贝伐珠单抗研究进展课件.pptx

1、3500Deng Y,et al.2015 ASCO Abstract 3500.mFOLFOX6放疗用于局部晚期直肠癌新辅助治疗：一项多中心随机对照研究的初步结果(FOWARC研究)研究背景和原理l术前5-FU为基础的放化疗是局部晚期直肠癌的标准治疗l5-FU是放疗增敏剂，但对远处转移的效果不好l全剂量mFOLFOX6全身新辅助化疗联合同期放疗是否能够改善治疗结果和患者生存？l放疗会带来一些问题比如肛门和性功能，却不能带来更多生存获益l中国患者增加，越来越多接受手术，但放疗还未广泛应用l为了避免不必要的放疗，我们研究了mFOLFOX6作为新辅助治疗的策略Deng Y,et al.2015 A

2、SCO Abstract 3500.研究设计l放疗从第二个化疗周期的第一天开始：按照NCCN指南放疗原则总剂量分割成23-25次lDe Gramont：LV 0.4g/m2 d15-FU 0.4g/m2静脉推注5-FU 2.4g/m2 48hlFOLFOX方案中奥沙利铂 85mg/m2 d1l医生自己决定C组是否加放疗RDe Gramont方案 5个周期放疗：46-50.4GymFOLFOX6方案 5个周期放疗：46-50.4GymFOLFOX6方案 4-6个周期手术(TME)手术(TME)手术(TME)De Gramont方案 7个周期mFOLFOX6方案 7个周期mFOLFOX6方案 6-

3、8个周期随访A组B组C组主要终点：DFS次要终点：pCR，R0切除，肛门括约肌保留，局部复发，总生存，生活质量，毒性，预测生物标志物主要合格标准：直肠腺癌，18-75岁，距肛外缘小于12cm，T3/4和/或N+，MRI影像分期，预期可以R0/1，ECOG 0-1Deng Y,et al.2015 ASCO Abstract 3500.患者入组情况(N=495)Deng Y,et al.2015 ASCO Abstract 3500.5-FU-RT N=165合格 N=158（7个自愿退出）术前放化疗 N=155（3个来自其它组，1B，2C）手术 N=142（10个拒绝，1SAE，2PD）mFO

4、LFOX6-RT N=165合格 N=162（3个自愿退出）术前放化疗 N=158（1个直接手术，3个来自C组）手术 N=149（9个拒绝）mFOLFOX6 N=165合格 N=163（2个退出）术前放化疗 N=163手术 N=152*（11个拒绝）A组B组C组*C组中有8例接受了放疗A组N=165(%)B组N=165(%)C组N=165(%)平均年龄，岁(平均SD)54.011.952.211.854.112.1性别，男(%)62.469.165.5cT4b(%)8.58.53.0cT4a(%)26.125.527.3cT3(%)60.664.269.1cT2(%)4.81.80.6cN2a

5、(%)21.820.021.2cN2b(%)4.88.54.8cN1(%)50.953.346.1临床分期III期(%)77.681.872.1肿瘤直径(cm，平均SD)4.31.84.31.54.31.6距肛外缘距离(cm，平均SD)5.32.35.42.56.02.6基线特征(ITT人群)Deng Y,et al.2015 ASCO Abstract 3500.术前(放)化疗的安全性和依从性Deng Y,et al.2015 ASCO Abstract 3500.A组N=155(%)B组N=158(%)C组N=163(%)3-4级白细胞减少12.919.05.73-4级恶心/呕吐2.65.

6、72.53-4级腹泻7.714.57.33-4级放射性皮炎14.120.3-放射性直肠炎9.712.6-全剂量化疗88.494.994.5全剂量放疗86.490.5-手术结果和pCRDeng Y,et al.2015 ASCO Abstract 3500.A组N=133*(%)B组N=143*(%)C组N=148*(%)R0切除90.289.591.2保留肛门82.788.888.5术后死亡(60天内)100 A组N=133*(%)B组N=143*(%)C组N=148*(%)pCR#14.328.06.1ypT0-2N037.657.435.8TRG 0-148.969.932.5*可获得的数

7、据#P=0.001手术并发症*可获得数据且经卡方检验#P=0.020$P=0.009Deng Y,et al.2015 ASCO Abstract 3500.A组N=133*(%)B组N=143*(%)C组N=148*(%)肠梗阻3.82.12.0吻合口漏21.118.26.8切口感染22.616.86.1尿道并发症0.82.12.0低位直肠癌亚组结果(肿瘤距肛外缘5cm以内)Deng Y,et al.2015 ASCO Abstract 3500.A组N=77(%)B组N=72(%)C组N=61(%)cT4b 7.812.54.9cN2a 22.18.313.1cN2b 5.26.94.9p

8、CR 15.629.26.6ypT1-2N 39.059.839.4TRG 0-1 45.562.532.8保留括约肌74.077.878.7吻合口漏14.213.93.3结论lmFOLFOX6同步放疗的新辅助治疗用于局部晚期直肠癌，相比5-FU单药的方案，可提高pCR提高缓解率毒性略有增加不降低依从性lmFOLFOX6新辅助治疗用于局部晚期直肠癌，相比5-FU单药的方案，具有相似R0切除率相似缓解率低手术并发症发生率相似的低位直肠癌患者疗效l随访继续中，将报告复发和生存结果l该同步放化疗可代替现有标准治疗，但仍有35%的患者可能并不需要放疗，以获得一个好的手术切缘状态Deng Y,et al

9、.2015 ASCO Abstract 3500.3501Ruers T,et al.2015 ASCO Abstract 3501.EORTC组内随机CLOCC研究(40004)的长期结果：评价射频消融(RF)联合全身治疗用于不可切除结直肠癌肝转移背景l射频消融越来越多被用于不可切除结直肠癌肝转移患者l该治疗缺乏前瞻性研究lEORTC 40004/CLOCC是第一项前瞻性研究标准全身治疗基础上使用射频消融治疗不可切除结直肠肝转移患者的随机研究Ruers T,et al.2015 ASCO Abstract 3501.不可切除CRC肝转移患者N=152R射频消融+全身治疗切除6个月全身治疗切除

10、6个月由于减少了入组，此研究变为一个II期研究主要终点：OS射频消融+全身治疗组的30个月OS38%次要终点：PFS，安全性和QoL合格标准不可切除肝转移转移数量10射频消融治疗病灶最大径为4cm允许随机化前化疗但必须至少疾病稳定年龄18-80岁，WHO 0-1全身治疗：2002-2005 FOLFOX42006-2007 FOLFOX4+贝伐珠单抗基线特征Ruers T,et al.2015 ASCO Abstract 3501.RF+全身N=60(%)全身N=59(%)中位年龄(岁)(范围)31-7938-79男性(%)61.771.2中位肝病灶数4.05.0 1/2-5/6-9(%)25

11、/48.3/26.711.9/49.1/39.0非同时性肝转移(%)61.750.8既往接受过针对转移性疾病的化疗(%)15.013.6初始淋巴结状态：阳性(%)7061WHO PS 0-1：0(%)78.379.7ASCO2010报告(中位随访4.4年)l达到主要终点：射频消融+全身治疗的30个月OS 61.7%（95%CI：48.2-73.9）l次要终点：PFSRuers T,et al.2015 ASCO Abstract 3501.01234567020406080100中位PFS:9.9 VS 16.8HR 0.63,P=0.025RF+全身治疗(n=53)中位16.8个月全身治疗(

12、n=44)中位9.9个月时间(年)2015ASCO报告(中位随访9.7年)全身RF+全身HRP值PFS，月9.9216.820.570.0058年PFS 2.0%22.3%OS，月40.5445.600.580.0108年OS8.9%35.9%Ruers T,et al.2015 ASCO Abstract 3501.OS02468012020406080100时间(年)PFS02468012020406080100时间(年)HR=0.5895%CI:0.38-0.88P=0.010HR=0.5795%CI:0.38-0.85P=0.005OS(%)PS(%)初次进展部位Ruers T,et

13、al.2015 ASCO Abstract 3501.*射频消融+全身治疗组中2例患者在初次进展前死亡：心血管疾病；多器官功能衰竭*全身治疗组中1例患者在初次进展前死亡：死亡原因不明*2例患者部位不明RF+全身N=43*(%)全身N=56*(%)任何肝脏转移61.582.1仅肝脏32.669.6仅肝外34.914.3RF部位1511/170损伤(6.5%)总结l此次更长时间随访结果显示在不可切除结直肠癌肝转移患者中，相比单纯标准全身治疗，全身治疗联合射频消融与无进展生存和总生存显著获益相关l尽管该研究缩减了样本量，该研究结果仍有助于在这类人群中开展射频消融技术l这些患者中的治疗目标是完成所有肝

14、转移灶的治疗，当然这需要多学科团队的讨论Ruers T,et al.2015 ASCO Abstract 3501.3506Zaanan A,et al.2015 ASCO Abstract 3506.DNA错配修复和III期结肠癌患者临床结局的分析：来自PETACC8和NCCTG N0147辅助研究中FOLFOX西妥昔单抗组的数据研究背景l致癌的两种不同基因组学改变：微卫星稳定(MSS)：DNA错配修复完整(pMMR)，占85%微卫星不稳定(MSI)：DNA错配修复确实(dMMR)，占15%2/3 散发病例-表观遗传 MLH1 失活（MLH1启动子甲基化），约50伴有BRAF V600E突变

15、 1/3 家族病例-Lynch综合征，胚系突变，通常无BRAF V600E突变lMSI可影响结肠癌对5FU化疗的敏感性lIII期肠癌辅助化疗在5FU基础上联合奥沙利铂，生存获益似乎与MMR状态无关Zaanan A,et al.2015 ASCO Abstract 3506.研究设计l评价接受FOLFOX为基础辅助治疗的III期结肠癌患者中MMR状态对预后的影响，包括散发和家族性MSI亚型l汇总了2项大型随机辅助治疗研究的数据NCCTG N0147PETACC-8入组的患者限于入组的患者限于KRAS外显子外显子2野生型野生型两个治疗组的两个治疗组的DFS率没有统计学上的显著差异率没有统计学上的显

16、著差异前瞻性收集了用于生物标志物分析的标本前瞻性收集了用于生物标志物分析的标本区分区分MSS和和MSI的方法：免疫组化检测的方法：免疫组化检测MLH1，MSH2和和MSH6的蛋白表达的蛋白表达BRAF突变和突变和KRAS突变的检测方法：突变的检测方法：RT-PCR区分散发和家族性区分散发和家族性MSI方法：方法：MLH1基因启动子甲基化检测基因启动子甲基化检测Zaanan A,et al.2015 ASCO Abstract 3506.根治切除的III期结肠癌FOLFOX(12个周期)FOLFOX+西妥昔单抗(12个周期)R散发及家族性MSI亚型的确定IHCMLH1、MSH2及及MSH6蛋白表

17、达蛋白表达MSS表达缺失表达缺失MSH2、MSH6MLH1BRAF V600E突突变检测变检测散发散发MSI病例病例MLH1启动子甲启动子甲基化基化家族性家族性MSI病例病例无突变无突变突变突变否否是是完整表达完整表达临床病理特征Zaanan A,et al.2015 ASCO Abstract 3506.MMRMSIMSI(n=499)MSS(n=4175)p散发性(n=265)家族性(n=140)p年龄(%)70岁70岁811987130.000171299640.0001性别(%)女男564445550.001722832680.0001治疗组(%)FolfoxFolf+Cetux514

18、954460.15485254460.25T分期(%)T1或T2T3T4874171471150.00487616673210.46N分期(%)N1N2613960400.63623857430.32组织学级别(%)高低495119810.001534743570.06肿瘤部位(%)近端远端8515425870女女男男G1/G2G3/G4T1/T2T3T4N1N2远端远端近端近端治疗治疗年龄年龄(岁岁)性别性别组织学分级组织学分级T分期分期N分期分期肿瘤部位肿瘤部位事件事件/总数总数调整调整HR(95%CI)调整调整P值值交互交互P值值MSI患者更好患者更好HRZaanan A,et al.2

19、015 ASCO Abstract 3506.不同MMR状态下的生存数据亚组分析：OSZaanan A,et al.2015 ASCO Abstract 3506.0.12510.250.524FOLFOXFOLFOX+西妥昔单抗西妥昔单抗7070女女男男G1/G2G3/G4T1/T2T3T4N1N2远端远端近端近端治疗治疗年龄年龄(岁岁)性别性别组织学分级组织学分级T分期分期N分期分期肿瘤部位肿瘤部位402/2413413/2096678/4030137/479342/2070473/2439546/3505269/100441/596570/3227204/686324/2718491/1

20、791328/2420487/20890.71(0.51-1.00)1.17(0.87-1.57)0.85(0.66-1.09)1.28(0.80-2.07)0.76(0.55-1.06)1.14(0.84-1.54)0.98(0.71-1.37)0.92(0.68-1.24)0.61(0.18-2.13)1.00(0.77-1.29)0.82(0.53-1.29)0.78(0.54-1.13)1.07(0.81-1.41)1.58(0.93-2.70)0.87(0.68-1.11)0.040.290.200.310.090.410.920.590.410.980.380.180.620.11

21、0.250.060.330.0510.560.870.070.04事件事件/总数总数调整调整HR(95%CI)调整调整P值值交互交互P值值MSI患者更好患者更好HRMSI患者中：散发病例 vs 家族病例Zaanan A,et al.2015 ASCO Abstract 3506.DFS1010.128/13471/24999/3830.88(0.30-2.63)0.58(0.27-1.25)0.62(0.35-1.12)0.830.160.11事件事件/总数总数调整调整HR(95%CI)调整调整P值值家族性家族性MSI更好更好HRPETACC-8N0147汇总汇总OS1011021/13456

22、/24977/3830.46(0.13-1.67)0.36(0.14-0.95)0.43(0.21-0.85)0.240.030.01事件事件/总数总数家族性家族性MSI更好更好调整调整HR(95%CI)调整调整P值值HRPETACC-8N0147汇总汇总结论l汇总在接受FOLFOX为基础辅助化疗的III期结肠癌患者中 整体人群：MSI不是一个显著的预后因子 亚组分析：对于单纯FOLFOX辅助化疗亚组而言，MSI是DFS和OS的预后因子；对于FOLFOX+西妥昔单抗辅助化疗亚组而言不是 MSI人群：散发病例较家族病例临床结局更差l需进一步研究西妥昔单抗影响MSI预后判断作用的原因Zaanan

23、A,et al.2015 ASCO Abstract 3506.3508Siena S,et al.2015 ASCO Abstract 3508.HER2通路双重阻断用于mCRC(HERACLES研究)研究背景与设计l来源mCRC患者异体移植的研究显示HER2扩增是西妥昔耐药的驱动因素l患者来源异体移植mCRC对拉帕替尼及曲妥珠单抗双重HER2阻断治疗敏感，而对任何单一阻断治疗不敏感Siena S,et al.2015 ASCO Abstract 3508.N=849 KRAS外显子2野生型 N=46 HER2+(5.4%)N=24 入组 N=23 可评估mCRC N=27(计划)组织学证实

24、的不能达到R0切除的转移性结直肠癌患者KRAS外显子野生型HER2+既往氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、西妥昔单抗或帕尼单抗治疗失败ECOG PS 0-1无症状性CNS转移骨髓、肝、肾和心血管功能正常治疗：曲妥珠单抗iv4mg/kg负荷剂量，之后2mg/kg/qw 拉帕替尼 po 1000mg/qdPD主要终点：ORR次要终点：TTP；安全性转化终点：血浆HER2 ctDNA(ddPCR)；血清HER2胞外域(ELISA)；用二代测序测定原发耐药患者组织和血浆中的相关分子标记物与PD相关性HERACLES HER2诊断标准IHC 0IHC 1+IHC 2+IHC 3+HER2 IHCFISH阳性

25、肿瘤细胞50%有资格参与HERACLES试验基线特征Siena S,et al.2015 ASCO Abstract 3508.临床变量N=24中位年龄，岁(范围)63(40-86)男性/女性21/3HER2(IHC)3+/2+18/6原发灶部位 结肠/直肠19/5 非右侧结肠2083%多个部位转移2187%既往治疗 中位治疗线数(范围)5(2-8)3线治疗患者2083%既往西妥昔单抗或帕尼单抗24100%既往对抗EGFR单抗有效00%安全性和耐受性耐受良好l没有4-5级毒性l主要毒性：胃肠道(最高2级)；皮肤(1人3级)；乏力(3人3级)l没有因患者要求而撤出治疗l没有心脏毒性事件依从性良好

26、l96.4%的给药按计划进行l没有患者因为毒性而脱落治疗l超过50%的治疗应答者治疗超过6个月(范围5.3-16+个月)Siena S,et al.2015 ASCO Abstract 3508.缓解率l缓解率为34.7%，达到主要终点根据方案设计，缓解率需要达到6/27，方证明有效Siena S,et al.2015 ASCO Abstract 3508.最佳疗效N%肿瘤缓解(PR+CR)834.7完全缓解14.3部分缓解730.4疾病稳定4个月730.4疾病稳定4个月313.0疾病进展521.7总体2310078%达到疾病控制肿瘤缓解根据HER2 IHC评分Siena S,et al.20

27、15 ASCO Abstract 3508.90HER2 3+HER2 2+接受治疗的患者PD新病灶-30-1009060300805070401020-10-40-70-20-50-60-90-80靶病灶较基线变化(%)治疗开始后的时间(周)-30-10060300805070401020-10-40-70-20-50-60-90-8008162432404856412202836445260靶病灶较基线缩小%至进展时间根据HER IHC 评分l可评估人群的中位至进展时间为5.5个月HER2 3+患者中位至进展时间为7.3个月HER2 2+患者中位至进展时间为4.2个月上述两个亚组间没有统计

28、学上的差异Siena S,et al.2015 ASCO Abstract 3508.1.00.80.60.00.40.2051015至进展的时间(月)生存率(%)HER2 2+中位4.2个月(95%CI 1.9-未获得)HER2 3+中位7.3个月(95%CI 1.8-未获得)P=n.s.结论l曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗HER2+mCRC有效 ORR 34%，疾病控制率78%，TTP5.5个月l治疗耐受性好，依从性出色lHER2+mCRC对西妥昔单抗或帕尼单抗原发耐药，HERACLES的治疗策略适用于未经抗EGFR治疗的患者l双重阻断HER2是一种用于HER2+mCRC的有价值的全新治疗方法

29、Siena S,et al.2015 ASCO Abstract 3508.3505Giannakis M,et al.2015 ASCO Abstract 3505.结直肠癌的综合分子学特征描述揭示免疫细胞渗透的基因预测因子研究背景与方法l免疫构造组成在结直肠癌中具有预后重要性l可预测特定免疫浸润成分的结直肠癌的分子学特征还未完全弄清l大规模的测序通常使得临床和病理标本缺乏l在其他恶性肿瘤中已经发现新抗原可以预测对免疫治疗的反应l体细胞突变可潜在生成新的抗原目的l结合新增抗原确定结直肠癌的分子亚型l探索新抗原数量(新抗原负荷)与结直肠癌中整体免疫浸润程度之间的相关性l在结直肠癌中检验新抗原负

30、荷与特定淋巴细胞反应成分和T细胞子集之间的相关性l评估新抗原负荷作为结直肠癌特异性死亡的独立预后因子的地位方法l619个肿瘤标本进行全基因组测序，与正常标本对比，识别肿瘤突变l整合体细胞突变和I类HLA型肿瘤以预测高亲和性新抗原l将全基因组测序和新抗原结果与病理和生存信息进行整合Giannakis M,et al.2015 ASCO Abstract 3505.基线特征Giannakis M,et al.2015 ASCO Abstract 3505.特征、所有患者(N=619)中低新抗原负荷(N=465)高新抗原负荷(最高四分位数，N=154)P值性别,n(%)0.13男394033女616

31、067年龄，岁71.08.971.08.972.07.40.35疾病分期，n(%)9.4E-07I252524II302547III262915IV11118未知9105肿瘤部位，n(%)5.4E-12盲肠181723升结肠332653脾曲至乙状结肠部位273114直肠222610肿瘤分化，n(%)3.5E-06高度或中度分化919581低分化9519高突变肿瘤有更多新抗原Giannakis M,et al.2015 ASCO Abstract 3505.PoIE微卫星不稳定微卫星不稳定-高高微卫星稳定微卫星稳定N/A5001001010.10100200300400500600700突变数量

32、突变数量样本样本0200040006000新抗原数量新抗原数量PoIEMSI-H MSSP10-4P10-2P10-45结直肠癌中免疫浸润的特征描述Giannakis M,et al.2015 ASCO Abstract 3505.整体淋巴细胞评分(范围0-12)克罗恩样(cro)评分：0-3腺周(pen)评分：0-3瘤周(pet)评分：0-3肿瘤浸润淋巴细胞(til)评分：0-3新抗原负荷与整体淋巴细胞浸润和特异淋巴细胞反应成分相关Giannakis M,et al.2015 ASCO Abstract 3505.淋巴细胞渗透淋巴细胞渗透-整体淋巴反应评分整体淋巴反应评分1000010001

33、00100369新抗原数量新抗原数量整体整体淋巴反应评分淋巴反应评分P=2.6x10-11淋巴细胞成分评分淋巴细胞成分评分克罗恩样(cro)腺周(pen)瘤周(pet)肿瘤浸润淋巴细胞(til)1400100012002000128006004000新抗原数量新抗原数量淋巴细胞成分评分淋巴细胞成分评分P10-610-6P100ng/ml 01术前肺CA199水平37U/ml012个肺转移03第一次肝与肺转移手术后间期3P0.001结论l序贯切除肝肺转移灶可获得良好的长期生存l较少的患者获得“治愈”可能-本研究中10%患者获得治愈l采用5个手术前因素来确立6个独立预后因子和预后评分模型l评分越高

34、，生存预后越好，获得治愈的机会越大l3分的手术效果存在质疑l如果存在肝肺转移的话，需要质疑单独切除肝转移的效果Rajakannu M,et al.2015 ASCO Abstract 3524.ROC曲线如更大或相当则为相似敏感度1-特异性-1.001.0001.0000.500.9580.9111.500.9580.7852.500.9010.6713.500.8170.5574.500.7460.4055.500.5490.2666.500.4790.2037.500.3100.0898.500.1970.0389.500.1830.03811.000.0000.0001.00.2000.

35、20.40.60.81.00.40.60.8ROC曲线敏感度1-特异性ROC曲线下的AUC=0.714检测结果变量：LLM评分Rajakannu M,et al.2015 ASCO Abstract 3524.BRAFV600E和KRAS外显子2突变在接受FOLFOX西妥昔单抗辅助治疗的微卫星稳定(MSS)的III期结肠癌患者中的预后价值：PETACC8&N0147研究3934例患者的汇总分析3507Taieb J,et al.2015 ASCO Abstract 3507.研究方法与结果方法l仅对MSS肿瘤的BRAFV600E和KRAS外显子2突变进行分析l评估研究与治疗组特异性预后价值并判

36、断同质性，随后对汇总数据进行分析l主要评估突变与至复发时间(TTR)、复发后生存(SAR)和OS的相关性l多变量分析对治疗和协变量进行校正协变量：年龄、性别、分化程度、T/N分期、肿瘤部位、ECOG PS、有无梗阻及穿孔结果l纳入5577例患者，3934个肿瘤为MSS并可评估BRAF与KRASlBRAF突变279例；KRAS突变1450例；野生型2205例l与野生型相比，两个突变都与更短的TTR/OS相关，并得到多变量分析验证l治疗组(西妥昔单抗)与KRAS/BRAF突变无交互影响TTR:P=0.38OS:P=0.16Taieb J,et al.2015 ASCO Abstract 3507.

37、研究结果(续)结论：在这项接受FOLFOX辅助治疗的已切除III期MSS结肠癌患者的大型汇总分析中，BRAFV600E或KRAS2突变(包括密码子12或13)是显著更短的TTR/SAR/OS的独立预测因素 未来的临床研究应将这些因素作为分层因素考虑在内Taieb J,et al.2015 ASCO Abstract 3507.TTROS3年TTR(%)HR(95%CI)p3年OS(%)HR(95%CI)p野生型80.091.4BRAF V600E69.71.491.19,1.870.000573.91.721.33,2.22.0001KRAS外显子269.51.601.40,1.83.0001

38、86.31.521.29,1.79.0001中位中位SAR：野生型野生型,KRAS M+,BRAF M+2.57,2.09,1.0年年 KRAS M+vs.野生型野生型:HR=1.20;95%CI:1.01-1.44;P0.0001 BRAF M+vs.野生型野生型:HR=3.01;95%CI:2.32-3.93;P0.0001野生型KRAS M+KRAS M+中位SAR(年)2.572.091.0HR(95%CI)，pKARS M+vs 野生型：1.201.01-1.44，p0.0001BRAF M+vs 野生型：3.012.32-3.93，p0.0001探索BRAF突变在晚期CRC的不良转

39、归：来自随机临床研究2530例患者的分析3509Seligmann JF,et al.2015 ASCO Abstract 3509.研究方法与结果方法：l评估COIN(N=1284)/FOCUS(N=787)/PICCOLO(N=459)三项研究中单纯化疗组2530例患者的BRAF突变状态l终点包括：PFS、ORR、进展后生存(PPS)与OSl治疗包括：一线OXFU持续化疗或计划无化疗间期(COIN)、序贯一线FU二线(5-FU单药或IrFU/OxFp)(FOCUS)；二线伊立替康（PICCOLO）l计划分析：比较BRAF-MT与BRAF-WT人群的预后差别；结果根据相关预后因素如原发肿瘤部

40、位（PTI）和MMR状态进行调整。结果：l231例患者(9.1%)为BRAF突变l相比WT，BRAF-MT人群中右侧PTL（58%vs24%，p0.0010）、腹膜转移（22%vs14%，p=0.003）、dMMR（13%vs3%，p0.001）比例更高，在一线及二线治疗人群中均是如此。Seligmann JF,et al.2015 ASCO Abstract 3509.研究结果（续）lBRAF突变一线治疗人群的OS显著较差，但二线中并非如此。Seligmann JF,et al.2015 ASCO Abstract 3509.一线：mOS 10.8 vs 16.4m（HR=1.48，p0.0

41、01）二线：mOS 6.9 vs 10.2m（HR=1.17，p=0.33）1.000.750.500.250.00061218243036421.000.750.500.250.00036912 1518 21 24BRAF WT(n=1880)BRAF MT(n=191)时间(月)OSOSCOIN&FOCUSBRAF MT vs.WT的OS曲线时间(月)二线治疗BRAF MT vs.WT的OS曲线BRAF WT(n=419)BRAF MT(n=40)研究结果（续）lBRAF-MT状态对PFS和RR影响不大：Seligmann JF,et al.2015 ASCO Abstract 3509

42、.治疗策略mPFS（m）BRAF MTBRAF WTPFS一线联合治疗6.06.9一线FU单药6.56.6治疗策略RR(%)BRAF MTBRAF WTRR一线联合治疗34.646.9一线FU单药17.231.7l一线治疗进展之后，BRAF-MT患者的PPS（进展后生存）显著下降，与一线治疗方案无关：PPS：4.2 vs 9.2m，调整后HR=1.69（1.41-2.06），p0.001lBRAF-MT经12w化疗后稳定的患者，经过计划无化疗间期，生存无受损：间断化疗vs.持续化疗（BRAF-MT vs.BRAF-WT）:OS：调整后HR=0.97（0.80-1.17），p=0.75 PFS：

43、调整后HR=1.09（0.91-1.31），p=0.33 研究结果(续)lBRAF突变患者在一线进展后接受二线治疗比例更低COIN研究后治疗：39%vs.60%;P=0.002二线化疗的持续时间无显著差别（p=0.20）l但BRAF突变患者一旦开始接受二线治疗后，二线化疗期间或化疗后的预后并非显著更差Seligmann JF,et al.2015 ASCO Abstract 3509.治疗策略RR(%)调整后HR（95%CI）BRAF MTBRAF WTRR二线Iri5.08.10.59（0.13-2.58）,p=0.49治疗策略mPFS(m)调整后HR（95%CI）BRAF MTBRAF W

44、TPFS 二线Iri3.54.01.06（0.76-1.49）,p=0.16治疗策略mPPS(m)调整后HRBRAF MTBRAF WTPPS 二线Iri5.96.51.13,p=0.59研究结论l结论：BRAF突变患者不佳生存不良预后随着进展后加速恶化，更不可能接受后续治疗的机会更少，因此，医师需要额外浸提警惕。然而，在未进展时，BRAF突变患者仍可“享受”治疗休假，同样也可以从二线化疗中获益。临床中观察到快速进展的患者，进展后活检对于明确生物学机制是非常有必要的。无症状不可切一线诱导治疗未进展mCRC患者切除或不切除原发病灶：一项III期多中心随机对照开放标签有效性研究TPS3628Che

45、n G,et al.2015 ASCO Abstract TPS3628.研究设计l无症状mCRC患者能否从原发病灶的姑息性切除中获益？l回顾性研究的结果存在争议l本研究是第1个评价该治疗策略的随机研究l这是一项多中心、随机、对照、开放标签III期研究l研究假设：手术可以下降死亡风险29%(中位OS从15个月延长到21个月)l主要终点：OS(独立评估)单侧=0.025，=80%入组从2015年3月开始，入组时间36个月，随访时间36个月Chen G,et al.2015 ASCO Abstract TPS3628.无症状mCRCN=480转移灶不能切除R一线化疗6个月肿瘤缓解或稳定继续化疗手术

46、切除原发灶化疗1:1FOLFOXIRI贝伐珠单抗一线治疗RAS突变型仅肝转移的不可切mCRC（FORBES研究）TPS3624Deng YH,et al.2015 ASCO Abstract TPS3624.研究设计Deng YH,et al.2015 ASCO Abstract TPS3624.目的：评估FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗较单纯FOLFOXIRI一线治疗能否提高RAS突变型仅肝转移的不可切mCRC的根治性切除率仅肝转移的不可切mCRC患者KRAS/NRAS突变型年龄大于18、小于70岁ECOG PS 0-1N=160R1:1根治切除后：术后mFOLFOX6直至治疗达到总共12周

47、期无根治切除：由审查者决定的姑息治疗根治切除后：术后mFOLFOX6直至治疗达到总共12周期无根治切除：由审查者决定的姑息治疗FOLFOXIRI直至疾病进展，或可切除，或毒性无法耐受，或最大12周期FOLFOXIRI+贝伐珠单抗直至疾病进展，或可切除，或毒性无法耐受，或最大12周期研究设计n 主要终点：肝转移的转化率，定义为接受研究方案治疗后可接受根治性肝脏治疗的患者比例，即：在联合或不联合消融的情况下可根治性切除且术后没有残留恶性病灶n 次要终点：安全性、ORR、OS、PFS、QoL及疗效预测性分子标志物评估n 分层因素：研究中心、ECOG状态、同时性或异时性肝转移、Nordlinger风险评分n 入组时，若满足以下条件中的至少一条，则判定为不可切除：（1）所有的肝转移灶无法被完全切除且切缘阴性；（2）无法保留2个相邻的肝段；（3）无法保留足够的进出血管和胆汁引流；（4）根治切除需要切除70%以上的肝组织。n 治疗2或3周期后（最多不超过4周期）由MDT(包括肝外科医师)进行腹部CT扫描或MRI以评估临床疗效和肝转移可切除性；如该次评估肝转移仍不可切除但肿瘤为SD/PR，则持续治疗并在下个周期后再次对临床疗效和可切除性进行评估n 可切除定义为不满足入组条件中所列的4条不可切除标准的任意一条