药理学-第十五章-镇静催眠药课件.ppt

1、第十五章第十五章 镇静催眠药镇静催眠药概述概述镇静催眠药镇静催眠药(sedatives and hypnotics)(sedatives and hypnotics)指对中枢神经系统具有选择性抑制，能够引指对中枢神经系统具有选择性抑制，能够引起镇静和催眠作用的药物起镇静和催眠作用的药物小剂量时引起安静和嗜睡的镇静作用，较大剂量小剂量时引起安静和嗜睡的镇静作用，较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用时引起类似生理性睡眠的催眠作用理想的催眠药应能纠正各种类型的失眠理想的催眠药应能纠正各种类型的失眠(难入睡、难入睡、易醒、早醒易醒、早醒)，引起类似于生理性睡眠，引起类似于生理性睡眠 分类：分类：苯二

2、氮卓类苯二氮卓类(benzodiazepines,BDZsbenzodiazepines,BDZs)，代表药，代表药为地西泮为地西泮巴比妥类巴比妥类(barbiturates)(barbiturates)，如异戊巴比妥，如异戊巴比妥非苯二氮卓类非苯二氮卓类 如丁螺环酮、佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦如丁螺环酮、佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦 其他：如水合氯醛其他：如水合氯醛概述概述 生理性睡眠生理性睡眠，分为，分为2 2个时相个时相快动眼睡眠快动眼睡眠(rapid-eye movement sleep,REMS)(rapid-eye movement sleep,REMS)，眼动活眼动活跃、多梦、呼吸

3、和心率快、血压波动、骨骼肌极松弛，跃、多梦、呼吸和心率快、血压波动、骨骼肌极松弛，与智力发育、与智力发育、学习记忆等有关学习记忆等有关非快动眼睡眠非快动眼睡眠(non-rapid-eye movement sleep,NREMS)(non-rapid-eye movement sleep,NREMS)，分为分为1 1、2(2(浅睡眠浅睡眠)、3 3、4(4(深睡眠深睡眠)期，期，3 3、4 4期又合称为慢期又合称为慢波睡眠波睡眠(slow wave sleep,SWS)(slow wave sleep,SWS)，与大脑皮层休息、躯体，与大脑皮层休息、躯体生长发育、消耗物质的补充有关，夜惊或梦游

4、症发生于生长发育、消耗物质的补充有关，夜惊或梦游症发生于SWSSWS REMSREMS和和NREMSNREMS交替出现叫一个睡眠周期交替出现叫一个睡眠周期(4-5(4-5个睡眠周期个睡眠周期/夜夜)药物性睡眠药物性睡眠，缩短缩短REMSREMS时相和时相和/或深睡眠或深睡眠，主要延长，主要延长浅睡眠，停药后浅睡眠，停药后REMSREMS时相反跳性延长，产生多梦、时相反跳性延长，产生多梦、焦虑等；佐匹克隆相对延长深睡眠，少或不影响焦虑等；佐匹克隆相对延长深睡眠，少或不影响REMSREMS概述概述第一节第一节 苯二氮卓类苯二氮卓类 苯二氮卓类苯二氮卓类(benzodiazepines(benzod

5、iazepines，BDZs,BZsBDZs,BZs)基本化学结构：基本化学结构：1,4-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓分类分类：长效类：地西泮长效类：地西泮(diazepam(diazepam，安定，安定)氟西泮氟西泮(flurazepamflurazepam，氟安定，氟安定)中效类：劳拉西泮中效类：劳拉西泮(lorazepamlorazepam)短效类：三唑仑短效类：三唑仑(triazolamtriazolam)地西泮地西泮(diazepam)(diazepam)又称安定又称安定(valium)(valium)药理作用和临床应用药理作用和临床应用1.1.抗焦虑抗焦虑 作用特点作用特点作用快而

6、确实作用快而确实，作用时间长，作用时间长 显著改善恐惧、紧张、激动、焦虑、不安等显著改善恐惧、紧张、激动、焦虑、不安等小于镇静剂量即有效小于镇静剂量即有效选择性高选择性高，对多种原因所致者均有效对多种原因所致者均有效 机制机制选择性作用于边缘系统选择性作用于边缘系统BDZBDZ受体受体 用途用途各种焦虑症各种焦虑症2.2.镇静催眠镇静催眠 作用特点作用特点镇静作用温和镇静作用温和镇静催眠作用明显：缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续镇静催眠作用明显：缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，提高觉醒阈，减少觉醒次数时间，提高觉醒阈，减少觉醒次数对对REMSREMS影响较小影响较小，主要延长，主要延长NRE

7、MSNREMS的第的第2 2期，期，催眠作用较催眠作用较近似生理性睡眠近似生理性睡眠安全、无肝药酶诱导作用、安全、无肝药酶诱导作用、REMS“REMS“反跳反跳”现象轻、嗜睡现象轻、嗜睡及运动失调等较轻及运动失调等较轻 用途用途各类失眠各类失眠减少夜惊和梦游症减少夜惊和梦游症 (因使因使NREMSNREMS的第的第3 3、4 4期缩短期缩短)地西泮地西泮3.3.抗惊厥抗惊厥、抗癫痫抗癫痫 作用作用 地西泮、三唑仑：抗惊厥作用明显地西泮、三唑仑：抗惊厥作用明显 用途用途 辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒性惊辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒性惊厥厥 癫痫持续状态：首选地西泮

8、静脉注射癫痫持续状态：首选地西泮静脉注射 其它类型的癫痫：硝西泮和氯硝西泮的疗效较好其它类型的癫痫：硝西泮和氯硝西泮的疗效较好地西泮地西泮4.4.中枢性肌肉松弛中枢性肌肉松弛 作用作用对动物去大脑僵直有肌肉松弛作用，对人类大脑损伤所致对动物去大脑僵直有肌肉松弛作用，对人类大脑损伤所致肌肉僵直有缓解作用肌肉僵直有缓解作用地西泮静脉给药时作用明显，氯硝西泮作用最明显地西泮静脉给药时作用明显，氯硝西泮作用最明显 机制机制小剂量抑制脑干网状结构下行系统对脊髓小剂量抑制脑干网状结构下行系统对脊髓 神经元的易化神经元的易化作用作用较大剂量增强脊髓神经元的突触前抑制较大剂量增强脊髓神经元的突触前抑制抑制多突

9、触反射抑制多突触反射 用途用途用于大脑麻痹、脑血管意外或脊髓损伤引起的肌肉僵直用于大脑麻痹、脑血管意外或脊髓损伤引起的肌肉僵直缓解关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛缓解关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛地西泮地西泮5.5.其他其他 作用作用较大剂量引起较大剂量引起暂时性记忆缺失暂时性记忆缺失较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒呼吸性酸中毒较大剂量可降低血压、减慢心率较大剂量可降低血压、减慢心率 用途用途麻醉前、心脏电击复律、内镜检查前给药麻醉前、心脏电击复律、内镜检查前给药多用地西泮静注多用地西泮静注地西泮地西泮作用机制作用机制GABAG

10、ABAA A受体是氯离子通道的门控受体受体是氯离子通道的门控受体，其其亚单位亚单位上有上有GABAGABA结合位点结合位点，GABAGABA与之结合时，与之结合时，ClCl-通道开通道开放，放，ClCl-内流，使神经细胞超极化，产生突触后抑内流，使神经细胞超极化，产生突触后抑制效应制效应(与与G G蛋白偶联蛋白偶联)在在 亚单位上有苯二氮卓结合位点亚单位上有苯二氮卓结合位点，苯二氮卓与，苯二氮卓与之结合后，导致受体蛋白构象变化，之结合后，导致受体蛋白构象变化，促进促进GABAGABA与与GABAGABAA A受体结合，使受体结合，使ClCl-通道开放频率增加通道开放频率增加，更多，更多C1C1

11、-内流内流 增强增强GABAGABA能神经传递功能和突触抑制效应能神经传递功能和突触抑制效应 BDZsBDZs发挥作用必须依赖于发挥作用必须依赖于GABAGABA的释放的释放脑内有地西泮高亲和性的特异结合位点脑内有地西泮高亲和性的特异结合位点BDZ受体，其密度：皮层受体，其密度：皮层大脑边缘系统和中脑大脑边缘系统和中脑脑脑干和脊髓，与干和脊髓，与GABA亚型受体亚型受体GABAA受体分受体分布基本一致布基本一致GABA是是CNS内重要的抑制性递质内重要的抑制性递质地西泮地西泮GABAGABAA A受体及药物作用部位受体及药物作用部位 体内过程体内过程口服吸收迅速而完全口服吸收迅速而完全，Tma

12、xTmax 0.5-1.5h 0.5-1.5h，三唑仑吸收最快，三唑仑吸收最快，奥沙西泮和氯氮卓口服吸收较慢；肌注吸收慢而不规则；奥沙西泮和氯氮卓口服吸收较慢；肌注吸收慢而不规则；静注可快速显效静注可快速显效血浆蛋白结合率高血浆蛋白结合率高，地西泮达，地西泮达9999，但与其它高血浆蛋白结合率，但与其它高血浆蛋白结合率药之间并无明显相互影响药之间并无明显相互影响；脂溶性很高脂溶性很高，静注后迅速透过血脑屏障静注后迅速透过血脑屏障，随后再分布脂肪组织并蓄积随后再分布脂肪组织并蓄积通过通过肝药酶进行生物转化肝药酶进行生物转化(N N位去甲基位去甲基)，易受肝功能、年龄，易受肝功能、年龄和同时饮酒的

13、影响；和同时饮酒的影响；多数代谢物的活性与母体药物相似多数代谢物的活性与母体药物相似，t tl/2l/2更长更长，如氟西泮的血浆，如氟西泮的血浆t t1/2 1/2 2 23h3h，而，而N-N-去烷基氟西泮去烷基氟西泮的血浆的血浆t tl/2l/2在在50h50h以上，活性代谢物在体内蓄积以上，活性代谢物在体内蓄积；结构中含羟；结构中含羟基或基或7 7位上有硝基者，受其他因素影响位上有硝基者，受其他因素影响与与葡萄糖醛酸结合而失活葡萄糖醛酸结合而失活，经肾排出，经肾排出地西泮地西泮普拉西泮普拉西泮劳拉西泮劳拉西泮 不良反应不良反应BZsBZs毒性较小，安全范围较大，过量致死者很少毒性较小，安

14、全范围较大，过量致死者很少治疗量连续用药可见头昏、嗜睡、乏力等，大剂量偶致共济治疗量连续用药可见头昏、嗜睡、乏力等，大剂量偶致共济失调，过量可致谵妄、昏迷和呼吸抑制，静注可抑制心血管失调，过量可致谵妄、昏迷和呼吸抑制，静注可抑制心血管长期长期(数周数月数周数月)应用可产生依赖性，突然停药时出现戒断症状应用可产生依赖性，突然停药时出现戒断症状(失眠、焦虑、激动、震颤、惊厥失眠、焦虑、激动、震颤、惊厥)，但较巴比妥类的发生迟，但较巴比妥类的发生迟而轻而轻 禁忌症和注意事项禁忌症和注意事项可透过胎盘屏障和随乳汁分泌，孕妇和哺乳妇女忌用可透过胎盘屏障和随乳汁分泌，孕妇和哺乳妇女忌用同用吗啡、乙醇等可增

15、强其毒性同用吗啡、乙醇等可增强其毒性地西泮地西泮。氯硝西泮氯硝西泮（clonazepamclonazepam)抗癫痫作用最强的药物之一，对各型癫痫均有抗癫痫作用最强的药物之一，对各型癫痫均有效，对小发作和肌阵挛发作疗效最佳效，对小发作和肌阵挛发作疗效最佳艾司唑仑艾司唑仑（estazolamestazolam)催眠作用强，毒副作用较小催眠作用强，毒副作用较小用于各型失眠、麻醉前给药和焦虑用于各型失眠、麻醉前给药和焦虑咪达唑仑咪达唑仑(midazolammidazolam)用于催眠，睡眠质量高，醒后无宿醉现象用于催眠，睡眠质量高，醒后无宿醉现象 术前术前30min30min内肌注给药内肌注给药诱导

16、麻醉，需静注诱导麻醉，需静注三唑仑三唑仑（triazolamtriazolam)优点是速效、强效、极少蓄积优点是速效、强效、极少蓄积镇静催眠作用显著，用于各类失眠镇静催眠作用显著，用于各类失眠不良反应主要是嗜睡不良反应主要是嗜睡 作用及其机制作用及其机制苯二氮卓结合位点的拮抗药苯二氮卓结合位点的拮抗药竞争性拮抗苯二氮卓类衍生物与竞争性拮抗苯二氮卓类衍生物与GABAGABAA A受体上特异受体上特异性位点结合性位点结合也拮抗反相激动剂也拮抗反相激动剂(如如DBIDBI、卡波林类化合物卡波林类化合物)的效应的效应本身单用并无明显药理作用本身单用并无明显药理作用 用途用途苯 二 氮 卓 类 药 物

17、的 过 量 中 毒 可 用 氟 马 西 尼苯 二 氮 卓 类 药 物 的 过 量 中 毒 可 用 氟 马 西 尼(flumazenilflumazenil，安易醒，安易醒)进行鉴别诊断和抢救，进行鉴别诊断和抢救，iviv主要用于主要用于BDZsBDZs过量引起的中枢深度抑制过量引起的中枢深度抑制，但对巴比，但对巴比妥类及其他中枢抑制药所致中毒无效妥类及其他中枢抑制药所致中毒无效氟马西尼氟马西尼 化学：是巴比妥酸的衍生物化学：是巴比妥酸的衍生物 作用机制作用机制抑制多突触反应，减弱易化，增强抑制抑制多突触反应，减弱易化，增强抑制通过通过延长延长C1C1-通道开放时间通道开放时间而增加而增加C1C

18、1-内流，引起超极化内流，引起超极化拟拟GABAGABA作用作用抑制抑制CaCa2+2+依赖性递质释放依赖性递质释放减弱减弱/阻断谷阻断谷aaaa作用于受体后去极化导致的兴奋性反应作用于受体后去极化导致的兴奋性反应 药理作用及主要药物药理作用及主要药物镇静催眠：巴比妥、异戊巴比妥镇静催眠：巴比妥、异戊巴比妥抗惊厥：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥抗惊厥：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥麻醉：硫喷妥钠麻醉：硫喷妥钠第二节第二节 巴比妥类巴比妥类 (barbiturates)不良反应不良反应催眠剂量时可致眩晕和困倦，精细运动不协调；催眠剂量时可致眩晕和困倦，精细运动不协调；偶致剥脱性皮炎等偶致剥脱性皮

19、炎等中等剂量可轻度抑制呼吸中枢；诱导肝药酶，中等剂量可轻度抑制呼吸中枢；诱导肝药酶，加速其他药物代谢加速其他药物代谢连续久服引起依赖性，终致成瘾；突然停药出连续久服引起依赖性，终致成瘾；突然停药出现反跳、戒断症状现反跳、戒断症状REMSREMS时间延长，梦魇增多时间延长，梦魇增多巴比妥类巴比妥类第三节第三节 非苯二氮卓类镇静催眠药非苯二氮卓类镇静催眠药水合氯醛水合氯醛（chloral hydrate)chloral hydrate)药理作用药理作用催眠作用催眠作用 特点：作用温和，可使病人安然入睡，醒后头脑清爽特点：作用温和，可使病人安然入睡，醒后头脑清爽 不缩短不缩短REMSREMS时间，停

20、药后无代偿性时间，停药后无代偿性REMSREMS时间延长时间延长抗惊厥作用抗惊厥作用 大剂量可产生抗惊厥作用，但安全范围比巴比妥类小大剂量可产生抗惊厥作用，但安全范围比巴比妥类小 灌肠灌肠 临床应用临床应用顽固性失眠顽固性失眠治疗多种原因所致的惊厥治疗多种原因所致的惊厥 不良反应不良反应对胃的刺激性大，气味难闻，易引起恶心、呕吐，对胃的刺激性大，气味难闻，易引起恶心、呕吐，加重胃炎和胃溃疡加重胃炎和胃溃疡过量可损害心、肝、肾过量可损害心、肝、肾久用可产生耐受性和依赖性久用可产生耐受性和依赖性甲丙氨酯甲丙氨酯(meprobamatemeprobamate，眠尔通，眠尔通)格鲁米特格鲁米特(glu

21、tethimideglutethimide)甲喹酮甲喹酮(methaqualonemethaqualone)均有镇静催眠作用均有镇静催眠作用久服皆可成瘾久服皆可成瘾丁螺环酮丁螺环酮(buspironebuspirone)药理作用药理作用抗焦虑作用显著，需抗焦虑作用显著，需1 1周才发挥作用，机制：激周才发挥作用，机制：激动突触前膜动突触前膜5-HT1A5-HT1A受体，反馈抑制受体，反馈抑制5-HT5-HT释放释放镇静作用镇静作用对精神运动系统的影响比苯二氮卓类轻对精神运动系统的影响比苯二氮卓类轻 临床应用临床应用治疗普通焦虑状态治疗普通焦虑状态 不良反应不良反应心悸、神经过敏、胃肠功能紊乱、

22、知觉异常心悸、神经过敏、胃肠功能紊乱、知觉异常血压升高血压升高(同服同服MAOMAO抑制剂时抑制剂时)佐匹克隆佐匹克隆（zopiclonezopiclone)()(唑吡酮唑吡酮)第三代镇静催眠药，疗效确切，不良反应少第三代镇静催眠药，疗效确切，不良反应少 药理作用药理作用作用于作用于GABAGABAA A受体受体-ClCl-通道复合物的结合位点，通道复合物的结合位点，产生与苯二氮卓类相似的作用（抗焦虑、镇静、产生与苯二氮卓类相似的作用（抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥和肌松作用催眠、抗惊厥和肌松作用)后遗效应和宿醉现象更轻，无明显耐药和停药后遗效应和宿醉现象更轻，无明显耐药和停药反跳反跳右旋体作用增

23、强右旋体作用增强1 1倍，剂量减半倍，剂量减半 催眠作用特点催眠作用特点：入睡快；使睡眠时间延长、深睡：入睡快；使睡眠时间延长、深睡眠明显增加；睡眠质量高，醒后舒适眠明显增加；睡眠质量高，醒后舒适 用途用途：催眠：催眠 不良反应不良反应：常见口苦和头痛，久用成瘾：常见口苦和头痛，久用成瘾 禁忌症禁忌症：乳母禁用；老年人及肝功能不良者慎用：乳母禁用；老年人及肝功能不良者慎用唑吡坦唑吡坦（zolpidemzolpidem)药理作用药理作用催眠作用特点：基本与佐吡克隆相同催眠作用特点：基本与佐吡克隆相同与佐吡克隆比较，镇静催眠作用较强，而抗焦与佐吡克隆比较，镇静催眠作用较强，而抗焦虑、抗惊厥和肌松作

24、用较弱虑、抗惊厥和肌松作用较弱不良反应不良反应少，但老年人和肝功不良者应减量、短期应用少，但老年人和肝功不良者应减量、短期应用扎来普隆扎来普隆(zaleplonzaleplon)药理作用药理作用抗焦虑抗焦虑镇静催眠：有效缩短入睡时间镇静催眠：有效缩短入睡时间抗惊厥抗惊厥肌肉松弛作用肌肉松弛作用作用机制：选择性激动作用机制：选择性激动GABAGABAA A受体复合物的受体复合物的1 1和和2 2位点而产生中枢抑制作用位点而产生中枢抑制作用用途：成人入睡困难的短期治疗，几无依赖用途：成人入睡困难的短期治疗，几无依赖性性依赖性：依赖性：BDZsBDZs 佐匹克隆佐匹克隆 唑吡坦唑吡坦 扎来普隆扎来普隆