质子泵抑制剂-基础与临床课件.ppt

1、 1、质子泵抑制剂（proton pump inhibitor,PPI）2、20世纪70年代细胞受体的发现使得H2受体拮抗剂（H2RA）应用于临床，酸相关性疾病治疗的一次革命；3、1971年，George Sachs和John Forte首次报道了酸泵（H+-K+-ATPase）的基本特征，并一致认为是壁细胞分泌胃酸过程的最终环节；4、壁细胞质子泵（H+-K+-ATPase）的发现和认识对质子泵抑制剂的问世起了极大的促进作用；1979年末，化学家们在历经了无数次失败和尝试后终于合成了化合物H168/68，化学名为奥美拉唑（omeprazole），这是当时在试验动物体内外及人体外组织测试中抑酸能

2、力最强的化合物；研究结果于1982年在斯德哥尔摩召开的世界胃肠病大会上正式报道；1989年第一个质子泵抑制剂奥美拉唑问世并应用于临床，从此酸相关性疾病的治疗揭开了一个全新的篇章。此后，1992-1994年间，兰索拉唑和泮托拉唑相继面世，1998年雷贝拉唑在日本研制成功并推向市场；上述4种质子泵抑制剂核心部分的化学结构均为苯并咪唑环，为含左旋和右旋两种光学异构体的消旋体化合物；近年Barry Sharpless等采用不对称氧化合成技术合成了单一异构体化合物单纯左旋奥美拉唑，即埃索美拉唑（esomeprazole）；不同质子泵抑制剂的分子结构类似，作用机制相同，研制不同药物的目的是希望通过药物结构

3、的局部改变达到更好的药代动力学结果；如兰索拉唑在结构上呈现较强的亲脂性，能迅速通过壁细胞膜发挥作用；泮托拉唑和雷贝拉唑很少与细胞色素P450代谢相作用，与其他药物在肝内代谢干扰较少；埃索美拉唑比原来消旋体奥美拉唑有更好的生物利用度及代谢动力学特征，临床疗效也更优越。各种PPIs的分子结构相似，作用机制相同，因此具有相似的药效学特征；不同PPIs的差异主要表现在其药代动力学上；吸收：不同PPIs的口服生物利用度存在一定的差异，但这种差异不至于引起临床疗效上的不同，因为制定给药剂量时已充分考虑了这种生物利用度的差异；分布：PPIs与血浆蛋白的结合率均在95%以上，主要分布到细胞外液；所有PPIs均

4、可通过胎盘，奥美拉唑难以通过血脑屏障；奥美拉唑和泮托拉唑在乳汁中分布较低，而兰索拉唑在乳汁中的浓度几乎与血浓度相当，因此PPIs应慎用于妊娠和哺乳期妇女；1、PPIs与细胞色素P450酶 细胞色素P450酶是体内与药物代谢相关的重要酶系；一个肝细胞中可含多种CYP酶，一种CYP酶可催化多个药物代谢，而一个药物大多通过一种酶（或以一种酶为主）进行代谢；众多的CYP酶家族中，仅CYP1、CYP2、CYP3三个家族为重要的药物代谢酶；2、PPIs在肝脏中的代谢 所有PPIs都在肝脏大量代谢成无活性代谢物，催化PPIs代谢的酶主要是CYP2C19和CYP3A4；奥美拉唑80%经CYP2C19途径，其次

5、为CYP3A4途径，其对CYP2C19亲和力比CYP3A4高10倍，理论上容易与CYP2C19底物发生相互作用，如与地西泮、苯妥英钠、华法林等药物合用时应监测血药浓度或减少后者的剂量；CYP3A4在兰索拉唑代谢中占有相当比重；CYP2C19是泮托拉唑主要代谢途径；雷贝拉唑由于部分药物在体内可自动还原为硫醚化合物（非酶途径），因而其代谢对CYP2C19 和CYP3A4依赖程度均较低；不同PPIs代谢对CYP2C19依赖程度差别较大，按代谢对CYP2C19依赖程度由大到小依次为：奥美拉唑泮托拉唑兰索拉唑雷贝拉唑；1、慢代谢（poor metabolizers,PMs）快代谢（extensive m

6、etabolizers,EMs）2、CYP2C19的遗传多态性呈现出种族差异，PMs在白种人比例为3-5%，亚洲人13-23%，我国汉族人占19.8%3、CYP2C19的活性缺陷为常染色体隐性遗传，受一对等位基因的调控；4、根据基因分型结果，PMs主要由3种基因型个体构成（即m1/m1,m2/m2,m1/m2），而EMs分为纯合子（wt/wt）与杂合子（wt/m1或wt/m2）；中国人EMs的基因型中杂合子占有较大比例；而白种人EMs纯合子占70%5、PMs的CYP2C19酶活性杂合子EMs纯合子EMs，提示中国人对PPIs的总体代谢能力低于白种人。6、不同的CYP2C19基因型个体对PPIs

7、的代谢速率不同，导致相同剂量下PMs的血药浓度比EMs高，药物在体内驻留时间更长，浓度-时间曲线下面积（AUC）更大，最终表现为抑酸效应更强，效应强弱依次为PMs EMs杂合子 EMs纯合子；7、这种个体的差异程度在不同PPIs间有所不同，代谢对CYP2C19依赖程度越高，则个体间变异的幅度越大，奥美拉唑差异最大，雷贝拉唑最小；因此 CYP2C19基因分型对各种PPIs的临床治疗效果有很大的影响 1、埃索美拉唑是第一个上市的单一异构体PPI，为S奥美拉唑；2、埃索美拉唑不同于传统意义上的优势异构体，后者表现为对效应靶点（受体）的选择性更高、作用更强；而埃索美拉唑则表现为对代谢酶（CYP2C19

8、 和CYP3A4）的立体选择性差异，清除率降低，结果是：（1）首过消除减弱，口服生物利用度提高；（2）血中峰浓度提高，AUC增大；埃索美拉唑总内在清除率仅相当于R异构体的1/3，抑酸活性比R异构体强4倍（3）对CYP2C19 依赖性降低，个体间差异缩小，增加了疗效的一致性。3、PPIs的作用方式是不可逆性抑制进入壁细胞分泌膜的活性质子泵，其抑酸效应与血药浓度间并无相关性，而与AUC呈正比；这与H2受体阻滞剂明显不同。埃索美拉唑抑酸效应的增强与其AUC的增大密切相关。1、所有PPIs均随尿和粪便排出，半衰期较短（1.5小时），由于其高度代谢，PPIs排泄物中的原形药物很少；2、肾功能损害一般不会

9、影响PPIs的清除；3、严重的肝脏损害可使所有PPIs的AUC增加7-9倍，半衰期延长4-8小时 1、PPIs的作用部位：PPIs具有向酸性部位浓集的特性，PPIs作用的细胞内靶点部位是壁细胞中酸度极高（PH=1）的分泌小管；2、作用机制：现有的PPIs均为前药，本身并不能直接抑制质子泵，它们均在酸性环境中转化为带有四环结构的永久阳离子化合物次磺酰胺，次磺酰胺，后者与质子泵亚基中的半胱氨酸巯基形成二硫键，不可逆地抑制质子泵的活性；3、与一般前药的活化过程不同，PPIs的活化无需酶的催化，仅需酸性环境即可完成，酸度越高，活化速率越快；PPIs作用对PH的依赖性可解释PPIs抑酸作用具有自限性；P

10、PIs抑制质子泵胃内PH升高 PPIs活化速率降低抑制质子泵作用减弱 4、不同PPIs活化过程对PH依赖程度具有差异性 达到50%最大活化速率的PH，泮托拉唑为3.0，奥美拉唑和兰索拉唑为4.0，雷贝拉唑为5.0；特定PH条件下不同PPIs的活化速度依次为雷贝拉唑奥美拉唑=兰索拉唑泮托拉唑 这种差异并非决定PPIs起效速度的主要原因，因为在壁细胞的分泌小管中，PH1.0左右，所有PPIs均很快活化，其速度相差不过2-3分钟；但这种差异还是反映出不同PPIs作用自限性的不同；1、PPIs需经肠道吸收入血再转运进入壁细胞的酸性分泌小管，因此口服制剂的PPIs在胃中不溶出是确保药物到达十二指肠进而吸

11、收的关键；2、在酸性分泌小管中，PPIs大量浓集、转化为活性成分次磺酰胺；3、次磺酰胺与暴露在分泌小管管腔面上的质子泵半胱氨酸残基反应，形成共价键抑制质子泵活性；4、质子泵亚基中的cys822是PPIs抑制作用的必需位点；1、壁细胞的胞质小管泡和分泌小管均有质子泵分布，位于小管泡处的质子泵无泌酸活性，称为静止泵静止泵；位于分泌小管的质子泵为活性泵活性泵；来源于血液的PPIs只能在分泌小管中活化，抑制活性泵，而对胞质中的静止泵无作用 2、PPIs抑酸作用的消除机制（1）快消除：静止泵进入分泌小管，泌酸恢复；（2）慢消除：质子泵的重新合成；PPIs达到稳态后停药，泌酸的恢复取决于质子泵的重新合成过程。PPIs是一类药理活性强而选择性又极高的药物，壁细胞中的H+-K+-ATPase是PPIs唯一作用的靶分子；（1）PPIs弱碱性，pKa=4.0左右，可在壁细胞分泌小管浓集；（2）PPIs为前药，活化为次磺酰胺要求PH4环境，这仅见于胃壁细胞；虽然在肾脏和结肠也有H+-K+-ATPase，但PH近中性，PPIs不能活化；（3）次磺酰胺为永久性阳离子，高极性，一旦在分泌小管中生成后，不能跨越细胞膜作用于其他部位。