血管靶向药物肺鳞癌优化策略探索-常德医院911课件.ppt

1、2014年8月主要内容p晚期肺鳞癌治疗现状p恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性p恩度给药方式优化p恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重要类型12509例 NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的30%Sakurai H,et al.J Thorac Oncol.2010;5(10):1594-601.StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG 9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG 1594Tax135/C

2、isGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX 326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.44146388-10月月30-40%2030%Kelly K,et al.J Clin Oncol.2001;19(13):3210-18；Sch

3、iller JH,et al.N Engl J Med.2002;346:92-98Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2002;20(21):4285-91；Fossella F,et al.J Clin Oncol.2003;21(16):3016-24以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石尤其晚期肺鳞癌，疗效进入平台期，PFS 3-4个月WCLC 2009-Tien Hoang,et al.Abstract#PD6.4.1.方案方案鳞癌鳞癌(N=224)腺癌腺癌(N=647)大细胞癌大细胞癌(N=74)其他其他(N=194)P值值mOS(m)紫

4、杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG 1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的非鳞癌包括：腺癌、大细胞

5、癌和其他未确定类型的NSCLCScagliotti G.et al.J Thorac Oncol.2011;6(1):64-70.NSCLC组织学分组组织学分组一线治疗一线治疗Pem/Cis vs.Gem/Cis维持治疗维持治疗Pem vs.Placebo二线治疗二线治疗Pem vs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194 mOS(月)11.010.115.510.39.38.0 校对的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0

6、.61,1.00)0.048鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94 mOS(月)9.410.89.910.86.27.4 校对的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018三大临床试验共同证明三大临床试验共同证明在在肺鳞癌肺鳞癌领域领域培美曲塞疗效不如对照组培美曲塞疗效不如对照组NCCN自2012年起肺鳞癌明确不推荐培美曲塞 nab-P+C P+C RR/HR P值值鳞癌鳞癌 n=229 n=221 ORR 41%24%1.680 0.001 mPFS 5.6m 5.7m 0.

7、865 0.245 mOS 10.7m 9.5m 0.890 0.284非鳞癌非鳞癌 n=292 n=310 ORR 26%25%1.304 0.808 mPFS 6.9 6.5 0.933 0.532 mOS 13.1 13.0 0.950 0.611nab-nab-紫杉醇紫杉醇+卡铂：卡铂：提高晚期肺鳞癌提高晚期肺鳞癌ORRORR，但但PFSPFS和和OSOS没有延长没有延长J Clin Oncol.2012 Jun 10;30(17):2055-62对EGFR野生型的患者，用EGFR-TKI，患者会出现迅速进展Mut+ve 吉非替尼吉非替尼 vs.化疗化疗 HR=0.48 p.0001M

8、ut ve 吉非替尼吉非替尼 vs.化疗化疗 HR=2.85 p 15 mg/ml非常稳定:18月 x 4 oC（注射液）Nature Biotechnology,2006,24(2):117-118.Nature Biotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性更高活性Endostatin对多种因子的下调作用 HIF1-（VEGF关键触发因素）MMPs（血管芽生和肿瘤转移的关键）VEGFA(关键促血管生成因子)neuropilin 1（肿瘤细胞表面的VEGFR）EGFR（肺腺癌的驱动基因）FGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因）（鳞状细胞癌的驱动基因）F

9、GF-R2（鳞状细胞癌的驱动基因）（鳞状细胞癌的驱动基因）Exp Cell Res.2006 Mar 10;312(5):594-60721ASCO2005恩度III期临床试验Results of Phase III trial of EndostarTM(rh-endostatin,YH-16)in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)patients恩度联合恩度联合NP方案治疗晚期方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心随机、双盲、对照、多中心期临床研究期临床研究Sub-category:Non-Small Cell Lung Canc

10、er Category:Lung Cancer Meeting:2005 ASCO Annual Meeting Session Type and Session Title:General Poster Session,Lung Cancer Abstract No:7138 Citation:Journal of Clinical Oncology,2005 ASCO Annual Meeting Proceedings.Vol 23,No.16S,Part I of II(June 1 Supplement),2005:7138 Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,

11、X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao 恩度III期临床试验设计NSCLC初治或复治初治或复治493例例PS 0-2期期NVB 25mg/m2 d1,d8；CDDP 30mg/m2 d2-4恩度恩度 7.5mg/m2 d1-14；每每21d为为1周期周期326例例167例例RNVB25mg/m2 d1,d8；CDDP30mg/m2 d2-4每每21d为为1周期周期组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心(24家)临床试验初治：复治=2：1；试验组：对照组=2：1恩度恩度+NP+NP方案显著提高方案显著提高鳞癌鳞癌患

12、者的患者的ORRORRP=0.0086P=0.0086P=0.0067P=0.0067（%）王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290Thoracic Cancer,2013，4(4):440448.III期临床研究中，试验组鳞癌患者期临床研究中，试验组鳞癌患者129例例(占试验组总患者的占试验组总患者的40.1%)NP+恩度显著延长晚期肺鳞癌TTP肿肿瘤瘤无无进进展展率率3.45m6.45mNP+NP+恩度恩度NPNP王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290Thoracic Cancer,2013，4(

13、4):440448.25恩度联合化疗治疗恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌期临床研究期临床研究开放、大样本、多中心单臂试验开放、大样本、多中心单臂试验晚期晚期NSCLC FAS集（集（2717例）例）临床分期临床分期a：145例例(5.34%)b：674例例(24.81%)：1898例例(69.86%)均为不能均为不能/不愿手术或放疗患者不愿手术或放疗患者联合用药联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%病理类型病理类型鳞癌鳞癌 841(30.95%)腺癌腺癌 1669(61.43%)其他其他 207(7.62%)主要终点主要终点:安全性、安

14、全性、OS、TTP 次要终点：次要终点：RR、CBRResults of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598恩度IV期临床研究设计恩度IV期试验：肺鳞癌一线客观疗效36.0%83.3%ORRCBR恩度联合化疗在肺鳞癌一线近期疗效良好Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2010,28(15

15、):7598肺鳞癌一线(95%CI)TTP8.167.34，9.32MST16.8914.24,18.66Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598恩度联合化疗在肺鳞癌患者远期生存获益显示出卓越疗效恩度IV期试验：肺鳞癌一线远期疗效Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,201

16、0,28(15):7598（%）841841例肺鳞癌患者保持一致的安全性，未发生重度咯血，度的咯血仅为2.73%2.73%恩度IV期试验:未增加鳞癌患者咯血发生率恩度治疗晚期NSCLC的启示u恩度期临床研究、IV期临床研究临床试验结果互相验证：恩度联合第三代含铂两药化疗能突破单纯化疗瓶颈，能明显提高肺鳞癌患者的RR、TTP，延长患者生存。u分层分析显示对肺鳞癌保持一致的安全性。令人关注的出血问题，其中鳞癌未见重度咯血报道，度的咯血仅为2.73%。u恩度为晚期肺鳞癌患者提供了一种新的治疗选择！Thoracic Cancer,2013，4(4):440448.J Thorac Oncol.2011

17、;6:11041109.J Clin Oncol.2002,20(21):4285-91.恩度治疗晚期肺鳞癌：安全有效！主要内容p晚期肺鳞癌治疗现状p恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性p恩度给药方式优化p恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察 恩度给药方式优化:1、长周期及维持治疗对患者带来生存疗效 和获益 2、静脉泵持续给药 3、目前的剂量是否可以优化恩度的效应-时间依赖性n 恩度对恩度对A549细胞在常氧和乏氧培养下生长抑制率的影响细胞在常氧和乏氧培养下生长抑制率的影响p 恩度恩度具有明显的效应具有明显的效应-时间依赖性。时间依赖性。J Biomed Biotechnol 2012;2012 3

18、01931.选择10例肺癌患者,5例为对照Clin Transl Oncol 2012 Jun;14(6):437-43.恩度的血管正常化作用-肺癌患者恩度15mg/d,d1-101d5d10d乏氧显像CT灌注成像乏氧显像CT灌注成像乏氧显像CT灌注成像Clin Transl Oncol 2012 Jun;14(6):437-43.恩度血管正常化存在时间窗可能在第5天效果最佳恩度的治疗时间优化 恩度提前使用（5天左右）可以使血管正常化，可能提高联合治疗的疗效36Kisker O,et al.Cancer Res,2001,61(20):7669-7674.如何提高患者依从性，实现长期用药 长效

19、制剂 静脉泵给药 需要解决问题 体外稳定性 泵与药品相容性 血药浓度的一致 安全性、有效性恩度模拟持续给药的稳定性1 1、恩度注射剂初步稳定性考察恩度注射剂初步稳定性考察 中国药科大学药物代谢动力学重点实验室中国药科大学药物代谢动力学重点实验室2 2、恩度稳定性研究报告恩度稳定性研究报告 北大药学院药剂学研究室北大药学院药剂学研究室3 3、恩度成品不同储存条件稳定性试验恩度成品不同储存条件稳定性试验 先声麦得津质量技术中心实验室先声麦得津质量技术中心实验室4 4、恩度不同浓度在室温下的稳定性考察恩度不同浓度在室温下的稳定性考察 北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室北京市结核病胸部肿瘤研究所药物

20、研究室l四个实验室得出一致的结果：恩度具备体温条件下，四个实验室得出一致的结果：恩度具备体温条件下，7-107-10天天泵内持续给药的稳定性泵内持续给药的稳定性恩度泵内稳定性总结报告（SIM-85）检测恩度在检测恩度在42、37和室温下和室温下Baxter泵内的稳定性泵内的稳定性各个温度下，未发现回收率各个温度下，未发现回收率80%（ELISA误差为误差为20%）。抗恩）。抗恩度多抗结合表位无明显减少，空间结构未发现明显改变。度多抗结合表位无明显减少，空间结构未发现明显改变。时间（天）时间（天）423730室温室温0天天/105.06%92.00%1天天89.21%89.98%96.45%93

21、.72%2天天86.59%90.03%95.95%89.57%3天天91.32%87.82%95.83%91.12%4天天92.47%88.69%95.83%96.21%5天天88.13%85.24%95.35%96.21%6天天90.08%86.55%94.02%89.82%基于肽图分析的恩度稳定性考察 HPLC肽图分析，4与37 保存的恩度酶切后的肽段HPLC-UV色谱图基本一致，说明37 30d放置恩度注射液稳定初治晚期肺鳞癌初治晚期肺鳞癌PS评分：评分：0-2有可测量病灶有可测量病灶年龄年龄18-75岁岁性别不限性别不限GP方案方案,q21d*4-6周期周期吉西他滨吉西他滨(GEM)1

22、000 mg/m2 d1,8顺铂顺铂(DDP)75 mg/m2分分3d给药给药GP方案方案+恩度恩度持续持续静脉静脉泵泵注注,q21d*4-6周期周期吉西他滨吉西他滨(GEM)1000 mg/m2 d1,8顺铂顺铂(DDP)75 mg/m2分分3d给给药药NS 250ml+恩度恩度15mg,d1-d9，持续静脉泵注，持续静脉泵注恩度维恩度维持至持至PDGP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗晚期肺鳞癌的临床观察主要观察指标：ORRORR,DCRDCR,PFSPFS，毒性反应未未PDPD（浙江大学医学院第二附属医院（浙江大学医学院第二附属医院 黄建瑾）黄建瑾）研究病例入组情况一共入组53例晚期肺鳞癌

23、患者,一般资料如下：入组情况入组情况恩度恩度组组（n=27）对照组对照组（n=26）男性26例22例女性1例4例年龄37 68岁3572岁中位年龄53岁54岁吸烟者24例22例不吸烟者3例4例B期8例10例期19例16例两组患者近期疗效比较n(%)GP+GP+恩度：恩度：ORRORR 51.9%51.9%、DCRDCR 81.5%81.5%组别组别nCR PR SD PD ORR DCR恩恩度度组组27014(51.9%)8(29.6%)5(18.5%)14(51.9%)22(81.5%)对照组对照组2609(34.6%)10(38.5%)7(26.9%)9(34.6%)19(73.1%)2

24、1.6020.4610.5341.6020.534p 0.2060.4970.4650.2060.465历史数据：全国历史数据：全国 IV 期研究初治恩度肺鳞癌期研究初治恩度肺鳞癌420例，例，RR：36.0%，DCR：83.3%恩度恩度组和对照组组和对照组TTPTTP分别为分别为8.38.3个月和个月和6.56.5月个月月个月,（p=0.048 p=0.048）恩度组显著延长恩度组显著延长中位疾病进展中位疾病进展时间时间(TTP)TTP)GPGP+恩度恩度GPGP历史数据：全国历史数据：全国 IV 期研究初治肺鳞癌，恩度联合化疗的期研究初治肺鳞癌，恩度联合化疗的TTP是是8.2个月个月静脉泵

25、注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有1例发生），例发生），安全性好，未增加化疗的毒副反应安全性好，未增加化疗的毒副反应组别组别N（例）（例）白细胞白细胞减少减少血小板血小板减少减少心脏心脏毒害毒害恶心恶心呕吐呕吐乏力乏力肝肾功肝肾功能损害能损害过敏过敏反应反应恩度恩度组组276115200对照组对照组2671073102 0.1580.0010.9810.5340.2641.058 p 0.690.980.320.470.600.30 持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLC 期临床研究（C

26、linicalTrials.gov Identifier:NCT01531790）46广州中山肿瘤防治中心 张力 恩度联合化疗剂量对比试验设计摘要：p 恩度联合培美卡铂治疗肺腺癌患者p 连续20天不停静脉泵给药p 7.5、15、30mg/m2恩度联合化疗剂量爬坡p 2、4、6周期分别评价一次疗效，并采用了独立疗效评价恩度持续静脉泵与静脉滴注模拟药代曲线比较#持续静脉泵注持续静脉泵注恩度联和培美曲塞恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期卡铂治疗晚期NSCLC期临床研究（期临床研究（NCT01531790）*杨林杨林,王金万王金万,汤仲明汤仲明.重组人血管内皮抑素重组人血管内皮抑素I期临床研究期临床研究.

27、J.中国新药杂志中国新药杂志,2004,13(6):548-553恩度持续静脉恩度持续静脉泵泵#恩度静脉恩度静脉滴注滴注*Mean(ng/ml)Time(hr)药代动力学结果分析剂量剂量剂量7.5mg/m215mg/m230mg/m2AUClast(hr*ug/ml)meanSDAUClast(hr*ug/ml)meanSDAUClast(hr*ug/ml)meanSD恒流泵连续5天静滴AUClast12.637.56恒流泵连续5天静滴AUClast21.2110.84恒流泵连续5天静滴AUClast33.458.527.5mg/m2/d第1天静滴2hr的AUC0243.212.667.5mg

28、/m2/d第1天静滴2hr的AUC0243.212.667.5mg/m2/d第1天静滴2hr的AUC0243.212.667.5mg/m2/d第7天静滴2hr 的AUC0242.661.767.5mg/m2/d第7天静滴2hr 的AUC0242.661.767.5mg/m2/d第7天静滴2hr 的AUC0242.661.765天静滴AUC/(第1天静滴AUC*5)79%5天静滴AUC/(第1天静滴AUC*5)132%5天静滴AUC/(第1天静滴AUC*5)208%5天静滴AUC/(第7天静滴AUC*5)95%5天静滴AUC/(第7天静滴AUC*5)159%5天静滴AUC/(第7天静滴AUC*5

29、)252%与原静脉滴注给药与原静脉滴注给药AUC桥接，桥接，7.5mg/m2剂量达到静脉滴注的桥接标准剂量达到静脉滴注的桥接标准,分分别为静脉点滴第别为静脉点滴第1天天AUC的的79%和第和第7天的天的95%。序号剂量完成 周期数 2周期评价4周期评价6周期评价 独立评价最佳疗效 独立评价结果 27.5mg/m22 PD PD 一致 3 6 SDSDSD SD 一致 4 6 PRPRPR PR 一致 18 6 SDSDSD SD 一致 19 5 SDSDSDPD 不一致 6 15mg/m26 SDPRPR PR 一致 7 6 SDPRPR PR 一致 8 6 SDPRPR PR 一致 9 6

30、SDSDPR SD 不一致 10 6 PRPRPR PR 一致 16 6 PRPRPR PR 一致11 30mg/m26 PRPRSD SD 一致12 6 SDPRPR SD 不一致 136 SDSDSD PR 不一致146 SDSDSD SD 一致156SDSDSD SD 一致三个剂量组的疗效对比 15mg/m2恩度组独立疗效评价时在三组中疗效最佳 15mg/m2恩度组4周期后评价改善更多为何30mg/m2组疗效低于15mg/m2组？内皮抑素对胰腺癌裸鼠移植瘤的抑制作用存在“最佳治疗浓度范围”Celik I,et al.Cancer Res,2005,65(23):11044小结：恩度联合化

31、疗临床优化策略汇总u治疗时间：血管正常化，提前化疗3-5天使用u给药方式：联合静脉泵u给药剂量：15mg/m2(每天2支)u用药周期：持续用至4周期以上再次评价疗效持续提升主要内容p晚期肺鳞癌治疗现状p恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性p恩度给药方式优化p恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察 回顾性收集本中心自2012年2月至2013年12月共29例IIIa-IV期NSCLC患者，均为接受15mg/m2恩度持续静脉泵联合化疗窗口期治疗。所有患者接受7天24小时泵入恩度治疗，在第4天窗口期接受化疗。所有患者接受2-6周期治疗，每2周期评价疗效。初步观察本治疗方法安全性及近期疗效。材料与方法：江苏省肿

32、瘤医院初步探索安全性分析29例患者与抗血管生成相关毒副反应发生率很低不良事件分级不良事件分级12345窦性心动过速窦性心动过速-1-高血压高血压-1-血栓栓塞事件血栓栓塞事件-1-眩晕眩晕1-咯血咯血-鼻出血鼻出血-穿孔穿孔-切口裂开切口裂开-蛋白尿蛋白尿-疗效疗效nCRPRSDPDORRDCR总体总体2911311448.28%86.21%一线一线9153066.67%100.00%疗效分析由于回顾性分析，化疗方案未统一，腺癌多为培美+顺铂，鳞癌多为纳米白蛋白紫衫醇+奈达铂共接受2-6周期治疗，一线平均用药3.2个周期。每2周期评价疗效，以最佳疗效最为结果一线结果和张力教授恩度爬坡试验15mg/m2组接近（少部分患者未用到4周期）总 结 p恩度联合化疗治疗晚期肺鳞癌有效率提高，TTP延长。p恩度未增加鳞癌出血风险，心脏不良反应安全可控。p给药方式优化：每天15mg/m2 恩度静脉泵给药持续给药到进展，初步研究显示近期疗效良好，安全性良好，尤其在一线肺癌患者，包括肺鳞癌中具有进一步探索价值新剂量，新方法，新剂量，新方法，恩度为肺鳞癌患者的治疗带来了新的恩度为肺鳞癌患者的治疗带来了新的希望希望