药物化学第一章课件.ppt

1、药物化学教研室叶连宝叶连宝E-mail o 第七版o 主编 尤启东o 人民卫生出版社 药物化学内容框架o绪论o中枢神经系统药物中枢神经系统药物o外周神经系统药物外周神经系统药物o循环系统药物循环系统药物o消化系统药物消化系统药物o解热镇痛药和非甾体抗炎药o抗肿瘤药o抗生素抗生素o化学治疗药物化学治疗药物o利尿及合成降血糖药物o激素激素o维生素维生素o新药设计与开发o药物代谢反应本章主要内容本章主要内容o 药物化学的研究对象和任务o 药物化学的起源和发展o 药物的命名o 如何学习药物化学药物化学的研究对象和任务o 1、药物（1）定义o （2）分类 天然药物植物药抗生素生化药物半合成药物合成药物基

2、因药物o2、化学药物基本药物的来源o 3.药物化学:发现与发明新药o 合成化学药物o 阐明药物的化学性质o 研究药物分子与机体o 细胞之间相互作用规律新药设计药物化学的研究内容药物化学的研究内容:*发现和设计新药发现和设计新药 *合成化学药物合成化学药物 *化学结构特征、理化性质、稳定性化学结构特征、理化性质、稳定性(化学化学)*药理作用、毒副作用、体内代谢药理作用、毒副作用、体内代谢(生命科学生命科学)*构效关系、药物与靶点的作用构效关系、药物与靶点的作用药物化学的任务药物化学的任务:o 为有效利用现有药物提供理论基础。为有效利用现有药物提供理论基础。临床药物化学临床药物化学o 为生产化学药

3、物提供经济合理的方法和工艺。为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。化学制药工艺学化学制药工艺学o 不断探索开发新药的途径和方法，争取创制更多新不断探索开发新药的途径和方法，争取创制更多新药。药。新药设计新药设计化学生命科学（医学、药理学、病理学、微生物学、基因组学）药物化学药理学药物代谢动力学药事管理学毒理学生物化学药物分析学药剂学 1.药物化学的起源与发展药物化学的起源与发展Historical Development of Medicinal Chemistry 年代 天然物的分离、结构阐明、合成 年代 重要合成药物发明 1769 从酒石中生产出酒石酸 1869 水合氯醛Chloral

4、Hydrate 1783 从橄榄油中生产出甘油 1875 水杨酸Salicylic Acid 1806 从鸦片中发现及分离出吗啡 1885 安替匹林Antipyrine 1818 从树叶中分离出叶绿素 1888 非那西丁Phenacetin 1819 从从咖咖啡啡中中得得到到咖咖啡啡因因 1897 匹拉米董Aminophenazone 1831 从胡萝卜中分离得到胡萝卜素 1898 苯佐卡因Benzocaine 1886 第一个生物碱毒芹碱的合成 1899 阿斯匹林Aspirin 1890 葡萄糖、果糖、甘露糖的合成 1908 巴比妥Barbital 1901 第一个激素药肾上腺素分离成功 1

5、910 胂凡钠明Arsphenamine 1901 阿托品合成成功 1912 苯巴比妥Phenobarbital 1904 肾上腺素合成成功 1921 普鲁卡因Procain 1909 罂粟碱全合成成功 1923 米帕林Mepacrin 1918 麦角胺生物碱制得纯品 1924 舒拉明钠Suramin 年代 天然物的分离、结构阐明、合成 年代 重要合成药物发明 1921 胰岛素分离取得纯品 1924 硝酸甘油Nitroglycerin 1925 吗吗啡啡的的化化学学结结构构得得以以阐阐明明 1927 帕马喹Pamaquine 1926 通过光照获得Vit D 1931 丁卡因Tetracain

6、e 1928 Vit C分离出纯品 1932 海索比妥Hexobarbital 1932 从睾丸中分离出第一个雄性激素 1933 磺胺柯定Sulfachrysoidine 1933 Vit C全合成成功 1936 磺胺Sulfanilamide 1936 分离出皮质激素并确定化学结构 1945 氯喹Chloroquine 1937 Vit A全合成成功 1945 甲硫氧嘧啶Methylthiouracil 1939 Vit B1结构阐明、全合成成功 1964 甲基多巴Methyldopa 1940 发现青霉素并分离得到纯品 1967 可乐定Clonidine 1944 奎宁全合成成功 1967

7、 乙胺丁醇Ethambutol 1944 链霉素分离得到纯品 1969 格列本脲Glibenclamide 1947 发现氯霉素并阐明其结构 1970 甲氧苄啶Trimethoprin 年代 天然物的分离、结构阐明、合成 年代 重要合成药物发明 1950 胡萝卜素全合成成功 1975 硝苯地平Nifedipine 1951 麦角生物碱结构阐明 1979 顺铂Cisplatin 1952 吗吗啡啡全全合合成成成成功功 1980 吡喹酮Praziquantal 1953 胰岛素结构阐明 1981 卡托普利Captopril 1953 发现利血平 1981 西米替丁Cimetidine 1960 V

8、it D3全合成成功 1982 阿维A酯Etretinate 1966 PGE1绝对构型确定 1984 他莫昔芬Tamoxifen 1970 甲状腺释放因子全合成成功 1985 氧氟沙星Ofloxacin 1972 Vit B12全合成成功 1988 西沙必利Cisapride 1983 青蒿素全合成成功 1989 米非司酮Mifepristone 1988 青蒿素新药上市作为药用 1989 奥丹西隆Odnsetron 1993 紫杉醇新药上市作为药用 1993 阿仑膦酸钠 Alendronate Sodium 1994 紫杉醇全合成成功 1996 雷洛昔芬Raloxifen o 药物化学形成

9、药物化学形成o 植物植物o 19世纪初，从植物中提取有机化合物世纪初，从植物中提取有机化合物阿片：吗啡古柯叶：可卡因阿片：吗啡古柯叶：可卡因颠茄：阿托品金鸡纳：奎宁颠茄：阿托品金鸡纳：奎宁o 19世纪中期，从有机化合物中寻找活性物质世纪中期，从有机化合物中寻找活性物质水合氯醛用于镇静水合氯醛用于镇静乙醚用于麻醉乙醚用于麻醉o 1899年，阿司匹林作为解热镇痛药上市，开创了年，阿司匹林作为解热镇痛药上市，开创了用化学方法改变天然化合物的化学结构用化学方法改变天然化合物的化学结构发展（二十世纪）发展（二十世纪）o 2030年代年代，神经系统药物如麻醉药、镇静药、，神经系统药物如麻醉药、镇静药、镇痛

10、药、解热镇痛药等药物已广泛使用。镇痛药、解热镇痛药等药物已广泛使用。构效关系构效关系研究起步，从天然药物化学成分中寻找起作用的研究起步，从天然药物化学成分中寻找起作用的“药效基团药效基团”。o 复杂的天然化合物结构修饰简化改造天然产物的化复杂的天然化合物结构修饰简化改造天然产物的化学结构。学结构。古柯叶可卡因普鲁卡因古柯叶可卡因普鲁卡因o 30年代年代磺胺磺胺 药效基团药效基团 电子等排原理电子等排原理 立体选择性原理立体选择性原理 抗抗 代谢学说代谢学说o 40年代年代，抗生素的产生，抗生素的产生o 50年代年代半合成抗生素半合成抗生素 o 60年代年代激素药物时代：皮质激素、口服激素药物时

11、代：皮质激素、口服避孕药避孕药（甾体激素类）（甾体激素类）o 70年代年代化学治疗药：心血管、肿瘤、内化学治疗药：心血管、肿瘤、内分泌分泌o 80年代年代前列腺素类药物前列腺素类药物 合成抗菌药（喹诺酮）合成抗菌药（喹诺酮）现代药物化学时代o 90年代后年代后现代药物化学时代，以受体、酶、现代药物化学时代，以受体、酶、离子通道、神经递质、抗病毒药物、新一代抗离子通道、神经递质、抗病毒药物、新一代抗肿瘤药物。肿瘤药物。o 现代药物化学以分子生物学及计算机科学作现代药物化学以分子生物学及计算机科学作为支撑有以下特点为支撑有以下特点o 与受体有关的药物与受体有关的药物o 与酶有关的药物与酶有关的药物

12、o 以离子通道作为药物作用靶点以离子通道作为药物作用靶点o 以核酸作为药物的作用靶点以核酸作为药物的作用靶点DNADNA2%2%激素和分泌激素和分泌因子因子11%11%核受体核受体2%2%离子通道离子通道5%5%酶酶28%28%未知未知7%7%受体受体45%45%Nature Biotechnology,2001ReceptorMessengerCell MembraneCellReceptorMessengerCell MembraneCellMessengerCellReceptorCell MembraneENZYMESUBSTRATEactive siteActive SiteActi

13、ve Site酶的催化作用ENZYMESUBSTRATEENZYMESUBSTRATEENZYMEENZYMESUBSTRATEBLOCKEDBindingReactionOHOHOHOHOHOHOHHOOCSugarHOHOHOHOHOHOHOHOOCSugarOHOHOHOHOHOHOHHOOCSugarHOHOHOHOHOHOHOHOOCSugar抗血栓药b-受体阻滞剂作用于血管平滑肌药物和作用于交感神经末梢药物HMG-CoA还原酶抑制剂强心药NO供体药物ACE抑制剂钾通道阻滞剂作用于a肾上腺素受体的药物影响胆固醇和甘油三酯代谢药物血管紧张素II受体拮抗剂钠通道阻滞剂钙通道阻滞剂心血管疾

14、病治疗药物氟桂利嗪Diltiazem 维拉帕米硝苯地平吗多明硝酸甘油地高辛米力农匹莫苯烟酸非诺贝特氯贝丁脂塞氯匹定阿司匹林氯吡格雷普萘洛尔拉贝洛尔醋丁洛尔噻吗洛尔奎尼丁美西律普鲁卡因胺普罗帕酮酚妥拉明酚苄明特拉唑嗪可乐定胺碘酮多非利特卡托普利依那普利福辛普利缬沙坦厄贝沙坦缬沙坦氟伐他丁洛伐他丁阿托伐他汀肼屈嗪胍乙啶利血平OHHOHOVitD325-OH-VitD31a,25-(OH)2-VitD324,25-(OH)2-VitD3肝肾OHHOOHHOOHOH(无活性)肝素、葡聚糖硫酸盐苏拉明、钨酸锑、甲酸磷、叠氮胸苷无环鸟苷、羟基丁基嘌呤、羟基丙氧甲基鸟嘌呤、氟磺阿糖胞苷、氟磺阿糖尿苷三氮唑核

15、苷、干扰素、蛋白酶抑制剂干扰素DNANNHOOOO(S)-thalidomideNNHOOOO(R)-thalidomide 反应停：五十年恩怨反应停：五十年恩怨o 2000年上市新药年上市新药Lotronex（alsetron)治疗过敏性治疗过敏性肠炎综合症，但因肠炎综合症，但因49起出血性结肠炎和起出血性结肠炎和3死亡事件，死亡事件，上市仅几个月即被上市仅几个月即被GW公司撤出市场。公司撤出市场。o 肌肉松弛剂肌肉松弛剂Rapacuronium Bromide 因因5例死亡及例死亡及严重支气管痉挛而被而被公司于严重支气管痉挛而被而被公司于2001年年Organon撤出市场。撤出市场。o 已

16、撤出市场的药物：特非那定、西沙必利、舍吲哚、已撤出市场的药物：特非那定、西沙必利、舍吲哚、阿司咪唑、格帕沙星等涉及抗生素、抗疟药、抗真阿司咪唑、格帕沙星等涉及抗生素、抗疟药、抗真菌药、抗组胺类、抗抑郁药、神经安定类及高血压、菌药、抗组胺类、抗抑郁药、神经安定类及高血压、抗癌药等。抗癌药等。o（Drug Discovery Today,2002,7(4),227)o o2000200020022002年发表了几篇论文，报告这类药物有诱发心血管疾病的风险。其中年发表了几篇论文，报告这类药物有诱发心血管疾病的风险。其中80768076例风例风湿性关节炎患者分别用罗非昔布湿性关节炎患者分别用罗非昔布5

17、0mg50mg与非甾体抗炎药萘普生与非甾体抗炎药萘普生500mg500mg治疗，这二药物都是治疗，这二药物都是每天给药二次。意外地发现罗非昔布诱发心血管病变，其中包括心肌梗塞或中风等，发每天给药二次。意外地发现罗非昔布诱发心血管病变，其中包括心肌梗塞或中风等，发病率为萘普生组的病率为萘普生组的4 4倍。当时尚未引起倍。当时尚未引起FDAFDA的警觉，有的专家认为萘普生对心血管系统有的警觉，有的专家认为萘普生对心血管系统有保护作用，也有人怀疑罗非昔布组的患者中本有些人心血管系统不健全。其后保护作用，也有人怀疑罗非昔布组的患者中本有些人心血管系统不健全。其后SolomonSolomon用用2600

18、2600余结肠息肉患者来试验预防息肉癌变。罗非昔布余结肠息肉患者来试验预防息肉癌变。罗非昔布25mg bid25mg bid与安慰剂比较。发现罗与安慰剂比较。发现罗非昔布组的血栓栓塞发病率为安慰组的非昔布组的血栓栓塞发病率为安慰组的3.93.9倍。报告在倍。报告在20042004年发表后年发表后MerckMerck公司即自动将公司即自动将罗非昔布从市场撤下。罗非昔布从市场撤下。罗非昔布诱发心血管病变揭示以后，医师与患者都急于了解这种罗非昔布诱发心血管病变揭示以后，医师与患者都急于了解这种风险仅限于罗非昔布一种药物，还是风险仅限于罗非昔布一种药物，还是COX-2抑制剂的共同风险，于是继续实验塞来

19、昔抑制剂的共同风险，于是继续实验塞来昔布与戊地昔布。布与戊地昔布。Solomon等以等以2035例有结肠癌病史的患者用塞来昔布例有结肠癌病史的患者用塞来昔布200与与400mg bid 试验，与服用安慰剂者比较。在安慰组试验，与服用安慰剂者比较。在安慰组679病例中发生心血管病变者病例中发生心血管病变者7例例（发生率（发生率1.0%），在塞来昔布组），在塞来昔布组685病例中，发生心血管病变者病例中，发生心血管病变者16例（发生率例（发生率2.3%）。）。o 2 药物命名药物命名(掌握）掌握）o 一.通用名o 规则:中文名应尽量与英文名对应如Aspirino 简单有机化合物用化学名如乙醚o 二

20、.化学名o 英文以美国化学文摘为依据-母核+取代基o 中文-参考英汉化学化工辞典 英文基团排列次序按字母顺序排列英文基团排列次序按字母顺序排列 中文化学名取代基排列基本上是小的在前、中文化学名取代基排列基本上是小的在前、大基团在后大基团在后 o 如：盐酸硫胺（VitaminB1）氯化氯化-4-甲基甲基-3（2-甲基甲基-4-氨基氨基-5-嘧啶基）甲基嘧啶基）甲基-5-（2-羟乙基）羟乙基）噻唑嗡盐酸盐噻唑嗡盐酸盐阿司匹林阿司匹林:o 2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸苯甲酸o 2-Acetoxy benzoic AcidOHOOO维生素维生素B1o 3-(4-Amino-2-methyl-5-py

21、rimidinyl)methyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl thiazolium chloride monohydrochlorideo 氯化氯化-4-甲基甲基-3(2-甲基甲基-4-氨基氨基-5-嘧啶基）甲嘧啶基）甲基基-5-(2-羟乙基羟乙基)噻唑鎓盐酸盐噻唑鎓盐酸盐5 54 43 32 21 15 54 43 32 21 1H HC Cl l.NNNH2NSOH+Cl_2-methyl2-甲基甲基Pyrimidinyl嘧啶基嘧啶基4-amino4-氨基氨基methyl取代甲基取代甲基4-methyl4-甲基甲基2-hydroxyethyl2-羟乙基羟乙基 T

22、hiazolium噻唑（母核）噻唑（母核）三、商品名三、商品名:o 生产厂家利用商品名来保护自己的品牌。生产厂家利用商品名来保护自己的品牌。*按照中国新药评审的要求按照中国新药评审的要求,商品名应高雅、规范商品名应高雅、规范,不庸俗，不能暗不庸俗，不能暗示药品的作用、用途，要简易顺口。示药品的作用、用途，要简易顺口。*可申请保护可申请保护o 儿童百服咛儿童百服咛 芬必得芬必得 结构化学名理化代谢结构类型构效关系性质体内临床用途作用特点各论部分 重点药物的学习o 地西泮地西泮 Diazepamo 化学名化学名：7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-o 2H

23、-1,4-benzodiazepin-2-oneo 理化性质理化性质o 体内代谢体内代谢o 临床用途临床用途o 合成合成NNOCl重点药物地西泮地西泮 美沙酮美沙酮 氯丙嗪氯丙嗪 唑吡坦唑吡坦 苯妥英钠苯妥英钠 卡马西平卡马西平 氟哌啶醇氟哌啶醇 丙咪嗪丙咪嗪 吗啡吗啡 喷喷他佐辛他佐辛溴新斯的明溴新斯的明 氯贝胆碱氯贝胆碱 阿托品阿托品 阿曲库铵阿曲库铵 肾上腺素肾上腺素 氯苯那敏氯苯那敏 普鲁卡因普鲁卡因 利多卡利多卡因因普萘洛尔普萘洛尔 硝苯地平硝苯地平 胺碘酮胺碘酮 卡托普利卡托普利 氯沙坦氯沙坦 硝酸甘油硝酸甘油 洛伐他丁洛伐他丁西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁

24、奥美拉唑奥美拉唑 阿司匹林阿司匹林 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 吲哚美辛吲哚美辛 双氯芬酸钠双氯芬酸钠 布洛芬布洛芬 萘普生萘普生 环磷酰氨环磷酰氨 氟尿嘧啶氟尿嘧啶青霉素钠青霉素钠 头孢噻污钠头孢噻污钠 红霉素红霉素 氯霉素氯霉素环丙沙星环丙沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 异烟肼异烟肼 甲氧苄啶甲氧苄啶 氟康唑氟康唑 奥司他韦奥司他韦 阿昔洛韦阿昔洛韦 齐多夫定齐多夫定利巴韦林利巴韦林 青蒿素青蒿素甲磺丁脲甲磺丁脲 格列苯脲格列苯脲雌二醇雌二醇 丙酸睾酮丙酸睾酮 氢化可的松氢化可的松维生素维生素A 维生素维生素C主要参考书1.徐正主编.药物化学学习指导第一版，北京，人民卫生出版社.20042.芮耀

25、诚.临床药物治疗学北京.人民军医出版社.20003.陈新谦.新编药物学北京人民卫生出版社20034.4.普通高等教育药学类规划教材普通高等教育药学类规划教材 药物化学药物化学 彭司勋主编彭司勋主编 19991999年年8 8月第月第1 1版版 中国医药科技出版社中国医药科技出版社5.5.William.O.FoyeWilliam.O.Foye:Principles of Medicinal chemistry(:Principles of Medicinal chemistry(药化药化原理原理)6.6.T.B.Taylar etalT.B.Taylar etal:Introductory Medicinal chemistry :Introductory Medicinal chemistry 1981(1981(药物化学导论药物化学导论)7.7.F.D.King:Medicinal Chemistry principleyF.D.King:Medicinal Chemistry principley and practice and practice 1994(1994(药物化学理论与实践药物化学理论与实践常见杂环OSNNNNNONSN呋喃噻吩H吡咯H吡唑H咪唑f 唑噻唑ON异f 唑NNNNNNNNNN吡啶嘧啶吡嗪HHH哌啶哌嗪哒嗪NH吲哚NNNSH萘喹啉异喹啉吩噻嗪