阿尔茨海默病的精准诊断与治疗课件.ppt

1、阿尔茨海默病的精准诊断与治疗上海交大医学院附属精神卫生中心上海交大医学院附属精神卫生中心上海交大阿尔茨海默病诊治中心上海交大阿尔茨海默病诊治中心肖世富肖世富2015 全球痴呆报告2015年痴呆新发病例99万每3秒1例痴呆2015年痴呆患者468万每20年加倍增加World Alzheimer Report 2015：The Global Impact of Dementia1990-2010中国痴呆患病率呈增加趋势1990年2010年AD患病率：55-59岁人群01%，95-99岁人群288%痴呆患病率：55-59岁人群05%，95-99岁人群42.1%AD患病率：55-59岁人群02%，95

2、-99岁人群482%痴呆患病率：55-59岁人群07%，95-99岁人群60.5%AD和痴呆患病率AD和痴呆患病率一项回顾性分析，共纳入89个痴呆相关中国研究的340,247患者Chan KY,et al.Lancet.2013;381(9882):2016-23.Alois AlzheimerAuguste D1960s Presenile dementia=senile dementia=AD Structure of tangles and plaques determined Neuritic plaques contain amyloid protein1980s Tacrine t

3、rials -Amyloid sequenced Role of NFTs and tau1990s/2000s Age of genetics APP,presenilin 1 and 2 mutations APOE-4 susceptibility Amyloid cascade hypothesis of AD ChEIs approved Role of glutamate recognised Memantine approved 1950sPresenile dementia Rare Young onsetSeparation of senile dementia from V

4、aD and depression1970s Cholinergic hypothesis of AD AD recognised as major health issue100 years of Alzheimers disease major milestonesAPP代谢改变21三体综合征(唐氏综合征)APP 基因突变-淀粉样蛋白沉积其他突变(PS1,PS2)未知病因神经炎性斑块神经元损伤/死亡神经原纤维缠结Tau突变痴呆tau异常磷酸化危险因素：年龄和性别(女性男性)重度颅脑损伤脑灌注改变ApoE 4基因型环境毒素?ADAD的病理机制的病理机制APP代谢改变21三体综合征(唐氏综合征

5、)APP 基因突变-淀粉样蛋白沉积其他突变(PS1,PS2)未知病因神经炎性斑块神经元损伤/死亡神经原纤维缠结Tau突变痴呆tau异常磷酸化危险因素：年龄和性别(女性男性)重度颅脑损伤脑灌注改变ApoE 4基因型环境毒素?ADAD的病理机制的病理机制Structural changes-AD progression1.Aplaque2.Tautangles3.Axonal/synapticdisruptionOxidativestress,inflammatoryresponseADAD的神经病理的神经病理APP代谢代谢 TND 2004Tangle formation:hyperphosph

6、orylation of taupppppppppppPP2AGSK-3(active)GSK-3(inactive)PP2A=protein phosphatase 2A;GSK-3=glycogen synthase kinase-3ppppppppppppNew Brain ImagingPIB-PET18Fflutemetamol Phase II images 0 1 2 3normalabnormal-淀粉样蛋白淀粉样蛋白1111C PiB C PiB 和结构性和结构性MRIMRI的的ADAD和和MCIMCI成像成像Jack et al.Brain 2008;131:665680F

7、DA Approves Amyvid for Clinical Use April 9,2012,The Food and Drug Administration(FDA)has approved Amyvid(florbetapir F18 injection),Avid Pharmaceuticals/Eli Lilly October 25,2013，The US Food and Drug Administration(FDA)today announced approved of flutemetamol F18 injection(Vizamyl,GE Healthcare),a

8、radioactive diagnostic tracer for use with positron emission tomography(PET)of the brain in adults being evaluated for Alzheimers disease(AD)and dementia ADAD的的CSFCSF中中A A 减少、减少、tautau和和p-taup-tau增加增加Sunderland et al.JAMA 2003;289:20942103CSF -淀粉样蛋白淀粉样蛋白1-42CSF tau阿尔茨海默病(n=131)阿尔茨海默病(n=131)对照组(n=72)

9、对照组(n=72)pg/mlpg/ml阿尔茨海默病的生物标志物阿尔茨海默病的生物标志物生物标志物生物标志物阿尔茨海默病患者的异常表现阿尔茨海默病患者的异常表现MRIMRI普遍性萎缩或颞叶内侧萎缩FDG PETFDG PET双侧顶叶代谢减低淀粉样蛋白成像淀粉样蛋白成像脑内淀粉样蛋白沉积脑脊液脑脊液淀粉样蛋白减少；总tau和磷酸化tau水平上升CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimers disease:a systematic review and meta-analysisBob Olsson,et alet al.Lance

10、t Neurol.April 8,2016Bob Olsson,et al.CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimers disease:a systematic review and meta-analysis.Lancet Neurol.April 8,2016 http:/dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(16)00070-3No Mild Marked impairment*MCI=mild cognitive impairment%of end-stage AD100602008040405

11、0706080AsymptomaticphasePreclinicalphaseClinicalphaseOnsetof MCI*Clinical diagnosisof ADEstimated start of amyloid depositionAge(years)Degree of cognitiveimpairment阿尔茨海默病的病程进展淀粉样蛋白(A)由 CSF A42或 PET 淀粉样蛋白成像来识别 Tau介导的神经元损伤和功能异常由CSF tau 或氟脱氯葡萄糖-PET来识别 大脑结构采用结构性MRI来测定阿尔茨海默病病理性变化的生物标志物Jack et al.Lancet N

12、eurol 2010;9(1):119128异常ATau介导的神经元损伤和功能异常大脑结构记忆力临床功能正常认知功能正常痴呆 临床疾病阶段生物标志物水平AD诊断标准进展2014 IWG 发布2014198420072013美国美国国立神经病学、语言障碍、卒中国立神经病学、语言障碍、卒中研究所和研究所和阿尔茨海默病及阿尔茨海默病及相关疾病相关疾病学学会建立会建立NINCDS-ADRDA标准标准1美国神经病学、语言障碍和卒中老年美国神经病学、语言障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病学会研究诊断标准性痴呆和相关疾病学会研究诊断标准（NINCDSADRDA-R，即，即NINCDS-ADRDA标准的标准的修订

13、版）修订版）3精神障碍诊断和统计手册精神障碍诊断和统计手册第第五版五版修订（修订（DSM-V）2国际工作组（国际工作组（IWG）和美）和美国国国家老龄问题国家老龄问题研究所研究所阿尔茨海默病阿尔茨海默病协会，推出协会，推出了阿尔茨海默病了阿尔茨海默病(AD)诊断诊断标准标准6IWG-251994美国精神病学会美国精神病学会1987年开始制年开始制作作，精神障碍精神障碍诊断和统计诊断和统计手册手册第四版修订（第四版修订（DSM-IV），），1994年出版年出版220112011年美国国立老化研究所年美国国立老化研究所和和阿尔茨海默病协会在总结既往阿尔茨海默病协会在总结既往研究的基础上联合更新了研

14、究的基础上联合更新了AD诊诊断断标准标准(NIA-AA诊断标准诊断标准)41.McKhann G,et al.Neurology.1984 Jul;34(7):939-442.Regier DA,et al.World Psychiatry.2013 Jun;12(2):92-8)3.Knopman DS,et al.Neurology.2001 May 8;56(9):1143-534.McKhann GM,et al.Alzheimers Dement.2011 May;7(3):263-9.5.Dubois B,et al.Lancet Neurol.2014 Jun;13(6):614

15、-29.NIA-Alzheimers Association criteria-Redefining ADC.R.Jack Jr.et al.Alzheimers&Dementia.(2011)16Biomarker model of the preclinical stage of ADC.R.Jack Jr.et al.Alzheimers&Dementia.(2011)16Dubois B,et al.Lancet Neurol.2014 Jun;13(6):614-29.Dubois B,et al.Lancet Neurol.2014 Jun;13(6):614-29.不典型不典型A

16、D的的IWG诊断标准诊断标准(任何阶段任何阶段A+B)A 特异临床表型特异临床表型(下述之一下述之一)AD 的后部变异型的后部变异型(包括)a.枕颞叶变异亚型定义为出现早期、突出及进展的对物体、符号、单词或面容的视觉感知或视觉辨认能力异常;b.双侧顶叶变异亚型定义为早期、突出及进展的视空间能力障碍，表现为Gerstmann综合征、Balint综合征、肢体失用或忽视。AD 的少词性进行性失语变异型的少词性进行性失语变异型定义为在保留语义性、语法性和运动性语言能力的情况下，出现早期、突出及进展的单词检 索或句子重复能力受损。AD的额叶变异型的额叶变异型定义为出现早期、突出及进展的行为改变，包括相关

17、的淡漠或行为脱抑制或认知测试发现突出的执行功能受损。AD 的唐氏综合征变异型的唐氏综合征变异型定义为唐氏综合征患者发生的早期行为改变和执行功能损害为特征的痴呆。B 阿尔茨海默病理的在体证据阿尔茨海默病理的在体证据(下述之一下述之一)CSF 中A1-42水平下降及T-tau或P-tau水平上升;淀粉样蛋白PET成像中示踪剂滞留增加;存在AD常染色体显性遗传突变(PSEN1、PSEN2或APP突变)。AD诊断标准的修订:不典型AD诊断标准的提出Alzheimers disease therapies Prevention strategies Symptomatic treatments Dise

18、ase-modifying therapies Anti-amyloid therapies Tau-related therapies Neuroprotection Neurorestoration治疗阿尔茨海默病药物分类治疗阿尔茨海默病药物分类1.对症治疗药物 胆碱酯酶抑制剂 谷氨酸受体（NMDA）拮抗剂2.改变病程进展药物 减少A生成：-分泌酶激活剂、-分泌酶抑制剂、-分泌酶抑制剂 减少A聚集（Aaggregation）增加A清除作用（Aclearance）：即免疫治疗 减少tau聚集或磷酸化3.其他药物名称上市时间作用靶点适应症Huperzine A1995乙酰胆碱酯酶轻、中度Tac

19、rine1993(05年撤市)乙酰胆碱酯酶轻、中度Donepezil 1997乙酰胆碱酯酶轻、中、重度Rivastigimine1998乙酰胆碱酯酶轻、中度Galantamine2001乙酰胆碱酯酶轻、中度Memantine2004NMDA受体中、重度全球批准上市的抗AD药物仅6个对症治疗、不良反应多、不能阻止/延缓病程进展近10年，无抗AD新药上市！治疗阿尔茨海默病新药研发治疗阿尔茨海默病新药研发Mangialasche et al.Lancet Neurol 2010;9(7):702716突触功能维持抗炎神经保护抗淀粉样蛋白改变病程进展的药物研究 病人选择的变化（MCI、无症状）主要疗效

20、指标的变化（转化率）临床观察时间的变化（延长）生物标志的应用（影像、脑脊液）改变病程进展的药物研究改变病程进展的药物研究 研究设计 3年双盲RCT、平行组设计 769例遗忘型MCI 10mg多奈哌齐vs安慰剂 主要观察指标:转化为AD的时间 Secondary outcome measures:MMSE,ADAS-Cog,CDR-(SB),ADCS,GDS,neuropsychological batteryPetersen et al(2005).N Eng J Med.352(23):2379-2388多奈哌齐治疗多奈哌齐治疗MCI MCI Petersen 2005Petersen 20

21、05Pertersen et al.N Engl J Med.2006;352:2379-88P=0.03多奈哌齐治疗多奈哌齐治疗MCI MCI Petersen 2005Petersen 2005 研究设计银杏叶治疗银杏叶治疗MCIMCI的的GEMGEM研究研究-JAMA2008-JAMA2008Steven T et.al.JAMA 2008,300(19):2253-2262All:N=3069，其中MCI：482(银杏叶120mg Bid 1545例，安慰剂1524例)银杏叶治疗银杏叶治疗MCIMCI研究研究-JAMA2008-JAMA2008Steven T et.al.JAMA 2

22、008,300(19):2253-2262进展为痴呆时间 年累计进展为痴呆的比例Leading Anti-Alzheimer Therapies Anti-amyloid approaches Bapineuzumab(AAB-001)Gantenerumab Solanezumab crenezumab Gamma-secretase inhibitors(LY139405)AN-1792(1-42)CAD106 Anti-tau therapies Methylene blue(Rember)Mitochondrial approaches DimebonA淀粉样蛋白淀粉样蛋白-淀粉样沉积

23、物淀粉样沉积物-分泌酶-分泌酶-淀粉样肽淀粉样肽A抗抗A A治治疗疗-淀粉样纤维淀粉样纤维A被动免疫被动免疫主动免疫主动免疫分泌酶抑制剂分泌酶抑制剂防止淀粉样聚集防止淀粉样聚集分泌酶抑制剂研发 17/300 subjects developed symptoms of CNS neuroinflammation February 2002 Elan announced cessation of AN1792 injections Development of this immunogen will not proceedThe first human immunisation:AN-1792(

24、1-42)Safety,tolerability,and antibody response of active A immunotherapy with CAD106 in patients with Alzheimers diseaseBengt Winblad et al.The Lancet Neurology,July 2012 被动免疫治疗药物研发Bapineuzumab:Baseline Demographics(mITT)Placebo(N=493)Bapineuzumab 0.5 mg/kg(N=314)Bapineuzumab 1.0 mg/kg(N=307)Age,y(S

25、D)71.9(10.1)73.1(9.3)73.5(9.1)Gender(%female)248(50.3)165(52.5)175(57.0)Race(%Caucasian)469(95.1)298(94.9)292(95.1)AChEI or memantine use,(%)442(89.7)281(89.5)278(90.6)MMSE total score(SD)21.2(3.2)21.2(3.4)21.2(3.3)ADAS-Cog 11 total score(SD)22.2(10.1)22.4(9.7)22.2(10.0)DAD total score(SD)80.5(19.2)

26、80.0(18.1)80.4(18.8)Placebo(N=432)Bapineuzumab 0.5 mg/kg(N=658)Age,y(SD)72.3(8.4)73.1(9.3)Gender(%female)242(56.0)165(52.5)Race(%Caucasian)420(97.2)298(94.9)APOE 4(%heterozygotes)325(75.2)495(75.2)AChEI or memantine use,(%)400(92.6)606(92.1)MMSE total score(SD)20.7(3.2)20.8(3.1)ADAS-Cog 11 total sco

27、re(SD)23.9(9.5)23.5(9.4)DAD total score(SD)79.4(18.9)80.9(17.3)Study 301:Non-Carriers(Total Randomized N=1331)Study 302:APOE 4 Carriers(Total Randomized N=1121)N Engl J Med 2014;370:322-33Bapineuzumab:Pooled 301/302Change in ADAS-Cog 11 by Treatment Group Over 78 Weeks(mITT)N Engl J Med 2014;370:322

28、-33Solanezumab:Analysis PopulationN Engl J Med 2014;370:322-33Solanezumab Ph3 Data Validates the Amyloid HypothesisEffects in mild AD only,amyloid PET reduction associated with clinical outcomePlaceboSolanezumabSolanezumabADAS-Cog14ADAS-Cog14ADAS-ADLADAS-ADLAmyloid-PETAmyloid-PETPooledExpedition 2 S

29、tudy Cognitive impairmentCognitive impairmentCognitive impairmentFunctional impairmentFunctional impairmentFunctional impairmentExpedition 1 StudyN Engl J Med 2014;370:322-33ADAD防防治治观念的的转变转变 2011年1月，签署阿尔茨海默病国家防治计划 2012年2月，签署阿尔茨海默病治疗研究基金 2013年3月，奥巴马总统宣布BAMP计划 2012年4月16日，美国NIH主任宣布实施全球首个AD预防研究（Alzheime

30、rs Prevention Initiative），总投入1.5亿美元 2013年9月18日，美国NIH追加3340万美元，总投入超2亿美元 2013年12月，G8痴呆峰会3 3项预防性研究（项预防性研究（20122012年启动）年启动）A4症状前阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗研究DIAN显性遗传性阿尔茨海默病网络研究API阿尔茨海默病防治计划DIAN显性遗传性阿尔茨海默病网络研究API阿尔茨海默病防治计划A4症状前阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗研究DIAN显性遗传性阿尔茨海默病网络研究API阿尔茨海默病防治计划国内治疗阿尔茨海默病药物临床试验国内治疗阿尔茨海默病药物临床试验 左黄皮酰胺，对AD的

31、神经细胞凋亡、淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过磷酸化等病理特点均具有抑制作用。准备进行II期临床试验 芬克罗酮，吡咯烷酮类化合物，中科院昆明植物所研发,II期试验 琥珀八氢氨吖啶，可逆性双重胆碱酯酶抑制剂，II期临床试验 甘露寡糖二酸，中科院药物所研发，抑制A的神经细胞毒性，II、III期试验Randomised patients:255170 treatment groupN=85PlaceboN=84600 mgN=86900 mg78 completed study 7 discontinued 4 withdraw ICF 1 lost-follow-up 1 severe deterio

32、ration 1 other reason70 completed study 14 discontinued 4 withdraw ICF 2 lost-follow-up 2 adverse events 1 severe complication 3 protocol violations 2 other reason75 completed study 11 discontinued 5 withdraw ICF 1 lost-follow-up 1 allergy to 971 1 poor compliance 1 severe complication 2 other reaso

33、nStudy Flowchart58Effect on Cerebral Glucose Metabolism 59600 mg vs placebo(P0.05)llower part of the left orbitofrontal gyrus (P=0.002)900 mg vs placebo(P0.05)lleft precuneus(P=0.0026)lright posterior cingulate gyrus(P=0.002)lright hippocampus(P=0.004)llower part of the left orbitofrontal gyrus (P=0

34、.002)60CSF Biomarkers Test ResultsTrend of biomarkers change post treatment:l A1-42 and A1-40 increasel Total Tau decrease2015及未来AD潜在治疗方法2015 2020胆碱酯酶抑制剂,美金刚,胆碱酯酶抑制剂+美金刚改善和早期诊断对症药物/认知增强剂（5-HT6受体拮抗剂，7烟碱乙酰胆碱样受体部分激动剂）个体化用药和临床研究（遗传学，基因组学等)疾病修饰疗法（淀粉样蛋白或Tau蛋白Txs）多模式干预研究和倡议（饮食，锻炼）2015 2020胆碱酯酶抑制剂,美金刚,胆碱酯酶抑

35、制剂+美金刚对症药物/认知增强剂（5-HT6受体拮抗剂，7烟碱乙酰胆碱样受体部分激动剂）2015 2020胆碱酯酶抑制剂,美金刚,胆碱酯酶抑制剂+美金刚改善和早期诊断对症药物/认知增强剂（5-HT6受体拮抗剂，7烟碱乙酰胆碱样受体部分激动剂）2015 2020胆碱酯酶抑制剂,美金刚,胆碱酯酶抑制剂+美金刚个体化用药和临床研究（遗传学，基因组学等)改善和早期诊断对症药物/认知增强剂（5-HT6受体拮抗剂，7烟碱乙酰胆碱样受体部分激动剂）2015 2020胆碱酯酶抑制剂,美金刚,胆碱酯酶抑制剂+美金刚疾病修饰疗法（淀粉样蛋白或Tau蛋白Txs）个体化用药和临床研究（遗传学，基因组学等)改善和早期诊断对症药物/认知增强剂（5-HT6受体拮抗剂，7烟碱乙酰胆碱样受体部分激动剂）2015 2020胆碱酯酶抑制剂,美金刚,胆碱酯酶抑制剂+美金刚谢 谢！