转移性结直肠癌一线治疗的策略课件.pptx

1、转移性结直肠癌一线治疗的策略转移性结直肠癌一线治疗的策略主讲人：贾主讲人：贾 军军北京大学肿瘤医院北京大学肿瘤医院延长转移性结直肠癌患者生存的关键要素延长转移性结直肠癌患者生存的关键要素 针对不同患者，选择最合适的一线治疗方案 寻找治愈的机会：寡转移灶的局部治疗 使用维持治疗策略优化患者治疗，延长生存转移性结直肠癌一线治疗选择局部治疗的选择：寻找治愈机会维持治疗策略123结直肠癌的化疗结直肠癌的化疗转移性结直肠癌一线治疗选择局部治疗的选择维持治疗策略123结直肠癌的化疗结直肠癌的化疗一线治疗一线治疗毒性毒性灵活性灵活性生活质量生活质量/患者偏好患者偏好社会经济因素社会经济因素患者特征患者特征治

2、疗特征治疗特征肿瘤特征肿瘤特征ESMO指南：一线治疗决策制定的驱动因素指南：一线治疗决策制定的驱动因素年龄年龄体力状态体力状态器官功能器官功能合并症合并症RAS突变状态突变状态BRAF突变状态突变状态肿瘤生物学特肿瘤生物学特征征治疗特征治疗特征肿瘤特征肿瘤特征ESMO指南：一线治疗决策制定的驱动因素指南：一线治疗决策制定的驱动因素患者特征患者特征患者特征一线治疗一线治疗三药治疗三药治疗 靶向靶向 诱导诱导+维持维持双药治疗双药治疗 靶向靶向 持续治疗持续治疗 诱导诱导+维持维持单药治疗单药治疗 靶向靶向患者特征患者特征首先要判断患者是否耐受首先要判断患者是否耐受“标准治疗标准治疗”方案方案?-

3、Fit/Unfit患者特征患者特征不同患者不同治疗强度不同患者不同治疗强度治疗强度治疗强度患者特征患者特征 年龄：老年 vs 中青年 性别：男性 vs 女性 体质状况（PS评分）：0-1 分 vs 2-4分 合并疾病：无基础疾病 vs 心/肝/肺/肾等疾病 药物代谢相关基因多态性的差异UGT1A1DPT酶ERCC1患者特征：既往治疗患者特征：既往治疗 既往放疗盆腔放疗患者，骨髓储备功能下降胸部放疗患者，肺间质纤维化风险增加 既往化疗化疗使用的药物、方案、累积剂量等化疗的毒性反应：恶心、呕吐、骨髓抑制、神经毒性、肝肾损害等不良反应的程度，是否已经恢复患者特征患者特征 化疗耐受性好患者标准治疗方案

4、，标准剂量强度，常规预防性止吐，不需要频繁监测不良反应。化疗耐受性不佳治疗、或特殊基因型的患者治疗方案的调整治疗剂量调整注意加强预防性止吐评估是否需要预防性升白细胞治疗注意监测不良反应，适当增加血液、生化等检查频次。治疗特征治疗特征肿肿肿瘤特征瘤特征 特征ESMO指南：一线治疗决策制定的驱动因素指南：一线治疗决策制定的驱动因素患者特征患者特征一线治疗一线治疗更低（上升）女性发病率发病率更高（下降）男性高TNM 分期肿瘤更大更多粘液型表现表现低TNM 分期肿瘤更小右半结肠右半结肠左半结肠左半结肠MUTYH-相关性息肉更多活性免疫细胞促进免疫原性CIMP/MSI/BRAF阳性肿瘤占多数更差回顾性分

5、析包含回顾性分析包含6个荟萃分析，个荟萃分析，12个回顾性，个回顾性，62个观察研究和个观察研究和7个追加支持文章个追加支持文章BRAF,v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1;CIMP,cytosine-鸟苷鸟苷(CpG岛甲基化表型岛甲基化表型;MSI,微卫星不稳定性微卫星不稳定性;TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴淋巴-转移阶段转移阶段;遗传学遗传学免疫学免疫学分子通路分子通路生存率生存率家族性腺瘤息肉病免疫活性降低，促进耐受性染色体不稳定性肿瘤占多数更佳1.Lee GH,et al.Eur J Surg Oncol 2015;4

6、1:300308右半右半40%左半左半60%肿瘤特征肿瘤特征肿瘤部位肿瘤部位PIK3CAHER2EGFRMSITP53CTNNB1RASBRAFKRAS既往标准治疗既往标准治疗新的标准治疗新的标准治疗更多的分子标志物更多的分子标志物AKTPTENAREGEREGmiRNA目前目前ESMO指南仅推荐指南仅推荐RAS/BRAF作为常规临床检测，其它检测仅供作为常规临床检测，其它检测仅供临床研究临床研究Caiazza,et al.Biomark Med 2015ESMO guideline 2016肿瘤特征肿瘤特征-不同的基因状态不同的基因状态无事件生存无事件生存,%4030201001009080

7、706050012243648605-yr DFS 率率65.3%57.7%49.2%(95%CI)(65.3-70.6)(60.3-73-9)(33.6-72.1)P-值值REF.0265.1770P-值值=.0142无无BRAFV600E&KRAS突变突变KRAS突变突变BRAFV600E突变突变在在III期结直肠癌中，不同分子分型的预后不同期结直肠癌中，不同分子分型的预后不同:KRAS/BRAF WT KRAS MT BRAF MTIII期结肠癌亚型期结肠癌亚型(N=2465)BRAF&KRAS未突变未突变(n=1331)KRAS突变突变BRAF未突变未突变(n=945)BRAFV600

8、E突变突变KRAS未突变未突变(n=189)月，自诊断起月，自诊断起Sinicrope FA,et al.Gastroenterology 2015;148(1):88-99.不同基因状态不同基因状态预后不同预后不同不同基因状态指导不同基因状态指导不同靶向药物选择不同靶向药物选择2%1%转移性结直肠癌中的基因组标志物转移性结直肠癌中的基因组标志物8%26%8%2%2%2%1%2%45%RAS 突变突变 PIK3CA/PTEN 突变突变激酶抑制剂激酶抑制剂抗抗HER2治疗治疗抗抗PD-1/PD-L1PIK3CA/PTEN突变突变野生型野生型抗抗EGFR治疗治疗BRAF V600EBRAF 抑制剂

9、抑制剂+抗抗EGFR MEK 抑制剂抑制剂Dienstmann.ASCO Ed Book.2018.一、一、RAS野生型（野生型（WT）转移性结直肠癌）转移性结直肠癌研究研究治疗方案治疗方案OS(月月)KRAS野生型野生型OS(月月)RAS野生型野生型OS(月月)RAS突变型突变型化疗化疗+EGFR化疗化疗+EGFR化疗化疗+EGFRCRYSTAL(N=666)FOLFIRI西妥昔单抗20.023.520.228.417.716.4PRIME(N=656)FOLFOX帕尼单抗19.423.820.226.019.215.6OPUS(N=197)FOLFOX西妥昔单抗18.522.817.819

10、.817.813.5中国研究(N=138)化疗西妥昔单抗21.030.9-TAILOR(N=354)FOLFOX西妥昔单抗-17.820.7-(月月)N Engl J Med.2004;350:2335-42 Chin J Cancer.2011;30(10):682-9.J Clin Oncol.2007;25(30):4779-86.J Clin Oncol.2008;26(21):3523-9.J Clin Oncol.2011 May 20;29(15):2011-9;J Clin Oncol.2010 Nov 1;28(31):4697-705;Ann Oncol.2011 Jul;

11、22(7):1535-46;J Clin Oncol.2013 Jun1;31(16):1931-8;Qin S,et al.18 world congress on GI cancer;2016;abstract O-02523.110.66.211.27.620.315.62823.718.20.430.425.420.415.410.45.4AVF2107gARTISTBICC-CAVF2107gARTISTBICC-CTREEPFS8.34.2OS18.713.4RAS野生型（野生型（WT）转移性结直肠癌转移性结直肠癌一线一线抗抗EGFR靶向治疗靶向治疗OS显著获益显著获益抗抗EGFR

12、靶向治疗获益人群靶向治疗获益人群研究显示帕尼单抗治疗生存获益的主要人群为：研究显示帕尼单抗治疗生存获益的主要人群为：RAS野生型、左半野生型、左半结直肠癌疗获益结直肠癌疗获益 右半结直肠癌即使右半结直肠癌即使RAS野生型也不能获益野生型也不能获益Heinemann,et al.2016 ESMO抗抗EGFR靶向治疗的获益人群靶向治疗的获益人群FIRE 3 研究显示：西妥昔单抗客观缓解率在研究显示：西妥昔单抗客观缓解率在左半左半结直肠癌更高结直肠癌更高抗抗EGFR靶向治疗的获益人群靶向治疗的获益人群FIRE 3 研究显示：西妥昔单抗中位总生存研究显示：西妥昔单抗中位总生存OS在左半结直肠癌更高在

13、左半结直肠癌更高 右半结直肠癌右半结直肠癌mOS：18.3个月个月 vs23.0个月（个月（p=0.28）左半结直肠癌左半结直肠癌mOS：38.3个月个月vs 28.0个月（个月（p=0.002）右半结直肠左半结直肠Heinemann,et al.2016 ESMO抗抗EGFR靶向治疗获益人群靶向治疗获益人群抗抗EGFR单抗用于单抗用于RAS野生野生+左半左半结肠癌结肠癌二、二、RAS突变型（突变型（MT）转移性结直肠癌）转移性结直肠癌10.143.438.339.36.220.110.330.311.128.718.517.518.313.6CO 17181PRIME CRYSTAL PEA

14、KFIRE-3CALGB80405EGFR单抗治疗的左右半单抗治疗的左右半OS左半右半32.028.032.624.224.721.023.029.215.920.6PEAKFIRE-3CALGB 80405 AVF2107N016966贝伐珠单抗治疗的左右半贝伐珠单抗治疗的左右半OS左半右半贝伐珠单抗在贝伐珠单抗在左、右半左、右半结肠癌结肠癌OS均获益均获益无论无论RAS基因状态（基因状态（WT&MT）贝伐珠单抗左右半结肠癌患者均获益）贝伐珠单抗左右半结肠癌患者均获益总生存期总生存期(月月)01052015253530Anti-EGFRs贝伐贝伐(K)RAS MT 患者患者化疗化疗MAXOP

15、USCRYSTALPRIMEFIRE-3 (all RAS)FIRE-3(other RAS MT)OPUSFIRE-3(all RAS)TRIBE (FOLFOXIRI)DREAMCAIRO-2TRIBE (FOLFIRI)AIO 0604KRAS突变突变(MT)转移性结直肠癌：转移性结直肠癌：多项临床研究证实：贝伐珠单抗改善患者生存（多项临床研究证实：贝伐珠单抗改善患者生存（OS）Bevacizumab:Hecht,2009;Hegewisch-Becker,ESMO 2014;Heinemann,ECC 2013;Hurwitz,2009;Loupakis,ASCO 2014;Schmi

16、egel,2013;Stintzing,ESMO 2014;Tol,2009;Tournigand,ASCO 2013.Cetuximab:Bokemeyer,ASCO 2014;Heinemann,ECC 2013;Stintzing,ESMO 2014;Van Cutsem,2015.Panitumumab:Douillard,2014.25AIO 0207PRIMECRYSTALAVF2107FIRE-3 (other RAS MT)AIO 0207PACCEAVF2107AIO 0604临床研究临床研究方案方案NORR(%)PFS(月月)OS(月月)KRAS野生型野生型RAS一线化疗一

17、线化疗PEAKFOLFOX+帕尼单抗14257.8%10.934.2FOLFOX+西妥昔单抗14353.5%10.124.3HR，P值-HR=0.87，P=0.353HR=0.62，P=0.009FIRE-3FOLFIRI+西妥昔单抗29762%10.028.7FOLFIRI+贝伐珠单抗29558%10.325.0HR，P值OR=1.18，P=0.18HR=1.06，P=0.55HR=0.77，P=0.017CALGB/SWOGS0405化疗+西妥昔单抗57865.6%10.429.9化疗+贝伐珠单抗55957.2%10.829.0HR，P值P=0.02HR=1.04，P=0.55HR=0.9

18、25，P=0.34RAS野生型野生型PEAKFOLFOX+帕尼单抗8863.6%13.041.3FOLFOX+西妥昔单抗8260.5%9.528.9HR，P值-HR=0.65，P=0.029HR=0.63，P=0.058FIRE-3FOLFIRI+西妥昔单抗17165%10.433.1FOLFIRI+贝伐珠单抗17160%10.225.6HR，P值OR=1.28，P=0.32HR=0.93，P=0.54HR=0.70，P=0.011化疗+西妥昔单抗27068.6%11.432.0World J Gastrointest Oncol.2016 Sep 15;8(9):642-55.RAS野生型（

19、野生型（WT）、左半）、左半结直肠癌结直肠癌抗抗VEGF和抗和抗EGFR如何选择？如何选择？三、三、BRAF突变型（突变型（MT）转移性结直肠癌）转移性结直肠癌BRAF是KRAS信号传导的下游效应因子BRAF 突变:最常发生在第15外显子(V600E)在4%-14%的结直肠癌患者中出现 与KRAS突变互斥 BRAF突变到下游通路自主激活，促进肿瘤细胞增殖 抑制EGFR/RAS等上游分子无效PPPP肿瘤细胞增肿瘤细胞增殖和生存殖和生存肿瘤细胞肿瘤细胞RasRafMEKErkYarden.Nat Rev Mol Cell Biol.2001;Di Nicolantonio.J Clin Oncol

20、.2008;Artale.J Clin Oncol.2008.BRAF突变型转移性结直肠癌突变型转移性结直肠癌EGFOS 预估预估OS 预估预估时间时间(月月)0612182430364200.500.250.751.00时间时间(月月)Seligmann,et al.ASCO 201503691215182400.500.250.751.001L治疗治疗BRAF MT vs BRAF WT OSBRAF WTBRAF MTHR=1.48p0.001HR=1.17p=0.33216.910.210.816.42L 治疗治疗OS for BRAF MT vs BRAF WTBRAF WTBRAF

21、 MTBRAF突变型患者进展迅速，丧失二线治疗机会突变型患者进展迅速，丧失二线治疗机会 BRAF MT 患者中位OS明显短于其他基因型患者，约10-12个月。一线治疗进展后，接受二线治疗的患者仅约39%，而BRAF WT患者为60%选择合适的一线治疗是延长患者生存的关键。ENCO+BINI+CETUXN=30三药治疗三药治疗ENCO+BINI+CETUXn=205双药治疗双药治疗ENCO+CETUXn=205对照组对照组FOLFIRI+CETUX,or伊立替康伊立替康+CETUXn=205R1:1:1安全性引入安全性引入随后在日本又招募了一个单独的安全性随后在日本又招募了一个单独的安全性引入队

22、列引入队列(n=7)。结果将于稍后公布。结果将于稍后公布.OSOSBRAF抑制剂靶向治疗：抑制剂靶向治疗：BECAN研究研究入组标准：入组标准：BRAF v600e突变的mCRC患者，经过1或2个既往治疗后病情进展;ECOG PS为0或1；既往未接受任何RAF抑制剂，MEK抑制剂或EGFR抑制剂 研究药物：ENCO MEK抑制剂；BINI BRAF v600e抑制剂；CETUX西妥昔单抗III期期主要终点主要终点:三药三药 vs 对照对照ORR(盲法中心审核盲法中心审核)次要终点:双药vs 对照 OS&ORR,PFS,安全性随机分组采用ECOG PS(0 vs.1)、是否使用伊立替康(是 vs

23、.否)、西妥昔单抗来源(美国许可 vs.欧盟批准)进行分层。Kopetz et al,ESMO GI 2019三药三药22418614110369372414642对照对照221158102603418157421生存率生存率(%)三靶抑制三靶抑制9.0(8.011.4)对照对照5.4(4.86.6)HR(95%CI),0.52(0.390.70)双侧 P0.0001Kopetz et al,ESMO GI 2019MEK+BRAF+EGFR三靶点阻断治疗三靶点阻断治疗MEK+BRAF+EGFR三靶点三靶点阻断中位阻断中位OS显著优于化疗显著优于化疗+抗抗EGFR中位中位 OS 月月(95%C

24、I)双药双药2201841338757332112831对照对照221158102603418157421生存率生存率(%)MEK+BRAF双靶抑制双靶抑制8.4(7.511.0)对照对照5.4(4.86.6)HR(95%CI),0.60(0.450.79)双侧双侧 P=0.0003MEK+BRAF双靶点双靶点 vs 三靶点阻断治疗三靶点阻断治疗MEK+BRAF双靶点双靶点阻断中位阻断中位OS显著优于化疗显著优于化疗+抗抗EGFR中位中位OS月月(95%CI)对照对照N=1072%(1,7)经过经过BICR确认的缓解确认的缓解ORR95%(CI)P值 vs.对照三药三药N=11126%(18,

25、35)0.0001双药双药N=11320%(13,29)一线治疗34%14%22%16%2%2%最佳ORCRPRSDPD不能通过RECIST评估临床进展或不良事件a资料不足无法评估4%23%42%10%22%14%8%5%15%54%7%19%17%2%02%29%34%36%16%20%BICR=独立中心审查独立中心审查.a.包括被认为无法通过临床进展的中心评估的患者，或通过局部评估的放射学进展或由于不良事件而终止的患者包括被认为无法通过临床进展的中心评估的患者，或通过局部评估的放射学进展或由于不良事件而终止的患者.b.包括未经治疗，撤回同意，病情稳定包括未经治疗，撤回同意，病情稳定 42天

26、，没有基线扫描，或基线后没有扫描并且不是因临床进展或不良事件证据为原因的患者。天，没有基线扫描，或基线后没有扫描并且不是因临床进展或不良事件证据为原因的患者。双靶和三靶阻断也显示出很好的近期疗效（双靶和三靶阻断也显示出很好的近期疗效（ORR）*发生在至少发生在至少2%的三药组或双药组患者中的三药组或双药组患者中事件事件腹泻腹痛恶心呕吐肺栓塞肠梗阻虚弱急性肾损伤疲劳痤疮样皮炎肠梗阻尿路感染癌痛实验室检查异常实验室检查异常血红蛋白(g/L),低肌酸酐(umol/L),高胆红素(umol/L),高肌酸激酶(IU/L),高三药三药N=222等级等级 310%6%5%4%4%3%3%3%2%2%2%1%

27、1%等级等级 310%4%2%2%双药双药N=216等级等级 32%2%1%1%1%4%3%2%4%1%1%2%2%等级等级 35%2%2%0对照对照N=193等级等级 310%5%1%3%4%3%5%1%4%3%2%1%1%等级等级 34%1%3%0双靶和三靶阻断的不良反应双靶和三靶阻断的不良反应四、微卫星高度不稳定型（四、微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修）或错配修复基因缺失型（复基因缺失型（mmr-d）转移性结直肠癌）转移性结直肠癌Rosen et al.Modern Pathology(2006)19,1414-1420PCR 评估肿瘤评估肿瘤 DNA的的MSI(微卫微卫星不稳定

28、性星不稳定性)MLH1+MLH1-MSH2-MSH2+正常正常肿瘤肿瘤Imai and Yamamoto.Carcinogenesis 2008Umetani,Annals of Surgical Oncology 2000碱基错配碱基错配插入删除错配插入删除错配微卫星不稳定性微卫星不稳定性/对配修复基因对配修复基因微卫星不稳定性是肿瘤细胞的一种生物学特征。IHC检测MMR蛋白、PCR法或NGS法检测MMR基因序列变异，都是检测微卫星不稳定性。MMR-D等同于MSI-H MMR-P等同于MSI-L/MSSIHC评估评估MMR 蛋白状态蛋白状态组组事件事件/总总中位值中位值(95%CI)贝伐珠单

29、抗13/2130.0(23.6toNE)西妥昔单抗15/1611.9(10.3to24.6)贝伐珠单抗和西妥昔单抗14/1521.5(16.4to41.1)Log-rankP值:.0014+删失累计生存率累计生存率(%)80405研究显示含贝伐珠单抗方案一线治疗研究显示含贝伐珠单抗方案一线治疗MSI-H 转移性结直肠癌有效转移性结直肠癌有效Innocenti et al.,JCO 201980405研究:MSI-H的患者接受化疗+贝伐珠单抗的中位OS:约30个月缺点：病例数少，缺乏进一步的研究。OS 自入组自入组(月月)SLD自基线的变化自基线的变化(%)从基线的改变从基线的改变(%)从基线的

30、改变从基线的改变(%)目标病灶较基线最大降幅目标病灶较基线最大降幅(%)SLD自基线的变化自基线的变化(%)目标病灶较基线最大降幅目标病灶较基线最大降幅(%)MSI-H转移性结直肠癌推荐转移性结直肠癌推荐PD-1单抗单抗治疗治疗 无论是帕博丽珠单抗还是纳武利尤单抗均显著延长患者生存。当双免疫阻断（PD-1+CTLA4）抗肿瘤效果更明显 尽管尚无与化疗对照的临床研究，但现有的PD-1单抗单臂研究的生存数据远远优于化疗，从伦理角度已经无需再进行对照临床研究。PD-1单抗已经被推荐用于微卫星不稳定型肿瘤（包括结直肠癌）治疗。Le et al.ASCO 2016;2.Overman et al.ASC

31、O 2016帕博丽珠单抗(KEYNOTE 016,II期)纳武利尤单抗 伊匹木单抗(CheckMate-142,II期)2nivolumab 3mg/kg+ipilimumab单抗单抗 1mg/kgnivolumab 3mg/kg1007550250255075100时间时间(周周)365MMR-完整完整 CRCMMR-缺陷缺陷 CRC1007550250255075100时间时间(周周)255075100502501007556%的患者下降的患者下降%截断改变至截断改变至100%81%的患者下降的患者下降*5010050010025507510050250100757301251007550

32、250255075100125停止治疗停止治疗nivolumab治疗治疗进行中进行中CR or PR%改变截断至改变截断至1000 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84停止治疗停止治疗nivolumab+ipilimumab治疗治疗进行中进行中CR or PR0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84MMR-完整完整 CRCMMR-缺陷缺陷 CRC基于肿瘤基因特征的一线治疗选择基于肿瘤基因特征的一线治疗选择 RAS野生型左半结直肠癌：抗EGFR靶向治疗+化疗 RAS野生型右半结直肠癌：贝伐珠单抗+化疗 RAS

33、突变型结直肠癌：贝伐珠单抗+化疗 BRAF V600E突变：西妥昔单抗+BRAF抑制剂西妥昔单抗+BRAF抑制剂+MEK抑制剂三药联合化疗（FOLFIRINOX）+贝伐珠单抗 微卫星不稳定性（MSI）：抗PD-1单抗治疗特 疗特征疗特征征治治肿瘤特征肿瘤特征ESMO指南：一线治疗决策制定的驱动因素指南：一线治疗决策制定的驱动因素患者特征患者特征一线治疗一线治疗临床研究临床研究方案方案NRR(%)PFS(月月)OS(月月)GERCORFOLFIRI109568.521.5FOLFOX111548.120.6CollucciG,etalFOLFIRI16431714FOLFOX17234715Ka

34、lofonosHP,etalIFL147338.917.6FLOX148327.617.4GALBG80203FOLFOX58409.820.6FOLFIRI58368.418.5CassidyJ,etalXELOX317-7.3-FOLFOX4317-7.7-DucreuxM,etalXELOX156428.819.9FOLFOX6150469.320.5Cassidy,etalXELIRI7262923FOLFIRI173639231.Tournigand C et al.J Clin Oncol 2004;2.Collucci G et al.J Clin Oncol 2005;3.Ka

35、lofonos HP et al.Ann Oncol 2005;4.Venook A et al.J Clin Oncol2006;5.Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008.6.Ducreux M,et al.Int J Cancer.2011;7.Ducreux M,et al.Eur J Cancer.2013.奥沙利铂奥沙利铂 vs 伊立替康；伊立替康；5FU 静脉静脉 vs 口服口服;疗效相近疗效相近化疗：两药联合化疗方案化疗：两药联合化疗方案方案方案NRR(%)PFS(月月)OS(月月)FOLFIRI122416.916.71+/-奥沙利铂122669.

36、923.6FOLFIRI/贝伐珠单抗256539.7-2+/-奥沙利铂2526512.229.8FOLFOX/贝伐珠单抗3962-3+/-伊立替康4181-FOLFOX/贝伐珠单抗121609.8N/A4+/-伊立替康1217912N/A1.Falcone A et al.J Clin Oncol.2007 May 1;25(13):1670-6;2.Cremolini C et al.Lancet Oncol.2015 Oct;16(13):1306-15;3.Gruenberger T et al.Ann Oncol.2015 Apr;26(4):702-8;4.Schmoll HJ et

37、 al.Ann Oncol.2016;27(suppl 6):abstract LBA22三药治疗方案有效，可提高三药治疗方案有效，可提高PFS及及RR，但毒副反应较大，但毒副反应较大(腹泻、骨髓抑腹泻、骨髓抑制制)，可考虑应用于有转化治疗需求且体能状况好的患者，可考虑应用于有转化治疗需求且体能状况好的患者化疗：两药化疗：两药 vs 三药三药中位中位 OS,月月n贝伐珠单抗贝伐珠单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗贝伐珠单抗+FOLFOXIRIHR(95%CI)p 值值0.0300.1590.522*0.658*治疗意向人群治疗意向人群(ITT)RAS 及及 BRAF可评估人群可评估人群RAS 及及

38、 BRAF WTRAS MTBRAF MTRAS WTRAS MT508357932362812123625.824.933.523.910.726.823.929.828.641.727.319.037.127.30.80(0.650.98)0.84(0.661.07)0.77(0.461.27)0.88(0.651.18)0.54(0.241.20)0.78(0.511.20)0.88(0.651.18)*交互的交互的P值值Loupakis,et al.ASCO 2015RPDPD诱导诱导贝伐珠单抗贝伐珠单抗+FOLFIRI*(n=256)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+FOLFOXIRI*(n=2

39、52)维持维持贝伐珠单抗贝伐珠单抗+5-FU/LV(n=114)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+5-FU/LV(n=130)TRIBE研究研究:初治，不可手术初治，不可手术 mCRC(N=508)*Up to 12 cycles三药三药+靶向：靶向：BRAF突变患者获益突变患者获益三药联合贝伐珠单抗可能带来三药联合贝伐珠单抗可能带来OS获益获益根据方案特征选择合适一线治疗根据方案特征选择合适一线治疗 三药联合化疗+贝伐珠单抗的强烈化疗可显著延长BRAF V600E突变患者的生存。三药联合化疗+/-贝伐珠单抗在非BRAF突变患者也具有生存获益，但毒性反应发生率显著增加。因此，应慎重评估患者的获益和风险。适

40、用于：具有内脏危象肿瘤快速进展可能有转化治疗或潜在治愈机会的患者转移性结直肠癌一线治疗选择局部治疗的选择：寻找治愈机会维持治疗策略123结直肠癌的化疗结直肠癌的化疗病例二病例二结直肠癌肝转移结直肠癌肝转移结直肠癌肝转移结直肠癌肝转移结直肠癌肝转移治疗结直肠癌肝转移治疗:ESMO指南指南结直肠癌肝转移结直肠癌肝转移Group 0可可R0切除切除无相对禁忌无相对禁忌Group 1可根治切除可根治切除转移性疾病转移性疾病Group 3不可切除不可切除诱导治疗诱导治疗手术切除手术切除姑息治疗姑息治疗Group 2潜在可切除潜在可切除转移性疾病转移性疾病转化治疗转化治疗术前术前FOLFOX(或最佳全身性

41、治疗或最佳全身性治疗)？肝转移的局部毁损治疗肝转移的局部毁损治疗 围手术期治疗的考虑预后信息预后信息不良不良良好良好优良优良围手术期围手术期FOLFOX无术前治疗无术前治疗(辅助治疗？辅助治疗？)“容易容易”“最佳全身性最佳全身性”转转化治疗化治疗“困难困难”技术标准技术标准RANDOMIZE 可手术切除的可手术切除的CRCLM 肝转移灶肝转移灶=4个个 共入组共入组364例患者例患者FOLFOX 4术前术前6周期周期手术手术FOLFOX4术后术后6周期周期单纯手术单纯手术主要终点：主要终点：PFS次要终点：次要终点：OSNordlinger B et al,Lancet,2013FOLFOX

42、4+手术手术 vs手术手术(EORTC 40983）中位随访中位随访8.5年年FOLFOX4+手术 vs 单纯手术中位OS 61.3个月 vs 54.3个月5年生存率 51.2%vs 47.8%Nordlinger B et al,Lancet,2013FOLFOX4+手术手术 vs手术手术(EORTC 40983）可切除可切除CRCLM的术前治疗的术前治疗组间参数性别（男）转移瘤5cm比例复杂肝切除术后并发症手术死亡率5年PFS5年OS术前化疗N (%)N=16950.9%33.1%41.1%37.2%2.1%46%60%无N (%)N=130263.8%23%31.8%24.0%1.9%4

43、2%60%p0.0010.0070.020.0060.750.090.5719952009全球CRCLM登记系统，异时性转移瘤，单发转移瘤共1471例Adam R,et al.Ann Surg.2010;252(5):774-87.ANDOMIZFOLFOX 6或或XELOX西妥昔单抗西妥昔单抗手术手术单纯手术单纯手术 潜在可手术切除的潜在可手术切除的CRCLM KRAS 2外显子野生外显子野生型型 共入组共入组257例患者例患者E主要终点：主要终点：PFS次要终点：次要终点：OSJohn P et al.Lancet Oncol,2014化疗化疗+西妥昔单抗新辅助西妥昔单抗新辅助:New E

44、POCR化疗化疗+西妥昔单抗未能延长西妥昔单抗未能延长PFS和和OS时间时间化疗 vs 化疗+西妥昔单抗 PFS:14.1 vs 20.5个月化疗 vs 化疗+西妥昔单抗 OS:32（估算尚未达到）vs 39.1个月John P et al.Lancet Oncol,2014化疗化疗+西妥昔单抗新辅助西妥昔单抗新辅助:New EPOC主要终点主要终点:根治性切除率根治性切除率mFOLFOX-6+bevn=39FOLFOXIRI+bevn=41ORR%R0/R1/R2 手术手术%R0%PFS(中位中位，月，月)RFS(中位，月中位，月)OS(中位，月中位，月)62%49%23%11.58.132

45、.281%61%49%18.617.1Not reachedp=0.061p=0.327p=0.017HR:0.43(0.260.72)HR:0.31(0.120.75)Gruenberger et al.Ann Oncol 2014仅肝转移的仅肝转移的mCRC患者患者由多学科团队确认由多学科团队确认为初始不可切除为初始不可切除(n=80)FOLFOXIRI+BevN=41FOLFOX+BevN=39ROLIVIA II期随机研究期随机研究三药化疗三药化疗+贝伐珠单抗提高贝伐珠单抗提高R0切除率切除率0%84.0%81.0%72.4%72.8%72.0%65.0%77.0%10%20%30%4

46、0%50%60%70%80%90%Poker+BEV(n=50)OLIVIA+BEV(n=41)STEAM+BEV(n=185)STEAM-s+BEV(n=92)STEAM-c+BEV(n=93)TRIBE+BEV(n=252)GONO+BEV(n=57)Poker FIr-B/FOx方案方案 5-FU 900mg/m2 12小时小时 d1-2,8-9,15-16,22-23(便携式泵给药便携式泵给药)伊立替康：伊立替康：160mg/m2 90分钟分钟 d1,15 贝伐珠单抗：贝伐珠单抗：5mg/m2 90分钟首次，分钟首次，60分钟第二次，分钟第二次，30分钟第三次分钟第三次 d1,15 奥

47、沙利铂奥沙利铂 60-70-80mg/m2 d8,22 q4wBruera G,et al.BMC Cancer 2010;10:567.Assenat E,et al.Oncologist 2011;16(11):1557-1564.Garufi C,et al.Br J Cancer 2010;103:1542-1547.Bendell JC,et al.2016 ASCO GI Abstract 492.Cremolini C,et al.Lancet Oncol 2015;16:1306-1315.Al-Hajeili M,et al.Oncology(Williston Park)2

48、016;30(1).pii:215235.贝伐珠单抗联合三药进一步提高贝伐珠单抗联合三药进一步提高ORRORR(%)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+CT的肝转移灶切除率和的肝转移灶切除率和R0切除率切除率分别达到分别达到68.4%和和49.2%贝伐珠单抗贝伐珠单抗+CT 的的R0切除率优于切除率优于CT（49.2%vs 30.6%）RR=1.61，95%CI(1.27-2.04)，p 0.001CRLM术前治疗：贝伐珠术前治疗：贝伐珠+化疗提高肝转移灶切除率化疗提高肝转移灶切除率Cui CH,er al.Oncotarget.2015 Dec 22;6(41):44005-18.Group byGBev

49、BevBevBevBevBevBevBevBevEGFR-MoAbEGFR-MoAbEGFR-MoAbEGFR-MoAbEGFR-MoAbEGFR-MoAbEGFR-MoAbEGFR-MoAbNCTNCTNCTNCTNCTNCTNCTNCTNCTNCTOverallStudy nameUetake H.et alSuenaga M.et alEppu T.et alSkof E.et alBathe O.et alCoskun U.et alBarone C.et alAlberys S.R.et alWein A.et alRatelimitStatistics for each study

50、Event Lower Upper0.533 0.389 0.672 0.4470.917 0.587 0.988 2.2960.550 0.440 0.655 0.893Gruenbarger T.et al 0.400 0.262 0.557 -1.2560.949 0.817 0.987 4.019Takahashi T.et al 0.874 0.817 0.915 8.667Nordlinger B et a.0.368 0.273 0.474 -2.4360.886 0.732 0.956 3.8540.114 0.044 0.268 -3.8540.325 0.199 0.483