西格列汀延缓糖尿病进展新证据课件.pptx

1、从试验到临床：从试验到临床：西格列汀延缓糖尿病进展新证据西格列汀延缓糖尿病进展新证据1999-Merck启动DPP-4项目2001-研究团队发现理想的高选择性DPP-4抑制对安全性至关重要 致力于发现最好的DPP-4抑制剂研发目的：致力于发现强效且高选择性的DPP-4抑制剂，用于治疗2型糖尿病2000-P32/98 项目启动。随后由于DPP-4抑制可能引起的临床前毒性而中止2001-发现高选择性的DPP-4抑制剂西格列汀默沙东默沙东DPP-4DPP-4抑制剂西格列汀研发上市历程抑制剂西格列汀研发上市历程2002-启动临床研究，包括I、II、III期临床研究2006-西格列汀获批作为第一个上市的

2、DPP-4抑制剂更广泛的III期、IV期临床试验及其他大型临床研究西格列汀临床研究安全性汇总分析西格列汀临床研究安全性汇总分析 发生率每发生率每100100患者患者-年年a西格列汀西格列汀组组(n=7,726)非暴露非暴露组组(n=6,885)组间组间差异差异(95%CI)b 1次或多次 AEs142.8151.17.6(13.9,1.3)药物相关 AEsc 19.125.55.9(7.8,4.1)严重 AEs 7.36.90.4(0.6,1.4)严重药物相关 AEsc 0.4 0.20.1 (0.1,0.4)死亡 0.3 0.40.1(0.4,0.1)因AEs中止4.5 4.90.5(1.3

3、,0.3)因药物相关 AEsc中止1.6 2.2 0.5(1.0,0.0)因严重 AEs中止1.7 1.40.2(0.2,0.7)因严重药物相关AEsc中止0.2 0.1 0.1(0.0,0.3)a100 (number of patients with 1 event)/person-years of follow-up time.bBetween-groups difference and 95%CI based on stratified analysis.Positive differences indicate that the incidence rate for the sita

4、gliptin group was higher than the incidence rate for the nonexposed group.0.0 and 0.0 represent rounding for values that were slightly greater and slightly less than zero,respectively.cConsidered by the investigator to be drug-related.AE=adverse event;CI=confidence interval.1.Engel SS et al.Diabetes

5、 Ther.2013;4:119145.一项包含25个2008-2012年期间的RCT研究（n=14611)的汇总分析，其中接受西格列汀100 mg/d患者7726例，接受安慰剂或活性对照药物患者6885例，不良事件发生率低西格列汀临床研究安全性汇总分析：低血糖西格列汀临床研究安全性汇总分析：低血糖不良事件不良事件发生率每发生率每100100患者患者-年年b西格列汀组西格列汀组(n=7,726)(n=7,726)非暴露组非暴露组(n=6,885)(n=6,885)组间差异组间差异(95%CI)(95%CI)c c总体分析的低血糖6.612.96.2(7.6,5.0)西格列汀组西格列汀组(n=5

6、,956)(n=5,956)非暴露组非暴露组(n=5,122)(n=5,122)组间差异组间差异(95%CI)(95%CI)c c排除胰岛素或磺脲作为背景治疗或对照的研究后分析的低血糖5.65.10.5(0.7,1.6)观察到的低血糖差异主要由于使用磺脲作为对照药物aThe incidence rates of hypoglycemia were based upon symptomatic reports of hypoglycemia,regardless of a concurrent glucose measurement.b100 (number of patients with 1

7、 event)/person-years of follow-up time.cBetween-groups difference and 95%CI based on stratified analysis.Positive differences indicate that the incidence rate for the sitagliptin group was higher than the incidence rate for the nonexposed group.0.0 and 0.0 represent rounding for values that were sli

8、ghtly greater and slightly less than zero,respectively.CI=confidence interval.1.Engel SS et al.Diabetes Ther.2013;4:119145.一项包含25个2008-2012年期间的RCT研究（n=14611)的汇总分析，其中接受西格列汀100 mg/d患者7726例，接受安慰剂或活性对照药物患者6885例DPP-4DPP-4抑制剂西格列汀不增加抑制剂西格列汀不增加T2DMT2DM患者心血管风险患者心血管风险一项包含一项包含2525个个2008-20122008-2012年期间的年期间的RC

9、TRCT研究（研究（n=14611)n=14611)的混合分析，其中接受西格列汀的混合分析，其中接受西格列汀100 mg/d100 mg/d患者患者77267726例，接受安慰剂或活性对照药物患者例，接受安慰剂或活性对照药物患者68856885例例Cardiovascular Diabetology 2013,12:3.doi:10.1186/1475-2840-12-3.西格列汀上市前的临床研究：提供了包括了单药及联合方案的数据，有效降低血糖，不增加低血糖发生，不增加不良事件发生，耐受性良好，不增加心血管风险避免或延缓糖避免或延缓糖尿病及其并发尿病及其并发症的进展症的进展降糖疗效降糖疗效安全

10、性安全性额外获益额外获益药物治疗的核心是什么？药物治疗的核心是什么？DPP-4抑制剂是否能够解决糖尿病治疗的核心问题？性价比性价比8UKPDS:UKPDS:血糖随着单药治疗时间延长而逐渐恶化血糖随着单药治疗时间延长而逐渐恶化新诊断的超重2型糖尿病患者.传统治疗=饮食治疗;UKPDS=UK Prospective Diabetes StudyAdapted with permission from UKPDS Group.Lancet 1998;352:854865.单药治疗：胰岛素、磺脲类或二甲双胍传统治疗(n=200)氯磺丙脲(n=129)格列苯脲(n=149)二甲双胍(n=181)胰岛素(

11、n=199)369098760随机化后时间（年）随机化后时间（年）平均平均 HbA1c(%)991）Primary Care,1999，26,771789 (2）Cerasi E.中华内分泌代谢杂志，2005,21(3):194198 (3)J Clin Invest 1999;104:787942 2型糖尿病的进展型糖尿病的进展IGT糖尿病糖尿病诊诊断断47 年年 胰岛胰岛细胞功能细胞功能50%细胞功能细胞功能反映反映2 2型糖尿病疾病进程：型糖尿病疾病进程：西格列汀是否能保护西格列汀是否能保护细胞，延缓疾病进展？细胞，延缓疾病进展？-4 5%/年年基础研究基础研究:西格列汀胰岛西格列汀胰岛

12、细胞保护的初步证据细胞保护的初步证据2型糖尿病小鼠模型中，DPP-4抑制剂能够维持细胞数量，并保留细胞功能Mu et al.2006 Diabetes 55:1695-1704Mu et al.2009 Euro Jour of Pharm 623:148-154STZ诱导的糖尿病小鼠模型中，西格列汀可抑制细胞凋亡，同时抑制细胞增殖Y.Takeda et al.Diabetologia.2012 Feb;55(2):404-12予以白喉毒素注射破坏特异性表达白喉毒素受体转基因小鼠的细胞后，使用西格列汀能减少细胞凋亡，并促进其增殖Eri.Mukai.2014 EASD.临床研究：西格列汀对临床研

13、究：西格列汀对细胞功能指标的影响细胞功能指标的影响西格列汀单药治疗在餐后对胰岛细胞早相反应的影响胰岛素生成指数IGI(Insulinogenic Index)(insulin030 min/glucose030 min)在亚洲人群中，西格在亚洲人群中，西格列汀单药列汀单药(100mg q.d.)治疗单药治疗治疗单药治疗18周，周，与安慰剂相比，餐后与安慰剂相比，餐后IGI提高了提高了44%（p 0.001）Mohan V.et al.Diabetes research and clinical practice.2009;83:106-116临床研究：西格列汀单药治疗改善临床研究：西格列汀单药

14、治疗改善细胞静息状态下分泌胰岛细胞静息状态下分泌胰岛素的功能（素的功能（HOMA-）以及胰岛素的质量（）以及胰岛素的质量（PI/I的比值）的比值）*p0.01 Diff in LS Means for Sita 100 mg vs.Pbo and Sita 200 mg vs.Pbo*p6.1mmol/L）RCT解读：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究Seck T et al.Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.排除标准：排除标准：糖代谢和治疗糖代谢和治疗1型糖尿病或酮酸中毒病史筛选期8周内接受过胰岛素治疗需要特殊治疗需要特殊治疗对研

15、究药物不耐受或过敏或禁忌史随机化前空腹血糖15.0mmol/l伴随伴随器官和系统疾病器官和系统疾病肾功能不全患者等 饮食饮食运动控制及其他药物运动控制及其他药物应用应用试验期间不允许使用其他任何口服降糖药物试验期间不允许使用其他任何口服降糖药物继续使用入组前的降脂药物、抗高血压药物、甲状腺激素替代药物、避孕药，继续使用入组前的降脂药物、抗高血压药物、甲状腺激素替代药物、避孕药，但剂量需保持但剂量需保持不变不变严格按照严格按照ADA的标准进行饮食运动控制的标准进行饮食运动控制RCT解读：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究Seck T et al.Int J Clin Pract

16、.2010 Apr;64(5):562-76.第第104周周单盲安慰剂引入期单盲安慰剂引入期双盲治疗期双盲治疗期第第-2周周第第1天天2型糖尿病患者，型糖尿病患者，以以稳定稳定剂量剂量二甲双胍（二甲双胍（1500 mg/天天）血）血糖仍控制不佳，糖仍控制不佳，HbA1c介于介于6.5%10%之间之间格格列吡嗪列吡嗪（初始剂量（初始剂量为为5 mg qd，在，在18周内若有必要可上调至周内若有必要可上调至最大最大剂量剂量20 mg qd）R=随机分组，格列吡嗪的平均剂量为 9.2mg/d西格列汀西格列汀100mg qdR筛选期筛选期持续持续应用稳定应用稳定剂量的二甲双胍剂量的二甲双胍第第52周周

17、RCT解读：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究Seck T et al.Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.患者终止研究标准：第0-6周：FPG15mmol/L,第6-12周：FPG13.3mmol/L,第12-18周：FPG12.2mmol/L,第18-30周：FPG11.1mmol/L,第30-52周，HbA1C8.0%;第52-104周：HbA1C7.5%Seck T et al.Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.RCT解读：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究研研究究

18、基基线线特特征征RCT解读：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究Seck T et al.Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.降糖效果相当per-protocol population：对于符合方案集人群的数据分析Seck T et al.Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.RCT解读：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究RCT解读：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究，细胞功能指标对比基线及研究结束后7天洗脱期，评估标准餐后细胞功能指标在2年的RCT研究中，西格

19、列汀相对于格列吡嗪更好的保留了细胞的功能Seck T et al.Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.RCT研究：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究低血糖事件体重影响Seck T et al.Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.西格列汀联合二甲双胍对比西格列汀联合二甲双胍对比SUSU联合二甲双胍联合二甲双胍104104周周RCTRCT研究小结研究小结:研究对象：年龄1878岁的T2DM患者，二甲双胍单药控制不佳的基础上（二甲双胍1500mg/d），符合研究入排标准 研究方法：多中心、随机、双盲

20、、阳性对照研究（对比西格列汀与格列吡嗪），配合严格饮食运动控制下 研究时间：104周 降糖疗效：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍降低糖化血红蛋白的幅度一致 低血糖及体重：SU组体重增加，且低血糖事件增加 104周后细胞功能指标：西格列汀较SU组改善更明显 糖尿病治疗糖尿病治疗西格列汀起始联合二西格列汀起始联合二甲双胍甲双胍104104周研究周研究西格列汀对比西格列汀对比SUSU添加胰添加胰岛素治疗的时间的研究岛素治疗的时间的研究延缓糖尿病进展解读西格列汀RCT研究及RWS研究RCT：最大内部有效性RWR：最大外部有效性ODYSSE研究研究研究目的：研究目的：评估并比较MET+SITA和

21、MET+SU之间开始胰岛素治疗时间的差异 评估并比较MET+SITA和MET+SU组需要胰岛素治疗的患者比例研究设计：研究设计：真实世界研究，采用GE Centricity电子病历数据库进行的回顾性队列分析RWR：西格列汀+MET对比磺脲+MET治疗的T2DM使用胰岛素的时间Blonde et al.2014 ADA 入组标准:2006-2013年间美国GE中心数据库中开过1次SITA或SU处方年龄18 岁，2型糖尿病，有持续的治疗记录连续的医疗记录检索日期前1年（基线）和检索日期后90天在持续使用二甲双胍或至少在检索日期前1年内使用二甲双胍连续使用MET+SITA或MET+SU检索日期后90

22、天 采用倾向性评分匹配（PSM）消除MET+SITA和MET+SU之间基线特征的不均衡性（人口统计学、临床和实验室指标和合并症）纳入7728例患者，采用Kaplan-Meier曲线和Cox回归分析，评估比较用药后1-6年进展至需要胰岛素治疗的情况RWR解读：西格列汀+MET对比磺脲+MET治疗的T2DM使用胰岛素的时间Blonde et al.2014 ADA倾向评分匹配后的基线特征（倾向评分匹配后的基线特征（1）RWR解读：西格列汀+MET对比磺脲+MET治疗的T2DM使用胰岛素的时间Blonde et al.2014 ADA倾向评分匹配后的基线特征（倾向评分匹配后的基线特征（2）RWR解读

23、：西格列汀+MET对比磺脲+MET治疗的T2DM使用胰岛素的时间Blonde et al.2014 ADA倾向评分匹配后的基线特征（倾向评分匹配后的基线特征（3）RWR解读：西格列汀+MET对比磺脲+MET治疗的T2DM使用胰岛素的时间Blonde et al.2014 ADA首次使用胰岛素时间的首次使用胰岛素时间的Kaplan-Meier累积分布函数累积分布函数RWR：西格列汀+MET对比磺脲+MET治疗的T2DM使用胰岛素的时间西格列汀组维持治疗时间更长，使用胰岛素比例更低西格列汀组维持治疗时间更长，使用胰岛素比例更低Blonde et al.2014 ADA使用胰岛素的累积比例治疗维持时

24、间差别23个月RWR：西格列汀+MET对比磺脲+MET治疗的T2DM使用胰岛素的时间西格列汀组维持治疗时间更长，低血糖风险更低西格列汀组维持治疗时间更长，低血糖风险更低Blonde et al.2014 ADAlog-rank p 18岁在入组前8个月内开始西格列汀+二甲双胍或SU+二甲双胍的联合治疗共纳入约2607例患者 研究随访时间3年，在3年的随访期间每季度由患者的主要护理人员收集信息（12次访视）人口统计学数据、生活方式变化、糖尿病和治疗史、心血管疾病和代谢疾病、糖尿病并发症、FPG和HbA1c、西格列汀治疗方案和联合治疗、添加治疗、停药、治疗方案变更或剂量变更不良事件CV=心血管；F

25、PG=空腹血糖；SU=磺脲。1.Valensi P et al.American Diabetes Association 2014.Abstract 136-LB.RWSRWS解读：解读：ODYSSODYSSE E研究设计研究设计1 1P.Valensi et al.ADA 2014 RWSRWS解读：解读：ODYSSODYSSE E研究基线特征研究基线特征SU Prescribed at Inclusionn=733格列齐特395(53.9)格列本脲176(24.0)格列美脲158(21.6)格列吡嗪3(0.4)格列波脲1(0.1)RWSRWS解读：解读：ODYSSODYSSE E研究研究

26、SUSU组基线处方组基线处方P.Valensi et al.ADA 2014 乘积基线法生存分析预测以风险样本数和95%Hall-Wellner带进行分析Log rank p0.0001维持治疗的月数维持率二甲双胍+磺脲类组：20.2个月 95%CI:17.0 25.1 二甲双胍+西格列汀组：43.2个月 95%CI:41.4 NE*Valensi P et al.American Diabetes Association 2014.Abstract 136-LB.RWRRWR解读：解读：ODYSSODYSSE E研究主要终点研究主要终点HbA1c level variation up to

27、strict modification of the initial treatmentInclusion 6 months 12 months18 months 24 months 30 months 36 months Group:Time:InteractionsP.Valensi et al,ADA abstract-2014-LBA-5979RWRRWR解读：解读：ODYSSODYSSE E研究次要终点研究次要终点P.Valensi et al,ADA abstract-2014-LBA-5979RWRRWR解读：解读：ODYSSODYSSE E研究低血糖发生研究低血糖发生AEs,n

28、(%)Sitagliptin+Metforminn=1,874SU+Metforminn=733任何 不良事件130(6.9)58(7.9)严重不良事件68(3.6)35(4.8)死亡26(1.4)6(0.8)药物相关性不良事件52(2.8)20(2.7)药物相关性严重不良事件2(0.1)4(0.5)因不良事件而终止研究7(0.4)3(0.4)Study was not designed to comprehensively assess safety;safety data were collected in line with real-world treatment,not with t

29、he systematic approach of a randomized,comparative trial.RWRRWR解读：解读：ODYSSODYSSE E研究耐受性分析研究耐受性分析P.Valensi et al,ADA abstract-2014-LBA-5979ODYSSE:Study Limitations1Given the observational nature of this study and the consequent absence of randomization,the influence of patient and treatment selection

30、 bias and other confounding factors on the results cannot be excluded.Data were missing for many of the variables for an increasing proportion of patients,particularly laboratory parameters.An unanticipated challenge in the implementation of the study was the recruitment of comparable numbers of pat

31、ients in the 2 treatment arms.In the end,twice as many patients were included in the metformin and sitagliptin arm than in the metformin and sulfonylurea arm.Bias on the part of participating investigators who may have been preferentially enrolling patients treated with sitagliptin cannot be exclude

32、d.This study was not designed to collect comprehensive information on safety and,therefore,no comparisons of safety can be made.1.Data on file,MSD.51RWSRWS研究：研究：ODYSSODYSSE E研究结论研究结论P.Valensi et al,ADA abstract-2014-LBA-5979研究对象：年龄18岁，T2DM患者，在前8个月内开始西格列汀+二甲双胍或SU+二甲双胍的联合治疗研究方法：真实治疗、观察性、非随机化、开放性、前瞻性多中

33、心研究研究时间：随访3年2型糖尿病患者的真实世界研究中接受西格列汀联合二甲双胍治疗的患者较SU联合二甲双胍治疗患者维持治疗方案的时间更长两组降糖效果相当，但MET+SU联合治疗低血糖事件增加 临床上使用西格列汀治疗的方案，似乎更能延缓糖尿病的进程西格列汀西格列汀RCTRCT及及RWRRWR研究小结研究小结2年的RCT研究中，对比SU，西格列汀能有效控制血糖，改善细胞功能指标RWR研究中，西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍进展至胰岛素治疗的速度更慢，西格列汀联合二甲双胍能维持原治疗方案的时间更长延缓疾病进展延缓疾病进展安全性安全性耐受性耐受性降糖疗效降糖疗效 有效降低血糖有效降低血糖 口服耐受性良好，胃肠道等不良反应少口服耐受性良好，胃肠道等不良反应少 不增加低血糖风险，不增加不良事件的发生不增加低血糖风险，不增加不良事件的发生 长期的长期的RCTRCT研究证实改善研究证实改善细胞指标，降糖效果持久；细胞指标，降糖效果持久；RWRRWR研究提示应用西格列汀治疗方案进展为胰岛素治疗的速度更研究提示应用西格列汀治疗方案进展为胰岛素治疗的速度更慢，维持治疗方案更长，两种不同的研究设计，为西格列汀慢，维持治疗方案更长，两种不同的研究设计，为西格列汀延缓糖尿病进展，提供了新证据延缓糖尿病进展，提供了新证据总结：西格列汀的临床研究带给我们什么总结：西格列汀的临床研究带给我们什么