药物合成反应(第三版-闻韧)第三章-酰化反应课件.ppt

1、Organic Reactions for Drug Synthesis 第三章第三章 酰化反应酰化反应 Acylation Reaction Organic Reactions for Drug Synthesis概概 述述 1 定义：有机物分子中定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰原子上导入酰基的反应基的反应RCOLNu-H+RCONu+HL酰 化 剂被 酰 化 物L:X,OCOR,OH,OR,NHRNu:RO(O),RNH(N),Ar(C)RCOOrganic Reactions for Drug Synthesis2 2 分类：分类：根据接受酰基原子的不同可分为：根据接受酰基原子的

2、不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化氧酰化、氮酰化、碳酰化3 3 用途：药物本身有酰基用途：药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护羟基、胺基等基团的保护Organic Reactions for Drug Synthesis概概 述述常用的酰化试剂常用的酰化试剂常用的酰化试剂常用的酰化试剂羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,Organic Reactions for Drug Synthesis概概 述述 酰化机理酰化机理:加成加成-消除机理消除机

3、理 加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。具有不同结构的被无疑其亲核性越强越容易被酰化。具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2RNHRORNH2ROH。RCOL+CRLNuORCO+HNuNuHL加成消除

4、(L=OH、OR、OCOR、X、NH2等）Organic Reactions for Drug Synthesis 在消除阶段反应是否易于进行主要取决于在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾的离去倾向。向。L-碱性越强，越不容易离去，碱性越强，越不容易离去，Cl-是很弱的碱，是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，是相当强的碱，NH2-是更强的碱。是更强的碱。RCOCl(RCO)2ORCOOH、RCOOR RCONH2 RCONR2 R:R为吸电子基团为吸电子基团 利于进行反应；利于进行反应；R为给电子基团为给电子基团不利于反应不利于反应 R的体积

5、若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行不利于反应进行RCOL+CRLNuORCO+HNuNuHL加成消除(L=OH、OR、OCOR、X、NH2等）Organic Reactions for Drug Synthesis概概 述述 催化催化酸碱催化酸碱催化 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核转化成亲核性较强的亲核试剂性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。，从而加速反应。酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试

6、剂进攻的基团，上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。从而加速反应进行。例：例：CRLOCRLOHCRLOHCOCOH-O-RBH3H+dddd路易斯酸质子溶剂Organic Reactions for Drug Synthesis第一节第一节 氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应底物为醇或酚，亲核物种为羟基氧原子。当氧原底物为醇或酚，亲核物种为羟基氧原子。当氧原子电子云密度降低时反应活性会降低，由此可知，子电子云密度降低时反应活性会降低，由此可知，与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些，而与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些，而难以酰化的底物就需要较强的酰化剂，比如

7、酚的难以酰化的底物就需要较强的酰化剂，比如酚的酰化一般要用酸酐或酰卤。酰化一般要用酸酐或酰卤。此外空间障碍也是一个较大的影响因素，如仲醇此外空间障碍也是一个较大的影响因素，如仲醇的反应速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下会形成的反应速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下会形成碳正离子，所以叔醇的酯化一般是单分子亲核取碳正离子，所以叔醇的酯化一般是单分子亲核取代代(SN1)(SN1)机理。机理。Organic Reactions for Drug Synthesis叔醇的酯化：叔醇的酯化：SN1SN1机理。机理。Organic Reactions for Drug SynthesisOOR-C-OR+SN1R

8、-OH+OOR-C-L快L慢R-CR-COR-C-L+ORHCROHOR-OHOSN2R-O-C-R+HLLRO-C-RLOrganic Reactions for Drug Synthesis一、醇的酰基化一、醇的酰基化1 1、羧酸作酰化剂、羧酸作酰化剂羧酸是常用廉价的酰化剂，一般采用酸催化，由羧酸是常用廉价的酰化剂，一般采用酸催化，由于酰化能力较弱，常通过增加某种反应物用量或于酰化能力较弱，常通过增加某种反应物用量或移出生成物的方法来增加原料的平衡转化率。移出生成物的方法来增加原料的平衡转化率。其酰化对象主要是醇。反应机理一般为加成消除其酰化对象主要是醇。反应机理一般为加成消除机理。机理。

9、催化剂可以是质子酸，如浓硫酸、磷酸、干燥氯催化剂可以是质子酸，如浓硫酸、磷酸、干燥氯化氢气体以及高氯酸等，也可以是对甲苯磺酸等化氢气体以及高氯酸等，也可以是对甲苯磺酸等有机酸。无机质子酸价廉易得；有机质子酸温和，有机酸。无机质子酸价廉易得；有机质子酸温和，可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。Organic Reactions for Drug Synthesis催化剂还可以使用催化剂还可以使用LewisLewis酸，如三氯化铝以及钛酸酯等，酸，如三氯化铝以及钛酸酯等，可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。也可

10、以使用强酸性离子交换树脂，以及树脂负载的也可以使用强酸性离子交换树脂，以及树脂负载的LewisLewis酸，如强酸性离子交换树脂负载酸，如强酸性离子交换树脂负载SnClSnCl2 2。肉桂酸甲酯的合成：肉桂酸甲酯的合成：BFBF3 3催化的加成催化的加成-消除反应消除反应(质子酸催化时双质子酸催化时双键会有反应，甚至会发生芳环上的烷基化反应键会有反应，甚至会发生芳环上的烷基化反应)。Organic Reactions for Drug Synthesis除质子酸、除质子酸、LewisLewis酸外，有一些化合物可以酸外，有一些化合物可以一定的方式与底物羧酸结合，并使其羰基一定的方式与底物羧酸结

11、合，并使其羰基碳更容易被亲核试剂进攻，从而达到催化碳更容易被亲核试剂进攻，从而达到催化目的，如目的，如DCCDCC及其类似物。及其类似物。Organic Reactions for Drug Synthesis+RCOOHNHRCOONNCNCR+RCOOR+RCOOHNHCNHORCOOHRCOO+ROHROHNRCOOHRCOOCNHRCOCNHONHRCOOOrganic Reactions for Drug SynthesisOOCH2OHICOOH+DCC/DMAP25OOCH2ICOO96%例：用用4-二甲氨基吡啶（二甲氨基吡啶（DMAP）作催化剂，使苯）作催化剂，使苯甲酸与苯酚在

12、二环己基碳二亚胺（甲酸与苯酚在二环己基碳二亚胺（DCC）的）的存在下，反应生成苯甲酸苯酯。存在下，反应生成苯甲酸苯酯。催化剂催化剂DCC/DMAP DCC DCCDCC/DMAP DCC DCC/吡啶吡啶 吡啶吡啶 DMAP DMAP 三乙胺三乙胺产率产率/%/%87 51 85 0 0 087 51 85 0 0 0DCC催化合成苯酯类物质的研究催化合成苯酯类物质的研究 杨玉美杨玉美 Organic Reactions for Drug SynthesisCH2-C-CH2CH2OHCH3CHCH2CH2OCOPhPh3P+EtOOC-N+N-COOEtPhCOOH/THFOHOH部分选择酰

13、化偶氮二羧酸二乙酯偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)法：法：1、伯醇、仲醇较易生成活性中间体进行反应、伯醇、仲醇较易生成活性中间体进行反应2、反应后醇构型反转、反应后醇构型反转NNCOOEtCOOEtRCOO+Ph3PRCOOHCOEtONN CO2EtPPh3COEtOHNN CO2EtPPh3CHOR1R3R2CPh3POR1R3R2RCOOCOCRR1R3R2OOrganic Reactions for Drug SynthesisNCOOHH3CCH3OH/C6H6/HCl(gas)NCOOC2H5 HClH3C例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成O2NCOOHHOCH

14、2CH2N(C2H5)2/二甲苯HCl(gas)O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HClFe/HCl45,2hOrganic Reactions for Drug Synthesis2 2、羧酸酯为酰化剂、羧酸酯为酰化剂 RCOOR+ROHRCOOR+ROH沸点低R=CH3,CH2CH3OCOHRRORHCROROHORCROROH+ORC RO-H+RONa+ROHROH+RONaR=CH3，C2H5碱性强碱性弱酸催化机理：碱催化机理：H-ROHOrganic Reactions for Drug SynthesisH2CC COCH3OH3CH

15、2CC COC4H9OH3C+C4H9OHH2SO4OCH2CH2COOCH2CCH2OHOCH3+CH3OHCH3ONaCH3COOC CH3OOCH3COOOHCOCH3OH3C+CH3OHCH3ONa回流+-酯交换完成某些特殊的合成+CH3OHOrganic Reactions for Drug SynthesisHNC-OCH2CH3n-BuHOCH2CH2N(C2H5)2+C2H5ONaNHCn-BuCH2CH2N(C2H5)2OO+C2H5OH例：局麻药丁卡因OOrganic Reactions for Drug SynthesisCC-OCH2CH3OHN+CH3HOCH3CH2

16、ONaCH3Br60-80,45minCC-OOHNCH3CC-OOHNCH3CH3Br(77%)例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成OOOOrganic Reactions for Drug Synthesis例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成CC-OCH3OHN+CH3HONaCH3Br110-120CC-OOHNCH3CC-OOHNCH3CH3Br(50-60%)OOOa-环戊基环戊基-a-羟基苯乙酸甲酯羟基苯乙酸甲酯+3-羟基羟基-N-甲基四氢吡咯甲基四氢吡咯Organic Reactions for Drug Synthesis 普通羧酸酯活性反

17、应较弱，还可采用如下一些普通羧酸酯活性反应较弱，还可采用如下一些活性酯：羧酸硫醇酯、羧酸吡啶酯、羧酸三硝基活性酯：羧酸硫醇酯、羧酸吡啶酯、羧酸三硝基苯酯、羧酸异丙烯酯。苯酯、羧酸异丙烯酯。RCOOH+NSSNPh3P+NSCROPh3PO+羧酸羧酸2-吡啶硫醇酯吡啶硫醇酯2,2-二吡啶二硫化物二吡啶二硫化物Organic Reactions for Drug SynthesisNSCO(CH2)nOHNHSCO(CH2)nONHSCO(CH2)nOOCO(CH2)nNHSn=14(88%)+Organic Reactions for Drug Synthesis羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯NCH3.I

18、Cl+HOOCCH2OHnEt3N,7.58hNCH3.IOCOCH2OHn(CH2)nCOONOCH3+Organic Reactions for Drug Synthesis羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯 O2NNO2O2NClO2NNO2O2NOCORROHR-C-OHO+R-C-OROPy+生成羧酸三硝基苯酯的反应产率低，产物难以分离生成羧酸三硝基苯酯的反应产率低，产物难以分离,所以所以三种反应物一起加入。羧酸三硝基苯酯相当于反应中的活三种反应物一起加入。羧酸三硝基苯酯相当于反应中的活性催化剂。性催化剂。Organic Reactions for Drug Synthesis羧酸异丙烯酯

19、（适用于立体障碍大的羧酸）羧酸异丙烯酯（适用于立体障碍大的羧酸）CH3CCH2OOCRH3CCCHORCOOH+ROHRCORCn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOHCn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOCCH2CH3+H3C CCHZn2+175n-C18H37-OH/H+,6minCn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOC18H37-nCH3CCH3O+Organic Reactions for Drug Synthesis3、酸酐为酰化剂、酸酐为酰化剂 与酸和酯作酰化剂相比，酸酐的酰化活性较强，与酸和酯作酰化剂相比，酸酐的酰化活性较强，而且酰化反应是不可

20、逆的。而且酰化反应是不可逆的。酰化反应过程可以被酸酰化反应过程可以被酸(硫酸等质子酸以及三氟硫酸等质子酸以及三氟化硼等化硼等LewisLewis酸酸)和碱和碱(主要为醋酸钠以及三乙胺主要为醋酸钠以及三乙胺等有机碱等有机碱)所催化。所催化。当酸酐难于制备时，也可采用混酸酐法。常用当酸酐难于制备时，也可采用混酸酐法。常用的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。CH2OHHOAc2O吡啶CH2OAcHOCH2OAcAcOBF3.Et2OOrganic Reactions for Drug SynthesisOCRCOORAlCl3CROOCROAlCl3+Lewis酸催化

21、OCRCOOROCROHCROHOHCRCOOR+H+催化Organic Reactions for Drug SynthesisOCRCOORNNCOR+RCOO-ROHRCOOR+NH碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂 有机碱：吡啶，Et3N,DMAP:对二 甲氨基 吡啶NNCH3H3CCH3OH+Ac2ODMAP回流CH3OAcOrganic Reactions for Drug Synthesis混合酸酐的应用混合酸酐的应用 羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）大的羧酸的酯化）OCRCOOF3COHC

22、RCOOF3CCROCF3COOHH+C ROOOCF3C(CF3CO)2O+RCOOH+CF3COOH羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备Organic Reactions for Drug Synthesis例例(CF3CO)2OH2NCH2OH+CH3CH2COOHH2NCH2OCOCH2CH373%COOHCH3CH3COHCH3+(CF3CO)2OCOOBu-tOrganic Reactions for Drug Synthesis羧酸羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐 OCRSO2ORRCOOH +RSO2ClCRO+RSO2OH羧酸羧酸-取代苯甲酸混合酸酐取代苯甲酸混合酸酐 ClClClCO

23、ClClClClCROOOC+RCOOHOrganic Reactions for Drug Synthesis其它混合酸酐的应用其它混合酸酐的应用 CClOOEtC ClOOOCRClCClORCOOHCCClOOCl等等Organic Reactions for Drug Synthesis4 4、酰卤作酰化剂、酰卤作酰化剂酰氯是活泼的酰化剂，可酰化位阻大的醇以及酚，酰氯是活泼的酰化剂，可酰化位阻大的醇以及酚，对于不易制备对于不易制备(混混)酸酐的情况，酰氯法显示出其酸酐的情况，酰氯法显示出其优越性，实际上酰氯就是一种混酸酐，其酰化反优越性，实际上酰氯就是一种混酸酐，其酰化反应也是不可逆的

24、。反应一般要加入有机或无机碱应也是不可逆的。反应一般要加入有机或无机碱（吡啶、三乙胺、（吡啶、三乙胺、N,N-N,N-二甲基苯胺等）作缚酸剂。二甲基苯胺等）作缚酸剂。吡啶等还有催化作用。吡啶等还有催化作用。ClCRONNCORClOrganic Reactions for Drug SynthesisDMAPDMAP催化酰氯和醇的反应机理：催化酰氯和醇的反应机理：Organic Reactions for Drug Synthesis对于位阻更大的酰氯和醇，加入氰化银有助于反对于位阻更大的酰氯和醇，加入氰化银有助于反应，较好的溶剂是六甲基磷酰三胺应，较好的溶剂是六甲基磷酰三胺(HPMA)(HP

25、MA)。Ag Ag+可以帮助酰氯脱氯形成酰基碳正离子，可以帮助酰氯脱氯形成酰基碳正离子，非质子极性溶剂非质子极性溶剂HPMAHPMA可以稳定这个碳正离子，而可以稳定这个碳正离子，而又不影响其被醇进攻。又不影响其被醇进攻。Organic Reactions for Drug Synthesis5 5、酰胺为酰化剂、酰胺为酰化剂(活性酰胺活性酰胺)一般脂肪族酰胺的酰化能力是很弱的，不适宜作酰一般脂肪族酰胺的酰化能力是很弱的，不适宜作酰化剂。但某些连有吸电子基化剂。但某些连有吸电子基(双键双键)或具芳香性的酰或具芳香性的酰胺可以作酰化剂，多为咪唑及三唑衍生物，如以下胺可以作酰化剂，多为咪唑及三唑衍生

26、物，如以下结构：结构：Organic Reactions for Drug SynthesisNN CNNORCNNONNH+RCOOH+CO2RCNNORCNNOBrRCNNOBr+NBS活性强的酰化剂CDICDI碳酰二咪唑碳酰二咪唑BrNOONOONBS+Br+Organic Reactions for Drug Synthesis 6 6、乙烯酮为酰化剂、乙烯酮为酰化剂CH3COOBut+CH2COtBuOH+CH3CHCOOC2H5OCOCH3H2SO4CH2COCH3CHCOOC2H5OHR2CHCORO+R2CCOHORROHR2CCOOrganic Reactions for D

27、rug Synthesis制备方法：H2COHOHH2O650700(Et3P)CH2=C=O乙 酸脱水H3CCH OCH2丙酮 脱CH4-CH4CH2=C=O乙烯酮：极为活泼的有毒气体。可与水、乙烯酮：极为活泼的有毒气体。可与水、醇羧酸、氨、卤化氢等加成。醇羧酸、氨、卤化氢等加成。CHRCHBrCOBr+ZnRCO+ZnBr2Organic Reactions for Drug Synthesis乙酰乙酸乙酯的工业制法乙酰乙酸乙酯的工业制法H2CCH2COCOH2CCH2COCOORHH3C CH2CCOROOROH2CH2=C=OCH2CO+CH3COOHCH3COCCH3O O乙酸酐的工

28、业制法乙酸酐的工业制法Organic Reactions for Drug Synthesis二、酚的酰基化二、酚的酰基化酚的酰化一般要用酸酐或酰卤。酚的酰化一般要用酸酐或酰卤。Organic Reactions for Drug SynthesisH2CH2CCOOHCOOHH2CH2CCOOC6H5COOC6H5OH2+POCl3RCOHOOPClClClRCOPClOOCl混合酸酐COOHH3CCH3CH3OHH3CCH3COOCH3H3CCH3H3CH3C+(CF3CO)2O立体位阻较大的羧酸Organic Reactions for Drug SynthesisCCNCNH3COH3

29、CCOCH3CH3OOHN-乙酰基-1,5,5-三甲基-乙内酰脲(Ac-TMH)乙酰化试剂与反应 (专门酰化酚羟基)活性部位HOCH2OH+Ac-TMHCH3CNAcOCH2OHOrganic Reactions for Drug Synthesis5，5-二甲基海因二甲基海因(5,5-dimethylhydantion),学学名名5，5-二甲基乙内酰脲。二甲基乙内酰脲。5，5-二甲基海因的二甲基海因的1，3-氯（或溴）取代衍生物则氯（或溴）取代衍生物则是一类新型的高效、低毒是一类新型的高效、低毒类广谱抗菌消毒及漂白剂，类广谱抗菌消毒及漂白剂，也用可做反应中的卤代试也用可做反应中的卤代试剂。剂

30、。HNNHH3CH3COOOrganic Reactions for Drug Synthesis第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应SN1：+RCOXRCOXHNRRRCONRR+HXSN2：RCOX+HNRRORXNRRH-HXRCONRR 羧酸及其衍生物与氨羧酸及其衍生物与氨(胺胺)直接反应是制备酰直接反应是制备酰胺最常用的方法。由于氮的亲核性强于氧，所胺最常用的方法。由于氮的亲核性强于氧，所以，氨以，氨(胺胺)基的活性一般比羟基高。其反应机基的活性一般比羟基高。其反应机理多数为加成消除机理，也可能为酰基碳正离理多数为加成消除机理，也可能为酰基碳正离子历程。子历程。Orga

31、nic Reactions for Drug Synthesis酰化剂种类与强弱顺序：酰化剂种类与强弱顺序：RCOClRCOCl RCOOCOR RCOOCOR RCOORRCOOR RCONHRRCONHRRCOOHRCOOHRCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因：酰化能力最弱的原因：H2NRRCOOHH3N RRCOOOrganic Reactions for Drug Synthesis 1 1、羧酸为酰化剂、羧酸为酰化剂羧酸为弱酰化剂，加羧酸为弱酰化剂，加catcat或活化剂或活化剂(DCC(DCC、CDI)CDI)OCORRNH2RCONH2RRCONHR+NN CRCOOHNHHR

32、O-HNCCNHNHCONHNHCOOrganic Reactions for Drug Synthesis+CH2OCONHCH2COOHHOCH2CHNH2COOC2H5CDI/THFr.t.(83%)HOCH2CHCOOC2H5NHCOCH2NHCOOCH2NN CNNOCDICDI碳酰二咪唑碳酰二咪唑Organic Reactions for Drug Synthesis 2 2、羧酸酯为酰化剂、羧酸酯为酰化剂羧酸酯易于合成，是常用的酰化剂。羧酸酯易于合成，是常用的酰化剂。对于反应活性较低的原料，有时可以加入强碱对于反应活性较低的原料，有时可以加入强碱(氨基钠、丁基锂以及甲基氯化镁等氨

33、基钠、丁基锂以及甲基氯化镁等)使胺去质子化使胺去质子化以增加其亲核能力。以增加其亲核能力。与氧酰化一样，也可以采用活性酯法（多用于多与氧酰化一样，也可以采用活性酯法（多用于多肽和抗生素等的合成）。肽和抗生素等的合成）。还可以采用羧酸异丙烯酯还可以采用羧酸异丙烯酯(羧酸与丙炔加成物羧酸与丙炔加成物)以以及肟酯反应。及肟酯反应。Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis 3 3、酸酐为酰化剂、酸酐为酰化剂酸酐的反应活性低于酰氯，其反应可被酸和碱酸酐的反应活性低于酰氯，其反应可被酸和碱催化。常用的酸

34、催化剂有硫酸、磷酸和高氯酸催化。常用的酸催化剂有硫酸、磷酸和高氯酸等。当酸酐难于制备时，也可采用混酸酐法。等。当酸酐难于制备时，也可采用混酸酐法。常用的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。常用的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。+PhCH2CHCOOHTol2hCH2Ph(95%)NH2CHCOOHOOONOO反应温度高，时间长时得双酰基化物。反应温度高，时间长时得双酰基化物。Organic Reactions for Drug Synthesis羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不对羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不对称酸酐称酸酐,提高酸酐的分解活性提高酸酐的分解活性H3CHCCOOHNHC

35、OCH3H3CHCCNHCOCH3OCOOOEtH3CHCCNHCOCH3HNHCOCOOHClCOOEtCHNH2COOH活性酰化剂Organic Reactions for Drug Synthesis 4 4、酰卤为酰化剂、酰卤为酰化剂 常用的酰卤是酰氯，活性高，酰化常用的酰卤是酰氯，活性高，酰化反应进行很剧烈。可用于难以酰化的胺反应进行很剧烈。可用于难以酰化的胺的酰化。的酰化。加入碱不仅可以中和生成的氯化氢，加入碱不仅可以中和生成的氯化氢，防止胺生成铵盐而降低亲核能力，有机防止胺生成铵盐而降低亲核能力，有机碱有时还可以与酰氯生成酰铵盐，而起碱有时还可以与酰氯生成酰铵盐，而起到催化作用。

36、到催化作用。Organic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis第三节第三节 碳酰化反应碳酰化反应 碳酰化是合成酮和甲酰化物的通用方法。碳酰化是合成酮和甲酰化物的通用方法。本节主要内容本节主要内容:一、芳烃的一、芳烃的C-C-酰化酰化二、烯烃的二、烯烃的C-C-酰化酰化三、羰基化合物的三、羰基化合物的 位位C-C-酰化酰化四、四、“极性反转极性反转”的应用的应用Organic Reactions for Drug Synthesis一、芳烃的碳酰化一、芳烃的碳酰化 1.1.羧酸衍生物在羧酸衍生物在Lew

37、isLewis酸催化下对芳烃的直酸催化下对芳烃的直接进行亲电酰化反应接进行亲电酰化反应。2.2.通过某些具有碳正离子活性的中间体对通过某些具有碳正离子活性的中间体对芳烃进行亲电取代后再经分解转化为酰基芳烃进行亲电取代后再经分解转化为酰基的间接酰化反应的间接酰化反应。Organic Reactions for Drug Synthesis酰卤、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰酰卤、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化剂在化剂在LewisLewis酸催化下对芳烃进行亲电取酸催化下对芳烃进行亲电取代而生成芳香酮类的反应代而生成芳香酮类的反应，是制备芳酮的是制备芳酮的最重要的方法之一。最重要的方法之一。RCOL

38、CRO+Lewis(L=-X,-OCOR,-OH,OR)Lewis酸有：酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4及及ZnCl2等等Organic Reactions for Drug SynthesisF-CF-C反应的反应机理反应的反应机理 傅傅-克反应为芳香族亲电取代反应，但不同的酰克反应为芳香族亲电取代反应，但不同的酰化剂与不同的催化剂在不同的条件下形成的最终化剂与不同的催化剂在不同的条件下形成的最终的亲电物种不同，也就决定了其历程的差异。以的亲电物种不同，也就决定了其历程的差异。以酰氯酰氯/三氯化铝为例，亲电试剂可以有以下几种：三氯化铝为例，亲电试剂可以有以下几种：实际反应中究

39、竟以何种中间体参与反应主要取决于酰基实际反应中究竟以何种中间体参与反应主要取决于酰基正离子的稳定性、溶剂的极性以及反应温度等。正离子的稳定性、溶剂的极性以及反应温度等。Organic Reactions for Drug Synthesis主要影响因素主要影响因素 底物的影响底物的影响 傅傅-克反应为芳香族亲电取代反应，因此芳克反应为芳香族亲电取代反应，因此芳环上供电子基的存在可以促进反应，并使新取代环上供电子基的存在可以促进反应，并使新取代基定位于其邻对位。有吸电子基（基定位于其邻对位。有吸电子基（-NO-NO2 2.-CN,-CF.-CN,-CF3 3等）不发生反应。等）不发生反应。酚和芳

40、胺的酰化一般不直接采用傅酚和芳胺的酰化一般不直接采用傅-克反应，克反应，原因是存在氧或氮酰化与碳酰化的竞争，收率不原因是存在氧或氮酰化与碳酰化的竞争，收率不高。酚的碳酰化常通过酚酯的高。酚的碳酰化常通过酚酯的FriesFries重排实现；重排实现；芳胺的碳酰化一般是把胺先转化为酰胺芳胺的碳酰化一般是把胺先转化为酰胺,然后再然后再酰化。酰化。Organic Reactions for Drug Synthesis1.1.常用的酰化剂常用的酰化剂(按活性降低的顺序排列按活性降低的顺序排列)有酰有酰卤、酸酐、酯和羧酸等。卤、酸酐、酯和羧酸等。2.2.a a位为叔碳原子的酰卤由于能脱一氧化碳而常位为叔

41、碳原子的酰卤由于能脱一氧化碳而常常得到烷基化物。常得到烷基化物。3.3.酰化剂的酰化剂的、位存在卤素、羟基、双位存在卤素、羟基、双键或羧基等基团时，可发生二次烷基化键或羧基等基团时，可发生二次烷基化(或酰或酰化化)而闭环。而闭环。酰化剂的影响酰化剂的影响Organic Reactions for Drug Synthesis傅傅-克反应常用的催化剂为克反应常用的催化剂为AlClAlCl3 3、BFBF3 3、SnClSnCl4 4和和ZnClZnCl2 2等等LewisLewis酸以及酸以及HFHF、HClHCl、H H2 2SOSO4 4、CFCF3 3SOSO3 3H H和和PPAPPA等

42、质子酸。等质子酸。通常情况下，以酸酐和酰卤为酰化剂时采用通常情况下，以酸酐和酰卤为酰化剂时采用LewisLewis酸催化，而以羧酸为酰化剂时则采用质子酸催化。酸催化，而以羧酸为酰化剂时则采用质子酸催化。LewisLewis酸催化时，可与生成的酮或醛形成络合物，酸催化时，可与生成的酮或醛形成络合物，因此用酰氯作酰化剂时需因此用酰氯作酰化剂时需1mol1mol以上以上LewisLewis酸，而用酸，而用酸酐作酰化剂时需酸酐作酰化剂时需2mol2mol以上以上LewisLewis酸。酸。催化剂的影响催化剂的影响Organic Reactions for Drug Synthesis溶剂的影响溶剂的影

43、响 溶剂对傅溶剂对傅-克反应的影响很大，而且微克反应的影响很大，而且微妙。溶剂不仅可以改变反应速率，甚至可妙。溶剂不仅可以改变反应速率，甚至可以改变酰化剂在芳环上的定位。以改变酰化剂在芳环上的定位。常用的酰化溶剂有硝基苯、四氯乙烷、常用的酰化溶剂有硝基苯、四氯乙烷、二氯乙烷、石油醚以及二硫化碳等，其中二氯乙烷、石油醚以及二硫化碳等，其中以硝基苯较为常用。以硝基苯较为常用。Organic Reactions for Drug Synthesis用环状酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，用环状酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物。并可进一步环和得芳酮衍生物。OOCH3OCH3OO

44、O+COOHCOCH3CH3AlCl3H2SO4COOHH2CCH3H2SO4Zn-HgHCl90100 2h81%100 2hClemmensen还原，只还原酮或醛中的羰基Organic Reactions for Drug Synthesis(霍西霍西)具有羟基或烷氧基的芳烃（酚或酚醚），在具有羟基或烷氧基的芳烃（酚或酚醚），在Lewis酸（氯化氢和氯化锌等）存在下，与腈酸（氯化氢和氯化锌等）存在下，与腈作用，生成酮亚胺盐，随后进行水解，得到作用，生成酮亚胺盐，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚。酰基酚或酰基酚醚。ROOR+RCNHClZnCl2ROORRCO水解通式Organic Rea

45、ctions for Drug Synthesis反应机理反应机理ORROCRNHORROCROR-CNHClZnCl2RC=NHZnCl3ORROH2OR CNHClOrganic Reactions for Drug Synthesis影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有有2 2个供电子基（一元酚不反应）个供电子基（一元酚不反应）CRNHOOHOHCRHNOHOHCROOHOHOHRC=NHH2OO-酰化，此时O比芳环亲核能力强此时芳环亲核能力强Organic Reactions for Drug Synthesis 以氰化氢为酰化剂，以三

46、氯化铝和氯化氢以氰化氢为酰化剂，以三氯化铝和氯化氢为催化剂对酚或酚醚的甲酰化反应，其结果是为催化剂对酚或酚醚的甲酰化反应，其结果是得到芳醛。得到芳醛。其反应机理与其反应机理与 Hoesch反应类似。反应类似。Schmidt改进法：用无水氰化锌代氰化氢。改进法：用无水氰化锌代氰化氢。通式ArH+HCNCNHHCHOHClZnCl2H2O活性：R-CH=NH对芳环要求降低，只存在一个供电子基也可以H-CH=NHOrganic Reactions for Drug SynthesisCH3H3CCH3CH3H3CCH3CHOZn(CN)2/HClH2OZn(CN)2 +2HCl2HCN +ZnCl2

47、OHHOOHOHHOOHCH3CNHOHHOOHCH3CO+CH3CNHCl/ZnCl2H2OOrganic Reactions for Drug SynthesisAlCl3CH3OHOCHOHCN,HClZn(CN)2OHOHCHOHClOrganic Reactions for Drug Synthesis4 4、VilsmeierVilsmeier甲酰化反应甲酰化反应 以二甲基甲酰胺以二甲基甲酰胺/三氯氧磷为酰化剂，对芳三氯氧磷为酰化剂，对芳烃进行的甲酰化反应。其对象可以是酚、酚醚烃进行的甲酰化反应。其对象可以是酚、酚醚和二烷基芳胺等。和二烷基芳胺等。RNRCHORNHR+POCl3+

48、ArHH2OArCHO+Organic Reactions for Drug Synthesis反应机理反应机理N CHR1R2ClNR3R4+NR3R4HCH NR1R2ClHH2ONR3R4CH NR1R2ClNR3R4CHOHNR1R2+NR1R2COH+POCl3NR1R2COPOCl2HClNR1R2CHClOPOCl2实际多为对实际多为对位产物。位产物。Organic Reactions for Drug SynthesisHCNCH3CH3OHCON(DMF)具 有 甲 酰 胺 结 构N,N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺影响因素：影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可被

49、酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂：酰化剂：SSCHO DMF/POCl3 H2OCHO DMF/POCl3 H2OVilsmeierOrganic Reactions for Drug Synthesis5 5、Reimer-TiemannReimer-Tiemann反应反应 芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，发生芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，发生芳环氢被甲酰基取代的反应；即回流氯仿和苯酚芳环氢被甲酰基取代的反应；即回流氯仿和苯酚的碱溶液，在酚羟基的邻位或对位引入一个醛基的碱溶液，在酚羟基的邻位或对位引入一个醛基的反应。的反应。OHCHCl3NaOHOHCHOOHCHO+少量

50、少量采用采用-环糊精（环糊精（-CD-CD）为催化剂则以对位产物为主。）为催化剂则以对位产物为主。Organic Reactions for Drug Synthesis反应机理反应机理OHCCl2OCHCl2CCl2+O-H2OOCHOOHCHOCClClClCClClClHCHCl3OH-Cl-CCl2carbeneOrganic Reactions for Drug Synthesis 烯烃与酰氯在烯烃与酰氯在AlCl3存在下可发生脂肪碳原子存在下可发生脂肪碳原子的的Friedel-Crafts反应，从而生成反应，从而生成C-酰化物。酰化物。炔炔烃此条件下可发生类似的酰基加成反应。烃此条