蛋-白-质-组-学课件.ppt
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1、 蛋蛋 白白 质质 组组 学学 主讲:无忌DNA转录RNA翻译蛋白质蛋白质逆转录复制复制回顾:中心法则及其补充回顾:中心法则及其补充翻译后得到翻译后得到的蛋白质就的蛋白质就可以行使其可以行使其功能吗?功能吗?新合成的新合成的 蛋白质蛋白质翻译后的修饰翻译后的修饰(糖基化、磷酸化等)糖基化、磷酸化等)亚细胞定位或迁移亚细胞定位或迁移分子间的相互作用等分子间的相互作用等都会造成蛋白质分子的构象和功能发生变化都会造成蛋白质分子的构象和功能发生变化 一个已知的基因序列也很难预测其编码一个已知的基因序列也很难预测其编码的蛋白质的功能。的蛋白质的功能。同时,蛋白质翻译的修饰、结构形式、同时,蛋白质翻译的修
2、饰、结构形式、蛋白质分子的相互作用及蛋白质分子与蛋白质分子的相互作用及蛋白质分子与其他分子的相互作用等问题,都是基因其他分子的相互作用等问题,都是基因组学所不能回答的。因此,科学家们就组学所不能回答的。因此,科学家们就把研究的重心由基因转向了其编码合成把研究的重心由基因转向了其编码合成的全部蛋白质。的全部蛋白质。一一.蛋白质组学产生背景蛋白质组学产生背景1.1.2020世纪中后期,生命科学研究进入了分世纪中后期,生命科学研究进入了分子生物学时代。子生物学时代。2.2.随着人类基因组全序列测定,生命科学随着人类基因组全序列测定,生命科学跨入了后基因组时代。跨入了后基因组时代。3.3.因因mRNA
3、mRNA的表达情况不能直接反应蛋白质的表达情况不能直接反应蛋白质的表达水平。的表达水平。4 4.蛋白质有自身特有的活动规律,如动态蛋白质有自身特有的活动规律,如动态修饰、加工、转运定位、结构形成、代谢修饰、加工、转运定位、结构形成、代谢等,均无法从基因组水平上的研究获知。等,均无法从基因组水平上的研究获知。蛋白质构象病更难于只靠蛋白质构象病更难于只靠DNADNA序列来解释。序列来解释。5.5.蛋白质不能动态反映生物系统所处的状蛋白质不能动态反映生物系统所处的状态。态。二二.蛋白质组与蛋白质组学的概念蛋白质组与蛋白质组学的概念1.蛋白质组蛋白质组(Proteome):1994年由澳大利亚年由澳大
4、利亚Macquarie大学的学生大学的学生Wilkins和他的老师提出,和他的老师提出,最早见文献是最早见文献是1995年年7月的月的“Electrophoresis”杂志上。指基因组表达的所有相应的蛋白质,杂志上。指基因组表达的所有相应的蛋白质,也可说是指细胞或机体全部蛋白质的存在及其也可说是指细胞或机体全部蛋白质的存在及其活动方式。活动方式。2.蛋白质组学:研究细胞内全部蛋白质的组成及蛋白质组学:研究细胞内全部蛋白质的组成及其活动规律的科学。其活动规律的科学。The era of omics-based scienceGenomics(基因组学)Post-genomic science(后
5、基因组时代)Functional genomics(功能基因组学)lTranscriptomics(转录组学)lProteomics (蛋白质组学)lMetabolomics(代谢组学)Structural genomics(结构基因组学)lAim-3D structures of all protein folds!蛋白质组具有多样性和可变性的特点蛋白质组具有多样性和可变性的特点(1)蛋白质的种类和数量在同一机体的不)蛋白质的种类和数量在同一机体的不同细胞中是各不相同的。同细胞中是各不相同的。(2)同一细胞,在不同时期、不同条件下,)同一细胞,在不同时期、不同条件下,蛋白质组也是在不断改变的
6、。蛋白质组也是在不断改变的。(3)在病理或治疗过程中,细胞蛋白质的)在病理或治疗过程中,细胞蛋白质的组成及其变化与正常生理过程的也不同。组成及其变化与正常生理过程的也不同。蛋白质组学不是一个封闭的、概念化的、蛋白质组学不是一个封闭的、概念化的、稳定的知识体系稳定的知识体系,而是一个领域。而是一个领域。它旨在阐明生物体全部蛋白质的表达模式它旨在阐明生物体全部蛋白质的表达模式及功能模式及功能模式,其内容包括蛋白质的定性鉴定、其内容包括蛋白质的定性鉴定、定量检测、细胞内定位、相互作用研究等定量检测、细胞内定位、相互作用研究等,最终揭示蛋白质功能最终揭示蛋白质功能,是基因组是基因组DNA序列与序列与基
7、因功能之间的桥梁基因功能之间的桥梁,是在蛋白质水平上是在蛋白质水平上定量、动态、整体性地研究生物体。定量、动态、整体性地研究生物体。三三.蛋白质组研究的意义蛋白质组研究的意义 蛋白质组的研究能为众多种疾病机理的阐明及攻克提供理论根据和解决途径。通过对正常个体及病理个体间的蛋白质组比较分析,我们可以找到某些“疾病特异性的蛋白质分子”,它们可成为新药物设计的分子靶点,或者也会为疾病的早期诊断提供分子标志。基因组基因组 转录组转录组 蛋白组蛋白组The study of proteins expressed by genomesCompletion of the sequencing of the
8、1st draft of human genome indicates there are approximately 250,000 proteins in the human genomeOnly 2-5%of proteins in human genome have been identified蛋白质组学蛋白质组学的研的研 究内容究内容表表 达达蛋白质组学蛋白质组学结结 构构蛋白质组学蛋白质组学功功 能能蛋白质组学蛋白质组学表达蛋白质组学表达蛋白质组学研究细胞所表达的蛋白质种类研究细胞所表达的蛋白质种类结构蛋白质组学结构蛋白质组学研究细胞内蛋白质的结构研究细胞内蛋白质的结构功能蛋白质
9、组学功能蛋白质组学 研究细胞内蛋白质的功能,是指从动态和研究细胞内蛋白质的功能,是指从动态和整体的角度研究蛋白质的功能及其结构基整体的角度研究蛋白质的功能及其结构基础,是位于对个别蛋白质的传统研究和以础,是位于对个别蛋白质的传统研究和以全部蛋白质为研究对象的蛋白质组研究之全部蛋白质为研究对象的蛋白质组研究之间的层次。间的层次。四四.蛋白质组学的(具体)研究内容蛋白质组学的(具体)研究内容1.细胞或组织内蛋白质的表达模式及修饰细胞或组织内蛋白质的表达模式及修饰(表达蛋白质组学表达蛋白质组学):关键技术:关键技术:2-D电泳电泳2.蛋白质的序列和高级结构(结构蛋白质蛋白质的序列和高级结构(结构蛋白
10、质组学):组学):X-射线单晶衍射分析(晶体结射线单晶衍射分析(晶体结构分析)、多维核磁共振波谱分析、电构分析)、多维核磁共振波谱分析、电镜二维晶体三维重构术(电子晶体学)。镜二维晶体三维重构术(电子晶体学)。3.蛋白质的胞内分布及移位(细胞图谱蛋蛋白质的胞内分布及移位(细胞图谱蛋白质组学):确定蛋白质在亚细胞结构白质组学):确定蛋白质在亚细胞结构中的位置,通过纯化细胞器或用质谱仪中的位置,通过纯化细胞器或用质谱仪鉴定蛋白复合物组成等。鉴定蛋白复合物组成等。4.蛋白质的功能模式(功能蛋白质组学):蛋白质的功能模式(功能蛋白质组学):蛋白质与蛋白质及其与其他分子的相互蛋白质与蛋白质及其与其他分子
11、的相互作用作用表达系统的蛋白质组研究表达系统的蛋白质组研究大肠杆菌的蛋白质组研究大肠杆菌的蛋白质组研究酿酒酵母的蛋白质组研究酿酒酵母的蛋白质组研究大肠杆菌的蛋白质组研究大肠杆菌的蛋白质组研究 大肠杆菌全部大肠杆菌全部4000多个基因的多个基因的DNA序列已被测序列已被测定定,建立蛋白质建立蛋白质 基因联合数据库基因联合数据库,并希望籍此来并希望籍此来回答以下几方面的问题回答以下几方面的问题:a.所有编码基因的产物在双向图谱上的位置所有编码基因的产物在双向图谱上的位置 各种蛋白质的丰度各种蛋白质的丰度 不同条件下各种蛋白质表达水平及合成速率不同条件下各种蛋白质表达水平及合成速率的变化的变化 各种
12、蛋白质在细胞内的定位各种蛋白质在细胞内的定位 某些蛋白质翻译后修饰的方式及水平某些蛋白质翻译后修饰的方式及水平 目前目前,大肠杆菌的联合数据库已更新到第六版大肠杆菌的联合数据库已更新到第六版,大约包括大约包括1600个蛋白质斑点的数据个蛋白质斑点的数据,其中大约其中大约400个蛋白质斑点已与大约个蛋白质斑点已与大约350个基因相对应个基因相对应(有些基因可能有多个蛋白质产物有些基因可能有多个蛋白质产物),对于这些蛋对于这些蛋白质白质,这个数据库可以提供基因名称、蛋白质名这个数据库可以提供基因名称、蛋白质名称、称、EC 编号、功能范畴、编号、功能范畴、Swiss-prot数据库编数据库编号、号、
13、Genbank序列号、基因图谱的位置、染色序列号、基因图谱的位置、染色体上的转录方向以及一些生理信息体上的转录方向以及一些生理信息(如在不同如在不同生长条件下该蛋白质在细胞内的丰度生长条件下该蛋白质在细胞内的丰度).酿酒酵母的蛋白质组研究酿酒酵母的蛋白质组研究 利用双向电泳技术分析酵母蛋白谱的工利用双向电泳技术分析酵母蛋白谱的工作早于蛋白质组概念的提出作早于蛋白质组概念的提出.酿酒酵母酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)基因组的完成及基因组的完成及其蛋白质数据库在互联网上的建立其蛋白质数据库在互联网上的建立,大大大大加速了这一工作加速了这一工作.最新版的数据库包括最新版
14、的数据库包括6000多页多页,每页代表一个已知或推测的酵每页代表一个已知或推测的酵母蛋白母蛋白.它包含以下几方面的信息它包含以下几方面的信息:以序列为基础的已知和推测的酵母蛋白的特以序列为基础的已知和推测的酵母蛋白的特征信息征信息,如分子质量、等电点、氨基酸组成、多如分子质量、等电点、氨基酸组成、多肽片段大小等肽片段大小等 一些研究得到的关于各种蛋白质在翻译后加一些研究得到的关于各种蛋白质在翻译后加工、亚细胞定位、功能分类方面的信息工、亚细胞定位、功能分类方面的信息 从以往的超过从以往的超过5000篇关于酵母蛋白研究的文篇关于酵母蛋白研究的文章中获得的有关各种蛋白质功能、相互作用、章中获得的有
15、关各种蛋白质功能、相互作用、突变表型的信息突变表型的信息.借助数据库的有力推动借助数据库的有力推动,在双在双向电泳蛋白质谱上最明显的蛋白质斑点的大部向电泳蛋白质谱上最明显的蛋白质斑点的大部分得到鉴定分得到鉴定 正在丹麦进行的一项研究计划分别作出野生型和将基因系正在丹麦进行的一项研究计划分别作出野生型和将基因系统缺失的缺陷型酵母的双向蛋白质图谱。统缺失的缺陷型酵母的双向蛋白质图谱。初步的研究表明,缺失单一基因将导致的结果并不只是初步的研究表明,缺失单一基因将导致的结果并不只是缺乏此基因编码的蛋白质,而是能导致其他一系列蛋白缺乏此基因编码的蛋白质,而是能导致其他一系列蛋白质量的改变。一些蛋白质减少
16、而另一些蛋白质增多,当质量的改变。一些蛋白质减少而另一些蛋白质增多,当然还有一些蛋白质被加工修饰而导致性状改变。然还有一些蛋白质被加工修饰而导致性状改变。单一基因缺失的结果总是引起蛋白质组全局性的变化。单一基因缺失的结果总是引起蛋白质组全局性的变化。大约大约20%的酵母基因缺失是致死性的,另外的酵母基因缺失是致死性的,另外80%则不然则不然,这时机体能通过调节蛋白质的表达来对抗这种内源性的这时机体能通过调节蛋白质的表达来对抗这种内源性的变化。变化。这种基因缺失的研究可能会告诉我们一些关于细胞内蛋这种基因缺失的研究可能会告诉我们一些关于细胞内蛋白质分子间相互白质分子间相互“对话对话”和和“作用作
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