药物化学第八章课件.ppt

1、 12345氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics)(aminoglycoside antibiotics)四环素类抗生素四环素类抗生素(tetracyclines antibiotics)(tetracyclines antibiotics)b b-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(b b-lactam antibiotics)-lactam antibiotics)氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 (chloramphenicol antibiotics)(chloramphenicol antibiotics)大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素(macr

2、olide antibiotics)(macrolide antibiotics)第八章第八章 抗抗 生生 素素一、抗生素定义一、抗生素定义 是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物。灭或抑制作用的药物。二、作二、作 用用 主要是抗菌消炎主要是抗菌消炎治疗细菌感染性疾病。治疗细菌感染性疾病。抗肿瘤、抗病毒、酶抑制剂、受体拮抗肿瘤、抗病毒、酶抑制剂、受体拮抗剂。抗剂。免

3、疫抑制和刺激植物生长的作用。免疫抑制和刺激植物生长的作用。不仅用于临床还用于农业、畜牧业及食不仅用于临床还用于农业、畜牧业及食品工业品工业将将“抗菌素抗菌素”改为改为“抗生素抗生素”。三、来三、来 源源 生物合成生物合成(发酵发酵)：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。化学全合成化学全合成 半合成方法半合成方法 通过结构改造，得到半合成抗生素：通过结构改造，得到半合成抗生素：增加稳定性增加稳定性降低毒副作用降低毒副作用扩大抗菌谱扩大抗菌谱减少耐药性减少耐药性改善生物利用度改善生物利用度提高治疗效力提高治疗效力四、作用机制四、作用机制 干扰细菌细胞壁合成：使细胞

4、破裂死亡。干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。包括青霉素类和头孢菌素类包括青霉素类和头孢菌素类 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。包括多黏菌素和短杆菌素包括多黏菌素和短杆菌素 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。包括利福平等包括利福平等 五、细菌的耐药机制五、细菌的耐药机制 1.1.使抗生素分解或失去活性使抗生素分解或失去活性 2.2.使抗菌药物的作用靶

5、点发生改变使抗菌药物的作用靶点发生改变 3.3.细胞特性的改变细胞特性的改变 4.4.细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞细胞六、分六、分 类类抗生素按化学结构分为：抗生素按化学结构分为：-内酰胺类内酰胺类四环素类四环素类氨基糖苷类氨基糖苷类大环内酯类大环内酯类氯霉素类氯霉素类其他类其他类概概 述述 主要指青霉素类和头孢菌素类。主要指青霉素类和头孢菌素类。19291929年英国医生年英国医生FlemingFleming首先发现青霉素具有明首先发现青霉素具有明显抑制显抑制革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌的作用；的作用；19411941起，青霉素起，青霉素G G开始应用

6、于临床。开始应用于临床。由于青霉素在使用中发现有由于青霉素在使用中发现有过敏反应过敏反应、耐药性耐药性、抗菌谱窄抗菌谱窄以及以及性质不稳定性质不稳定等缺点，因此对其进等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。半合成青霉素类药物。19451945年发现头孢菌素；年发现头孢菌素；19621962年第一代头孢菌素年第一代头孢菌素用于临床。用于临床。头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素，发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素，先后出现第二代、第三代和第四

7、代。先后出现第二代、第三代和第四代。具有具有抗菌谱广抗菌谱广、抗菌活性强抗菌活性强、疗效高疗效高、毒性毒性低低等特点，在临床上得到了大量的应用。等特点，在临床上得到了大量的应用。头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物销售额的销售额的40%40%。一、基本结构特点一、基本结构特点 定义：分子中含有由四个原子组成的定义：分子中含有由四个原子组成的-内酰胺环内酰胺环的抗生素。的抗生素。-内酰胺环是抗生素发挥生物活性的内酰胺环是抗生素发挥生物活性的必需基团必需基团-内酰胺环的作用：内酰胺环

8、的作用：四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活；开环导致失活；-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。菌的生长。1.1.-内酰胺类抗生素的分类内酰胺类抗生素的分类 青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类非典型的非典型的-内内酰胺抗生素酰胺抗生素类类碳青霉烯类碳青霉烯类单环单环-内酰胺类内酰胺类-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂天然青霉素类天然青霉素类半合成青霉素类半合成青霉素类按结构及作用特点分类按结构及作用特点分类2.2.基本结构基本结构NHOONSCH3CH3RCOHNXHCOOH1234567

9、NOSRCOHNHHCH2ACOOH12345678-内酰胺内酰胺 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 碳青霉烯类碳青霉烯类 单环单环-内酰胺类内酰胺类ONCHCOOHHS RHHOH3CNOR1COHNR3R212343 3.-内酰胺类抗生素的化学结构特点内酰胺类抗生素的化学结构特点-内酰胺环内酰胺环：除单环：除单环-内酰胺抗生素外，内酰胺抗生素外，-内酰胺内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠。环与另一个五元环或六元环相稠。羧基羧基：与：与-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。酰胺基侧链酰胺基侧链：-内酰胺环羰基内酰胺环羰基-碳都有一个酰胺基碳都有一个酰胺基侧链

10、。侧链。青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 立体化学立体化学：-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿平面，青霉素沿N1-C5N1-C5轴折叠，头孢菌素沿轴折叠，头孢菌素沿N1-N1-C6C6轴折叠。轴折叠。青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素青霉素钾的单晶衍射青霉素钾的单晶衍射 三维立体结构图像三维立体结构图像 手性手性：青霉素类抗生素的母核上有青霉素类抗生素的母核上有3 3个手性碳原子，具有个手性碳原子，具有活性的绝对构型是活性的绝对构型是2S2S，5R5R，6R6R。头孢菌素类抗生素的母核上有头孢菌素类抗生素的母核上有2 2个手性碳原子，具个

11、手性碳原子，具有活性的绝对构型是有活性的绝对构型是6R6R，7R7R。-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。异构体间的活性有很大的差异。青霉素类 头孢菌素类 所有所有-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。制细菌细胞壁的合成。细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着微生物细胞的形状，保性结构，它决定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂

12、。护其不因内部的高渗透压而破裂。4 4.-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制以革以革兰兰氏氏阳阳性菌性菌为为例例：-细细胞壁富含多胞壁富含多层较层较厚的厚的黏黏肽肽，围绕围绕在在细细胞膜的外胞膜的外围围。细细胞壁的合成胞壁的合成包包括：肽链括：肽链的的增长和肽链增长和肽链的交的交联。联。细胞壁生物合成示意图细胞壁生物合成示意图青青霉霉素素作用本质作用本质:因部分因部分结构结构和短和短黏肽链末端黏肽链末端D-Ala-D-AlaD-Ala-D-Ala在立在立体结构体结构上上非常类非常类似，可以取代黏肽的似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala D-Ala-D-Ala，竞争性地和黏肽转

13、肽酶活，竞争性地和黏肽转肽酶活性中心以共价键结合，导致该酶失活。性中心以共价键结合，导致该酶失活。这种这种不可逆不可逆的酶抑制作用的酶抑制作用使使细胞细胞壁的交壁的交联联程序受阻程序受阻，细胞壁细胞壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。的结构不完整，进而导致杀死细菌。5 5.-内酰胺类抗生素的选择性内酰胺类抗生素的选择性 哺乳动物细胞无细胞壁哺乳动物细胞无细胞壁；细菌细胞有细胞壁：细菌细胞有细胞壁：GG+的细胞壁黏肽含量比的细胞壁黏肽含量比G G-高；高；青霉素对青霉素对G G+的活性比较高。的活性比较高。二、青霉素类（天然青霉素、半合成青霉素）二、青霉素类（天然青霉素、半合成青霉素）1.1.天然

14、青霉素天然青霉素 天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共有天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共有7 7种，包括青霉素种，包括青霉素G G、F F、X X、K K等。其中以青霉素等。其中以青霉素G G的作用最强且产量最高，具有临床应用价值。目前青的作用最强且产量最高，具有临床应用价值。目前青霉素霉素G G虽然可以全合成，但成本高，所以还是以粮食发酵生产为主。虽然可以全合成，但成本高，所以还是以粮食发酵生产为主。青霉素N 、苄青霉素、盘尼西林、苄青霉素、盘尼西林青霉素钠青霉素钠 本品是青霉素本品是青霉素G G（benzylpenicillinbenzylpenicillin）

15、的钠盐，）的钠盐，（2 2S S，5 5R R，6 6R R）-3-3，3-3-二甲基二甲基-6-6-（2-2-苯乙酰氨基）苯乙酰氨基）-7-7-氧代氧代-4-4-硫硫杂杂-1-1-氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-甲酸钠甲酸钠青霉素钠青霉素钠 青霉素是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌等的青霉素是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌等的培养液中分离而得。游离的青霉素是一个有机酸培养液中分离而得。游离的青霉素是一个有机酸（pKa 2.652.70），不溶于水，可溶于有机溶剂），不溶于水，可溶于有机溶剂（乙酸丁酯）。（乙酸丁酯）。临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在临床上常

16、用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定，易分解。室温下不稳定，易分解。故临床上通常使用粉针，注射前用注射用水新鲜配故临床上通常使用粉针，注射前用注射用水新鲜配制。制。三部分组成：三部分组成：-内酰胺环内酰胺环四氢噻唑环四氢噻唑环6-酰基侧链酰基侧链6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸 6-APA青霉素结构特征青霉素结构特征 青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可以青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可以认为它是由认为它是由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成，也可以看成由半胱氨酸、链构成，也可以看成由半胱氨酸、缬氨酸缬氨酸及侧及侧链构成。链构成。青霉素类化合物的母

17、核是由青霉素类化合物的母核是由-内酰胺环和五元内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，两个环的张力都比较的氢化噻唑环骈合而成，两个环的张力都比较大。大。另外，青霉素结构中另外，青霉素结构中-内酰胺环中羰基和氮原内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂，当进攻试内酰胺环破裂，当进攻试剂来自细菌则产生药效，当进攻试剂来自其他剂来自细菌则产生药效，当进攻试剂来自其他情况则导致青霉素失效。情况则导致青霉素失效。青霉素的发现青霉素的发现青霉素的发现纯属偶然：青霉素的发现纯属偶然：19281928年年9

18、9月的一天，从事葡萄球菌研究的弗月的一天，从事葡萄球菌研究的弗莱明度假回来后发现在一个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周围的莱明度假回来后发现在一个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周围的葡萄球菌没有生长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经葡萄球菌没有生长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经接种葡萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养皿接种葡萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养皿丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生一种能杀死丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林，即青霉素，后来证明

19、这葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林，即青霉素，后来证明这种物质能够杀死许多种病原菌。种物质能够杀死许多种病原菌。19401940年应用于临床，成为人类使用的年应用于临床，成为人类使用的第一个抗生素。第一个抗生素。19451945年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。青霉素性状青霉素性状 有机酸（有机酸（pKa 2.652.70）不溶于水，可溶于有机溶剂不溶于水，可溶于有机溶剂 水溶液在室温下易分解水溶液在室温下易分解 用粉针，注射前新鲜配制用粉针，注射前新鲜配制青霉素稳定性青霉素稳定性 1，强酸性，强酸性 2，弱酸性，弱酸性 3，碱性或酶，碱性或酶A.A.强

20、酸性强酸性强酸或二氯化汞条件：强酸或二氯化汞条件：发生裂解，生成：青霉酸和青霉醛酸。发生裂解，生成：青霉酸和青霉醛酸。青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。稀酸溶液中（稀酸溶液中（pH 4.0pH 4.0）室温条件：）室温条件：侧链上羰基氧原子上的孤对侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻电子作为亲核试剂进攻b-b-内酰胺环，生成中间体，再经重排生内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸可经进一步分解生成青霉胺和青霉醛。成青霉二酸，青霉二酸可经进一步分解生成青霉胺和青霉醛。B B.弱酸性弱酸性碱性条件（或酶的作用）：碱性条件（

21、或酶的作用）：碱性基团或酶中亲核性基团向碱性基团或酶中亲核性基团向b-b-内酰胺环进攻，生成青霉酸。青霉酸加热时易失去二氧化碳，内酰胺环进攻，生成青霉酸。青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞后，青霉噻唑酸进一步分解生生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞后，青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。成青霉胺和青霉醛。C C.碱性条件（或酶的作用）碱性条件（或酶的作用）临床应用及特点临床应用及特点 临床上主要用于临床上主要用于革兰氏阳性球菌革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。感染。优点：副

22、作用小。优点：副作用小。缺点缺点:不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。(胃酸导致胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性内酰胺环开环和侧链水解，失去活性)某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡(皮试针皮试针)体内作用时间短体内作用时间短 ，每天至少注射两次；肌注疼痛。，每天至少注射两次；肌注疼痛。耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如如-内酰胺酶

23、，产生耐药性。内酰胺酶，产生耐药性。延长作用时间的方法延长作用时间的方法与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用时间延与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用时间延长，但血药浓度不高，不用于严重感染长，但血药浓度不高，不用于严重感染普鲁卡因青霉素、苄星普鲁卡因青霉素、苄星西林；西林；羧基酯化，延长作用时间羧基酯化，延长作用时间醋甲西林。醋甲西林。普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素 procaine benzylpenicillin苄星青霉素苄星青霉素 benzathine benzylpenicillin实例分析实例分析下列用药合理吗？下列用药合理吗？某女，某女，5050岁，肺部

24、感染，发热数日，并出现代岁，肺部感染，发热数日，并出现代谢性酸中毒。医生拟用青霉素谢性酸中毒。医生拟用青霉素G G钠与钠与5%5%碳酸氢钠合碳酸氢钠合用静滴治疗。试分析该用药是否合理？用静滴治疗。试分析该用药是否合理？分析：不合理。因青霉素在分析：不合理。因青霉素在pHpH低于低于5 5和高于和高于8 8时极易分解失时极易分解失活。处方中两者混合后活。处方中两者混合后pH8pH8，使青霉素，使青霉素G G失效。其他碱性失效。其他碱性注射液，如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等，都不能与青注射液，如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等，都不能与青霉素霉素G G钠合用。青霉素钠合用。青霉素G G钠还不能与下列药

25、物的酸性注射液钠还不能与下列药物的酸性注射液合用：维生素合用：维生素C C、维生素、维生素B B6 6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。青霉素的问题青霉素的问题即青霉素的缺点：即青霉素的缺点：u不耐酸（不能口服）不耐酸（不能口服）u不耐酶（易引起耐药性）不耐酶（易引起耐药性）u易发生过敏反应，且交叉过敏易发生过敏反应，且交叉过敏u抗菌谱窄。抗菌谱窄。2.2.半合成青霉素半合成青霉素 青霉素对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性的问青霉素对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性的问题题 自五十年代开始，研究了数以万计的

26、半合成自五十年代开始，研究了数以万计的半合成青霉素衍生物取得重大进展青霉素衍生物取得重大进展 口服的耐酸青霉素口服的耐酸青霉素 耐酶青霉素耐酶青霉素 广谱青霉素广谱青霉素G G+，G G-2.1 2.1 耐酸青霉素耐酸青霉素 在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V V，抗菌活性，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。低，但是具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。氧原子的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青氧原子的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。霉素的电子转移，不能

27、生成青霉二酸，所以对酸稳定。设计合成了设计合成了在酰胺基在酰胺基 位引入吸电子基团位引入吸电子基团（对对C6C6侧链进行侧链进行改造改造）的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。服吸收良好。青霉素V 非奈西林非奈西林 丙匹西林丙匹西林 阿度西林阿度西林 2.2 2.2 耐酶青霉素耐酶青霉素v由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生-内酰胺酶，使青霉素分内酰胺酶，使青霉素分解失去活性。解失去活性。v最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物

28、与酶活性中心的结合。阻止了化合物与酶活性中心的结合。2.2 2.2 耐酶青霉素耐酶青霉素2.2 2.2 耐酶青霉素耐酶青霉素苯唑西林：苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲异噁唑环是重大进展。苯甲异噁唑环是重大进展。v在青霉素在青霉素6 6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的-内酰胺内酰胺酶。酶。NONHONSOCH3CH3HHCOOH12345672.3 2.3 广谱青霉素广谱青霉素 从头孢霉菌发

29、酵液中分离出的青霉素从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N N对对G G+菌作菌作用比青霉素弱，但是对用比青霉素弱，但是对G G-菌作用强于青霉素；菌作用强于青霉素；其其6 6位有位有D-D-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对基是产生对G G-菌活性的重要基团。菌活性的重要基团。青霉素青霉素N2.3 2.3 广谱青霉素广谱青霉素 在青霉素酰基在青霉素酰基 位引入极性亲水性基团位引入极性亲水性基团-NH-NH2 2、-COOH-COOH、-SOSO3 3H H等，等，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌

30、也有效。革兰阴性菌也有效。氨苄西林氨苄西林 本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为临床用其右旋体，其构型为R R构型。构型。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。阿莫西林阿莫西林对羟基苯甘氨酸对羟基苯甘氨酸青霉素的过敏反应青霉素的过敏反应青霉素的过敏反应非常普遍。引起过敏反青霉素的过敏反应非常普遍。引起过敏反应的基本物质有两种，一种是外源性的，可通应的基本物质有两种，一种是外源性的，可通过纯化方法除去青霉噻唑蛋白，减少其含量而过纯化方法除去青霉噻唑蛋白，减少其

31、含量而降低过敏反应的发生率。另一种是内源性过敏降低过敏反应的发生率。另一种是内源性过敏原，即一些青霉素分解产物的高聚物。青霉素原，即一些青霉素分解产物的高聚物。青霉素的的-内酰胺环开环后所产生的衍生物，会形内酰胺环开环后所产生的衍生物，会形成二聚、三聚、四聚和五聚体，聚合程度越高成二聚、三聚、四聚和五聚体，聚合程度越高，过敏反应越强。，过敏反应越强。青霉素的构效关系青霉素的构效关系半合成青霉素半合成青霉素 利用青霉素利用青霉素G G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶进行酶解，生成进行酶解，生成6-6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA6-APA），

32、），是半合成青霉素是半合成青霉素的主要中间体。的主要中间体。青霉素G 6-APApenicillin G 得到得到6-APA6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种。半合成青霉素。其缩合方法通常有三种。酰氯法酰氯法：是较常用：是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性（的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性（pH pH 6.57.0）条件下进行；）条件下进行；酸酐法酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应；酐来进行反应；DCCDCC法法：将侧链酸和：将侧链酸

33、和6-APA6-APA在有机溶剂中进在有机溶剂中进行缩合，以行缩合，以N N，N N-二环己碳亚胺（二环己碳亚胺（DCCDCC）作为缩合剂。）作为缩合剂。临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于b b-内酰胺环对碱不太稳定，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进行内酰胺环对碱不太稳定，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进行成盐反应时，必须十分小心地进行。对碱不太稳定的半合成青成盐反应时，必须十分小心地进行。对碱不太稳定的半合成青霉素，可通过与有机酸盐（如乙酸钠等）反应成盐霉素，可通过与有机酸盐（如乙酸钠等）反应成盐 。三、天然头孢菌素和半合成头孢菌

34、素三、天然头孢菌素和半合成头孢菌素 头孢菌素头孢菌素C C和头霉素和头霉素C C从头孢菌发酵液中分离出来从头孢菌发酵液中分离出来，抗菌活性比较低。，抗菌活性比较低。头孢菌素头孢菌素C C抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性；抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性；对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。应。头霉素头霉素C C链霉菌发酵液中分离出来链霉菌发酵液中分离出来，对对-内酰胺酶较稳定。内酰胺酶较稳定。作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性

35、，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四代头孢菌素。第一、二、三、四代头孢菌素。1.头孢菌素的结构及特点头孢菌素的结构及特点 三部分组成：三部分组成：-内酰胺环内酰胺环氢化噻嗪环氢化噻嗪环7-酰基侧链酰基侧链7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸 7-ACA从结构看稳定性从结构看稳定性 头孢菌素类：四元环并六元环头孢菌素类：四元环并六元环 青霉素类：四元环并五元环青霉素类：四元环并五元环 头孢菌素比青霉素类稳定：头孢菌素比青霉素类稳定：头孢菌素类稠合体系受到的环张力小；头孢菌素类稠合体系受到的环张力小；头孢菌素类头孢菌素类-内酰胺环上的内酰胺环上的N N的孤对电子可以与的孤对电子可以与氢化噻嗪环上的双键形成

36、共轭。氢化噻嗪环上的双键形成共轭。头孢菌素头孢菌素C青霉素青霉素G G2.2.头孢菌素的化学性质头孢菌素的化学性质1)1)亲核试剂对亲核试剂对-内酰胺羰基的进攻内酰胺羰基的进攻,最后最后C-3C-3位乙酰氧基带着负位乙酰氧基带着负电荷离去，导致电荷离去，导致-内酰胺环开环，内酰胺环开环，cephalosporinscephalosporins失活。失活。配成水溶液注射剂后，需要保存在冰箱里。配成水溶液注射剂后，需要保存在冰箱里。2)2)进入体内，易被酯酶水解，活性丧失。进入体内，易被酯酶水解，活性丧失。提高稳定性的方法提高稳定性的方法 C-7位侧链位侧链 C-3位取代基位取代基7-ACA 的制

37、备 化学裂解法化学裂解法比较复杂，收率低比较复杂，收率低 酶水解法酶水解法难度比较大难度比较大3 3.半合成头孢菌素的合成方法半合成头孢菌素的合成方法由由7-ACA7-ACA进行半合成的进行半合成的b b-内酰胺类抗生素的研究是发展得比较迅内酰胺类抗生素的研究是发展得比较迅速的一个领域。从头孢菌素类的结构出发，可进行结构改造的速的一个领域。从头孢菌素类的结构出发，可进行结构改造的位置有四处：位置有四处：（）7-7-酰氨基部分；酰氨基部分；（）7-7-氢原子；氢原子；（）环中的硫原子；环中的硫原子；（）3-3-位取代基。位取代基。是抗菌谱的决定性基团；是抗菌谱的决定性基团；能影响对能影响对-内酰

38、胺酶的稳定性；内酰胺酶的稳定性；对抗菌效力有影响；对抗菌效力有影响；能影响抗生素效力和药物动力学的性质。能影响抗生素效力和药物动力学的性质。头孢氨苄头孢氨苄 先锋霉素先锋霉素，头孢力新，头孢力新（6R，7R）-3-甲基甲基-7-（R）-2-氨基氨基-2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基-8-氧代氧代-5-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲酸一甲酸一水合物水合物发现发现-苯甘氨酸侧链苯甘氨酸侧链 盘尼西林结构改造的经验盘尼西林结构改造的经验 将氨苄西林、阿莫西林的侧链与将氨苄西林、阿莫西林的侧链与7-ACA相接相接 口服的半合成头孢甘氨口服的半合成头孢甘氨发现发现-头孢甘氨头孢甘

39、氨 能够抑制绝大多数能够抑制绝大多数G+和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌变形杆菌 使用较高浓度使用较高浓度 在临床上不再使用在临床上不再使用易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物发现发现-头孢氨苄头孢氨苄 将将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到头孢氨位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到头孢氨苄苄 比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好头孢氨苄无头孢氨苄无C-3的乙酰氧基的乙酰氧基作用作用 对对G+效果较好效果较好 对对G-效果差效果差 用于敏感菌所致感染的治疗用于敏感菌所致感染的治疗呼吸道、泌尿

40、道、皮肤和软组织、生殖器官呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位等部位头孢菌素类在发展过程中，按其发明年代的先后和抗菌性能的头孢菌素类在发展过程中，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同，在临床上常将头孢菌素划分为一、二、三、四代。不同，在临床上常将头孢菌素划分为一、二、三、四代。第一代头孢菌素类是第一代头孢菌素类是6060年代初开始上市的。第一代头孢菌素年代初开始上市的。第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐虽耐青霉素酶，但不耐-内酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金内酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感的革兰氏阳性球菌和某些革兰氏阴性球黄色葡萄球菌等敏感的革兰氏阳性球菌和某些革兰氏阴性

41、球菌的感染。菌的感染。第二代头孢菌素类对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近第二代头孢菌素类对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性杆菌的作用较好。主要特点为抗酶性或较低，而对革兰阴性杆菌的作用较好。主要特点为抗酶性能强，可用于对第一代头孢菌素类产生耐药性的一些革兰阴能强，可用于对第一代头孢菌素类产生耐药性的一些革兰阴性菌；抗菌谱较第一代头孢菌素类有所扩大，对奈瑟菌、部性菌；抗菌谱较第一代头孢菌素类有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效。分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效。第三代头孢菌素类对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低第三代头孢菌素类对革兰阳性菌的抗菌效能普遍

42、低于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作用于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素类更为优越。抗菌谱扩大，对铜较第二代头孢菌素类更为优越。抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强，可用于对第一代或第二代头孢菌素类耐药的能强，可用于对第一代或第二代头孢菌素类耐药的一些革兰阴性菌株。一些革兰阴性菌株。第四代头孢菌素类的第四代头孢菌素类的3 3位含有带正电荷的季铵基团，位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。抗菌活性。化学名化

43、学名:（6 6R R，7 7R R）-3-3-（乙酰氧基）甲基（乙酰氧基）甲基-7-7-（2-2-氨基氨基-4-4-噻唑基）噻唑基）-（甲氧亚氨基）（甲氧亚氨基）乙酰氨基乙酰氨基-8-8-氧代氧代-5-5-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环4.2.04.2.0辛辛-2-2-烯烯-2-2-甲酸钠盐甲酸钠盐Sodium(6Sodium(6R R，7 7R R)-3-(acetyloxy)methyl-7-(2)-3-(acetyloxy)methyl-7-(2Z Z)-(2-amino-4-)-(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetylamino-8-oxo

44、-5-thia-1-azabicyclo4.2.0oct-2-ene-2-thiazolyl)(methoxyimino)acetylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo4.2.0oct-2-ene-2-carboxylate carboxylate 头孢噻肟钠头孢噻肟钠 cefotaxime sodiumcefotaxime sodium 头孢噻肟钠头孢噻肟钠是第一个临床使是第一个临床使用的第三代用的第三代头孢菌素类头孢菌素类的衍的衍生物。在其生物。在其7 7位的侧链上，位的侧链上，位是顺式的甲氧肟基，同时位是顺式的甲氧肟基，同时连有一个连有一个2-2-氨基噻唑的基

45、团。氨基噻唑的基团。头孢菌素类头孢菌素类衍生物的构效关衍生物的构效关系研究表明，甲氧肟基增加系研究表明，甲氧肟基增加了对了对b b-内酰胺酶的稳定性。内酰胺酶的稳定性。而而2-2-氨基噻唑基团可以增加氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。的亲和力。这两个有效基团的结合使该这两个有效基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。药物具有耐酶和广谱的特点。头孢噻肟钠结构中的甲氧肟基通常是顺式构型，顺式异构体头孢噻肟钠结构中的甲氧肟基通常是顺式构型，顺式异构体的抗菌活性是反式异构体的的抗菌活性是反式异构体的4040100100倍。倍。在光照的情况下，顺式异构体会向反

46、式异构体转化，其钠盐在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化，其钠盐水溶液在紫外光照射下水溶液在紫外光照射下45min45min，有，有50%50%转化为反式异构体，转化为反式异构体，4h4h后，可达到后，可达到95%95%。因此，本品通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即因此，本品通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用。使用。立体异构和稳定性立体异构和稳定性头孢菌素类在构效关系某些方面与青霉素类极为相似，头孢菌素类在构效关系某些方面与青霉素类极为相似，归纳有下述几个方面：归纳有下述几个方面：四、非经典的四、非经典的-内酰胺类抗生素和内酰胺类抗生素和-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制

47、剂 碳青霉烯碳青霉烯 青霉烯青霉烯 氧青霉烷氧青霉烷 单环的单环的-内酰胺内酰胺内酰胺酶内酰胺酶 细菌产生的保护性酶细菌产生的保护性酶 使某些使某些内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活之前将其水解失活 产生耐药性的主要原因产生耐药性的主要原因耐药的金葡菌耐药的金葡菌医生的噩梦医生的噩梦内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 针对细菌对针对细菌对内酰胺抗生素产生耐药内酰胺抗生素产生耐药机制一类药物机制一类药物 对对内酰胺酶有很强的抑制作用内酰胺酶有很强的抑制作用 也具抗菌活性也具抗菌活性(一一)-内酰胺酶抑制剂（内酰胺酶抑制剂（氧青霉烷类和青霉烷砜类）氧青霉烷类

48、和青霉烷砜类）细胞对青霉素和头孢菌素类产生耐药性的主要原因细胞对青霉素和头孢菌素类产生耐药性的主要原因是是-内酰胺酶内酰胺酶的生成，这种酶可作用于所有具有的生成，这种酶可作用于所有具有-内酰胺类结构特征的四元环上，水解内酰胺类结构特征的四元环上，水解-内酰胺环的内酰胺环的酰胺键。酰胺键。耐酶的药物耐酶的药物-如耐酶青霉素、碳青霉烯、青霉烯等。如耐酶青霉素、碳青霉烯、青霉烯等。-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 易接受易接受-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻，生成内酰胺酶结构中亲核基团的进攻，生成不可逆的结合物。不可逆的结合物。克拉维酸克拉维酸(棒酸棒酸)属于氧青霉烷类属于氧青霉烷类 第一个用于临床的第

49、一个用于临床的“自杀性自杀性”的的-内酰胺酶抑制剂。内酰胺酶抑制剂。作用机制：能与作用机制：能与-内酰胺酶的催化中心进行反应，形成的酰内酰胺酶的催化中心进行反应，形成的酰化酶难以水解，使化酶难以水解，使-内酰胺酶失活。内酰胺酶失活。抗酶性强，对抗酶性强，对G G和和G G菌产生的菌产生的-内酰胺酶均有效。内酰胺酶均有效。单用抗菌活性弱，与青霉素类药物联用可增强疗效：其钾盐单用抗菌活性弱，与青霉素类药物联用可增强疗效：其钾盐与阿莫西林组成复方制剂与阿莫西林组成复方制剂(奥格门汀奥格门汀)，可使阿莫西林增效，可使阿莫西林增效130130倍。倍。可使头孢菌素类增效可使头孢菌素类增效2 2 8 8倍。

50、倍。不稳定，碱性条件下易降解。不稳定，碱性条件下易降解。舒巴坦舒巴坦 青霉烷砜类青霉烷砜类 临床上应用其钠盐，具有青霉烷酸的基本结构，临床上应用其钠盐，具有青霉烷酸的基本结构，将将S S氧化成为砜得到。氧化成为砜得到。广谱抑制剂，作用机制与克拉维酸相似，不可逆广谱抑制剂，作用机制与克拉维酸相似，不可逆竞争性竞争性-内酰胺酶抑制剂，其抑酶活性比克拉维内酰胺酶抑制剂，其抑酶活性比克拉维酸稍差。酸稍差。口服吸收差，一般静脉给药，稳定性良好。口服吸收差，一般静脉给药，稳定性良好。舒巴坦钠口服吸收很少，通常按舒巴坦钠口服吸收很少，通常按1 1：2 2的形式与氨苄的形式与氨苄西林混合制成易溶于水的粉针，但