine 8 weeks 2.5-5 mg/day(n=54)Y

19、amagishi T Hypertens Res.2006 Oct;29(10):767-73.azelnidipineamlodipineSBP(mmHg)-24.1 11.8 -20.4 11.7DBP(mmHg)-14.1 10.7 -12.2 7.7 阿折地平的安全性评估阿折地平的安全性评估例数心悸头痛头晕/昏 浮肿失眠 胸部烧灼苯磺酸氨氯地平阿折地平123对照组不良反应10例，发生率为9.01%，试验组不良反应3例发生率为2.70%!2.70%!数据来源：我国期双盲对照临床试验阿折地平的安全性评估阿折地平的安全性评估 51465146例轻、中度高血压患者，服用例轻、中度高血压患者，服

20、用azelnidipine 12azelnidipine 12周对其周对其安全评估，不良反应占安全评估，不良反应占3.5%3.5%！GAMMA.GAMMA.酶酶1717例例 （0.3 0.3 ）肝功能异常肝功能异常1212例例 （0.2 0.2 ）感觉异常感觉异常6 6例例 （0.1 0.1 ）恶心恶心5 5例例 （0.1 0.1 ）胃部不适胃部不适5 5例例 （0.1 0.1 ）血肌酐增加血肌酐增加5 5例例 （0.1 0.1 ）甘油三酯增加甘油三酯增加5 5例例 （0.1 0.1 ）日本上市后第日本上市后第4 4次安全性定期报告次安全性定期报告20032003年年5 5月月高血压患者心率与

21、死亡关系高血压患者心率与死亡关系Ca将来展望位置 Progress in Medicine vol.24.no.11 2004 11阿折地平降压同事不引起发射性心动过阿折地平降压同事不引起发射性心动过速速为期15周对SHR投与阿折地平，HR与SBP的变化Scher AM.Control of arterial pressure:measurement of pressure and flow阿折地平降压同事不引起发射性心动过阿折地平降压同事不引起发射性心动过速速以111例轻度及中度原发性高血压患者为对象，于每日早饭后单独口服阿折地平816mg1次，连续服用52周，结果发现服药2周后血压就开始显

22、著下降，并长期保持稳定持续的降压作用，而脉搏没有变化Progress in Medicine Vol.24.On.10 2004.1039阿折地平的减慢心率作用阿折地平的减慢心率作用Kizuku KURAMOTO Hypertens Res 2003;26:201208Amlodipine 5 mg/Day,n=23 6 weeksAmlodipine 5 mg/Day,n=23 6 weeksAzelnidipine 16 mg/Day,n=22 6 weeksAzelnidipine 16 mg/Day,n=22 6 weeks降低血压同时降低心率降低血压同时降低心率5050100100血

23、压血压mmHgmmHgP0.001P0.001观察期观察期治疗期治疗期1501502002005050100100150150200200心拍数心拍数/min/minP0.05P0.05在4周的观察期后，1天1次在早饭后给予阿折地平16mg，给药12周1655/957mmHg1426/828mmHg本態性高血圧患者抗動脈硬化作用検討糖尿病性脏器保护作用糖尿病性脏器保护作用表示阿折地平对GA化率的效果。GA化率由16.20.2%显著降低为14.80.3%。血清糖化白蛋白化率在4周的观察期后，1天1次在早饭后给予阿折地平16mg，给药12周本態性高血圧患者抗動脈硬化作用検討阿折地平显著降低阿折地平

24、显著降低U-AlbU-Alb水平的肾脏保护水平的肾脏保护作用作用在4周的观察期后，1天1次在早饭后给予阿折地平16mg，给药12周本態性高血圧患者抗動脈硬化作用検討表示阿折地平对U-Alb的效果，U-Alb由3215mg/g肌酸酐显著降低为1812mg/g肌酸酐尿中微量清蛋白（尿中微量清蛋白（U-Alb）阿折地平的抗氧化作用阿折地平的抗氧化作用1.01.02.02.0LPO(nmol/ml)LPO(nmol/ml)1.51.50.30.31.11.10.40.4P0.01P0.01观察期观察期治疗期治疗期研究对象为轻度或中等风险未经治疗的原发性高血压患者研究对象为轻度或中等风险未经治疗的原发性

25、高血压患者1212例，例，4 4周观察期后开始给予阿折地平，周观察期后开始给予阿折地平，1 1日日1 1次，次，1 1次次8 816mg16mg，1212周治疗期周治疗期阿折地平对血清过氧化脂质阿折地平对血清过氧化脂质 （LPOLPO）的效果）的效果2007 降圧効果抗動脈硬化作用比較延缓延缓IMTIMT及动脉粥样硬化进展及动脉粥样硬化进展阿折地平对颈动脉内膜中层厚度（阿折地平对颈动脉内膜中层厚度（IMTIMT）的效果）的效果研究对象为轻度或中等风险未经治疗的原发性高血压患者研究对象为轻度或中等风险未经治疗的原发性高血压患者1212例，例，4 4周观察期后开始给予阿折地平，周观察期后开始给予阿折地平，1 1日日1 1次，次，1 1次次8 816mg16mg，1212周治疗期周治疗期2007 降圧効果抗動脈硬化作用比較1.01.02.02.0IMT(mm)IMT(mm)1.01.00.30.30.80.80.20.2P0.01P0.01观察期观察期治疗期治疗期谢谢！谢谢！