药物化学15(王曼)课件.ppt

1、初识药物化初识药物化学学鹅卵石与钻石 一天晚上，一群游牧部落的牧民正准备安营扎寨休息的时候，忽然被一束耀眼的光芒所笼罩。他们知道神就要出现了，因此，他们满怀殷切地期盼、恭候着来自上苍的重要的旨意。最后，神终于说话了：“你们要沿途多捡拾一些鹅卵石，把它们放在你们的马褡子里。明天晚上，你们会非常快乐，但也会非常懊悔，”说完，神就消失了。牧民们感到非常失望，因为他们原本期盼神能够给他们带来无尽的财富和健康长寿，但没想到神却吩咐他们去做这件毫无意义的事。但是不管怎样，那毕竟是神的旨意，他们虽然有些不满，但是他们仍旧各自捡拾了一些鹅卵石，放在他们的马褡子里。就这样，他们又走了一天，当夜幕降临、他们开始安

2、营扎寨时，忽然发现他们昨天放进马褡子里的每一颗鹅卵石竟然都变成了钻石。他们高兴极了，同时也懊悔极了，后悔没有捡拾更多的鹅卵石。绪论绪论IntroductionIntroduction一、药物化学的贡献一、药物化学的贡献二、药物的概念与分类二、药物的概念与分类（一）概念：药物是对疾病具有（一）概念：药物是对疾病具有预防预防、治疗、诊断作用、治疗、诊断作用或或用以调节机用以调节机体生理功能体生理功能的物质。的物质。药物：通常是低相对分子质量药物：通常是低相对分子质量（100500）的的化学化学制品制品，可与生物体内的，可与生物体内的大分子靶点大分子靶点结合而产生相结合而产生相应的生物学效应。具有预

3、防、诊断、治疗、调节应的生物学效应。具有预防、诊断、治疗、调节机体功能的作用。机体功能的作用。中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法57条：条：药物是用于药物是用于预防预防、治疗治疗、诊断诊断人的疾病人的疾病,有目的有目的地调节人的生理机能并规定有地调节人的生理机能并规定有适应症适应症、用法用法和和用用量量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。（二）分类（二）分类1 1、根据来源和性质

4、分：、根据来源和性质分：1 1）天然药物）天然药物 2 2）微生物和生化药物）微生物和生化药物 3 3）化学合成药物）化学合成药物 a a）无机矿物质）无机矿物质 b b）合成的有机化合物）合成的有机化合物 c c）从）从天然药物天然药物中提取的有效成分或单体中提取的有效成分或单体 d d）抗生素或半合成抗生素）抗生素或半合成抗生素HONHCOCH3 阿司匹林阿司匹林扑扑热热息痛息痛2 2、根据作用机制和作用靶点分：、根据作用机制和作用靶点分：1 1）作用于酶的药物）作用于酶的药物2 2）作用于核酸、蛋白质的药物）作用于核酸、蛋白质的药物3 3）作用于受体的药物）作用于受体的药物4 4）作用于

5、离子通道的药物）作用于离子通道的药物 目前上市的目前上市的药药物中作用于各种靶点的分布物中作用于各种靶点的分布见见下下图图：药物的分类 按作用部位分类作用于外周神经的药物作用于中枢神经的药物 按治疗疾病分类化学治疗药抗肿瘤药物按用途分类按用途分类预防药物预防药物治疗药物治疗药物诊断药物诊断药物按给药途径分类按给药途径分类口服药口服药注射药注射药外用药外用药按作用机制分类按作用机制分类病因疗法药物病因疗法药物替代药物替代药物对症疗法药物对症疗法药物直接作用于疾病病因的药物，也直接作用于疾病病因的药物，也称称“真药真药”。大多数是化学疗法。大多数是化学疗法药物，用于治疗感染性疾病（抗药物，用于治疗

6、感染性疾病（抗细菌药、抗病毒药）和寄生虫病。细菌药、抗病毒药）和寄生虫病。其作用机制是具有选择性，也就其作用机制是具有选择性，也就是说对宿主无损害作用，只杀灭是说对宿主无损害作用，只杀灭寄生的菌。寄生的菌。补充体内某些物质的不足。维生素补充体内某些物质的不足。维生素缺乏症；糖尿病患者胰岛素不足，缺乏症；糖尿病患者胰岛素不足，更年期雌性激素不足。更年期雌性激素不足。用于减轻或消除疾病的症状，如消用于减轻或消除疾病的症状，如消除发热、疼痛和失眠等一般症状。除发热、疼痛和失眠等一般症状。如心血管系统疾病、神经性精神病、如心血管系统疾病、神经性精神病、呼吸系统和消化系统疾病等。呼吸系统和消化系统疾病等

7、。按疾病的性质分类按疾病的性质分类 世界卫生组织要求各成员国以世界卫生组织要求各成员国以“国国际疾病分类指南第九改定版际疾病分类指南第九改定版”中的分类中的分类方法对疾病进行分类，相应药物也就分方法对疾病进行分类，相应药物也就分成成17 17 类。类。循环系统疾病消化系统疾病呼吸系统疾病泌尿生殖系统疾病感染症和寄生虫病精神障碍肌肉骨骼系统和连接组织疾病血液和造血器官疾病内分泌、营养、代谢疾病和免疫功能失调 是最有效也是最有用的分类方法，这种分类方法对前几种是最有效也是最有用的分类方法，这种分类方法对前几种方法进行了折中，根据药物作用的体内系统将药物分成十四大方法进行了折中，根据药物作用的体内系

8、统将药物分成十四大类，每一大类又可以根据药物治疗的疾病等进行分类，最后再类，每一大类又可以根据药物治疗的疾病等进行分类，最后再以化学结构进行分类。以化学结构进行分类。解剖解剖-治疗治疗-化学分类法化学分类法消化道和代谢消化道和代谢血液和造血器官血液和造血器官心血管系统心血管系统皮肤病药皮肤病药泌尿生殖系统和性激素泌尿生殖系统和性激素其他全省性激素制剂其他全省性激素制剂常见全身性感染治疗药常见全身性感染治疗药抗肿瘤和免疫抑制药抗肿瘤和免疫抑制药肌肉骨骼系统肌肉骨骼系统中枢神经系统中枢神经系统抗寄生虫药抗寄生虫药呼吸系统呼吸系统感觉器官感觉器官其他其他基本药物的来源vksi:nn.疫苗，痘苗adj

9、.痘苗的，疫苗的三、三、药物化学的研究内容和任务药物化学的研究内容和任务 （一）药物化学的研究内容（一）药物化学的研究内容 Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline,also involving aspects of biological,medical and pharmaceutical sciences.It is concerned with the invention,discovery,design,identification and preparation of biologically active compoun

10、ds,the study of their metabolism,the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationships.国际纯化学和应用化学联合会国际纯化学和应用化学联合会“药物化学药物化学”是一门发现与发明新药、合成化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性细胞（生物大分子）之间相互作用

11、规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。学科，是药学领域中重要的带头学科。-彭司勋彭司勋 药物化学进展药物化学进展药物化学药物化学 is now called Medicinal Chemistry,very seldom called Pharmaceutical Chemistry。化学化学结结构特征、理化性构特征、理化性质质、稳稳定性；定性；体内生物效体内生物效应应、毒副作用；、毒副作用；体内生物体内生物转转化（吸收、化（吸收、转转运、分布和代运、分布和代谢谢）；）；SAR and QSAR 作用靶点以及与靶点的作用靶点以及与靶点的结结合方式；合方式；药药物合成方法；物合成方法；研

12、究研究药药物分子与机体（生物大分子）之物分子与机体（生物大分子）之间间相互作用相互作用规规律；律；新化学新化学实实体体(New Chemical Entities,NCE)的的创创制。制。药物化学的研究内容药物化学的研究内容:1)SAR and QSAR 2)化学结构与理化性质的关系化学结构与理化性质的关系 3)药物与受体药物与受体(酶酶,核酸核酸)的相互作用的相互作用 4)药物的代谢药物的代谢(药物的吸收，转运，分布药物的吸收，转运，分布和代谢和代谢)5)新化学实体新化学实体(New Chemical Entities,NCE)的创制。的创制。特点：特点：综合性、综合性、边缘性、边缘性、交叉

13、性，交叉性，专业基础课。专业基础课。化学科学是阐明药物内在本质的化学科学是阐明药物内在本质的科学，生命科学（包括解剖学、科学，生命科学（包括解剖学、生理学、生物学、药理学、细胞生理学、生物学、药理学、细胞学、遗传学、免疫学等）是解释学、遗传学、免疫学等）是解释药物作用的理论及临床应用基础药物作用的理论及临床应用基础的科学。的科学。药物化学就成为连接化学与生命药物化学就成为连接化学与生命科学，并使其融合为一体的交叉科学，并使其融合为一体的交叉学科。学科。交叉学科交叉学科“药物化学药物化学”成为连接化学与生命成为连接化学与生命科学使其融合为一体的交叉学科。科学使其融合为一体的交叉学科。化学化学研究

14、物质的组成、结构、性质、研究物质的组成、结构、性质、以及变化规律的科学；是人类用以以及变化规律的科学；是人类用以认识和改造物质世界的主要方法和认识和改造物质世界的主要方法和手段之一。阐明药物的内在本质手段之一。阐明药物的内在本质;生命科学生命科学解释药物作用理论及临床解释药物作用理论及临床应用基础。应用基础。anatomyanatomycytologycytologybiologybiologygeneticsgeneticsphysiologyphysiologyimmunologyimmunologypharmacologypharmacologymolecular biologymole

15、cular biology无机化学无机化学有机化学有机化学 带头带头学科学科是一门发明与发现新药、合是一门发明与发现新药、合成化学药物、阐明药物化学成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学是药学领域中重要的带头学科科 。朝阳学科朝阳学科 药物化学是建立在多种化学学科和生物学科基础之上，药物化学是建立在多种化学学科和生物学科基础之上，设计、合成和研究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门设计、合成和研究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门学科。学科。药

16、物化学这个领域已经成长为不仅包含了所有复杂合药物化学这个领域已经成长为不仅包含了所有复杂合成和有机化学技术进展，也包含了众多生物科学主要进展成和有机化学技术进展，也包含了众多生物科学主要进展的综合性学科。人类基因组图谱已经为药物化学家提供了的综合性学科。人类基因组图谱已经为药物化学家提供了大量新的生物靶点，有望用于更合理的药物设计（计算机大量新的生物靶点，有望用于更合理的药物设计（计算机辅助药物设计）。辅助药物设计）。化学类化学类生物类生物类其他其他有机化学、无机化学有机化学、无机化学、分析化学、量子化、分析化学、量子化学和物理有机化学等学和物理有机化学等生理学、病理学、药理学生理学、病理学、

17、药理学、毒理学、生物化学、分、毒理学、生物化学、分子生物学、分子药理学、子生物学、分子药理学、药物代谢动力学、基因学药物代谢动力学、基因学和生物工程学等和生物工程学等X-X-射线结晶学、计射线结晶学、计算化学、计算机图算化学、计算机图形学、数学和物理形学、数学和物理学学 与其他学科的关系与其他学科的关系 2 2 药物化学的主要任务药物化学的主要任务 探索新药开发的途径和方法，创制安全高探索新药开发的途径和方法，创制安全高效的新药；效的新药；为生产化学药物提供经济合理的方法和工为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺；艺；为合理有效地应用现有化学药物提供理论为合理有效地应用现有化学药物提供理论基础

18、；基础；2.1为有效利用现有药物提供理论基础为有效利用现有药物提供理论基础“临床药物化学临床药物化学”研究药物的化学结构与理化性质的关系、研究药物的化学结构与理化性质的关系、药物的构效关系、药物稳定性；药物的使用保药物的构效关系、药物稳定性；药物的使用保存、剂型的选择和制备；分析检验，近代分析存、剂型的选择和制备；分析检验，近代分析（UV、IR、NMR、MS）都脱离不了化学结构）都脱离不了化学结构与理化性质的规律；化学结构修饰（改造老药）与理化性质的规律；化学结构修饰（改造老药）怎样发现一个安全有效的药物怎样发现一个安全有效的药物2.2 为生产化学药物提供经济合为生产化学药物提供经济合理的方法

19、和工艺理的方法和工艺 学习化学合成药物的生产工艺原理学习化学合成药物的生产工艺原理,工艺工艺路线的设计、选择、评价和革新，熟悉实验路线的设计、选择、评价和革新，熟悉实验室研究方法和中试放大、生产工艺规程、安室研究方法和中试放大、生产工艺规程、安全生产技术、相关的环境保护知识及典型药全生产技术、相关的环境保护知识及典型药物的工艺研究来深入学习相关的知识。物的工艺研究来深入学习相关的知识。“化学制药工艺学化学制药工艺学”2.3 寻求优良新药寻求优良新药,不断探索寻求不断探索寻求新药的途径和方法新药的途径和方法“新药设计新药设计”创新药创新药（第一任务）（第一任务）生产化学药物生产化学药物 （第二任

20、务）（第二任务）意外发现意外发现筛选筛选药物设计药物设计或(二).药物化学的任务1)发现具有进一步研究、开发价值的先导化合物（lead compound），对其进行结构改造和优化，创造出疗效好、毒副作用小的新药。改造现有药物或有效化合物以期获得更有效、安全的药物。（先导化合物：具有一定生理活性的化合物，可以作为结构改造的模型，从而获得预期药理作用的模型）2)实现药物的产业化。3)研究药物理化性质、杂质来源、体内代谢、变化规律等，为制定质量标准、剂型设计和临床药学研究提供依据。合理应用药物。总之，即提供出安全、有效的药物以促进医药工业发展、保障人民的健康。最终目的：创制新药Medicinal C

21、hemistry 设计、发现和发明新药 世界用于临床的原料药品种约有4500余种，然而，一般认为仅有三分之一左右的疾病可以得到较满意的药物治疗；肿瘤、心脑血管病、中枢神经系统疾病、病毒和严重感染、寄生虫病及计划生育药等，都还要进一步努力研制高效、毒副作用小的新药。进行新药开发的原因和目的1、现在有些病症我们还无法治愈，只能缓解。2、减少毒副作用。3、希望能够发现作用时间长的药物。4、增加药物的稳定性。5、改善药物的吸收，提高生物利用度。6、预防出现新的疾病。药物化学发展的动力药物化学发展的动力探索、研究发现新的高效低毒的药物探索、研究发现新的高效低毒的药物新疾病的出现新疾病的出现现有药物耐药性

22、的增加现有药物耐药性的增加1919世纪，作为一门学科，统称为药物学世纪，作为一门学科，统称为药物学药物化学药物化学天然药物化学天然药物化学药理学药理学药剂学药剂学药物化学的发展史就是药物研究和开发的历史药物化学的发展史就是药物研究和开发的历史从药物学中独立出来从药物学中独立出来粗粗盲目盲目经验性的实验经验性的实验精精自觉自觉科学的合理药物设计科学的合理药物设计4.14.1药物化学的起源药物化学的起源4 药物化学的起源和发展药物化学的起源和发展公元前公元前16世纪世纪-埃伯斯伯比书埃伯斯伯比书 埃伯斯紙草文稿埃伯斯紙草文稿 (Ebers papyrus)癌症的治疗癌症的治疗哮喘的治疗哮喘的治疗

23、记述许多用于帮助治疗的咒文和记述许多用于帮助治疗的咒文和祷文祷文;包含众多的处方和配制方法。包含众多的处方和配制方法。其中包括多种植物药其中包括多种植物药:鸦片鸦片,大麻大麻,肉肉桂桂,芦荟芦荟,大蒜等植物药。大蒜等植物药。是最早记录有关医疗实践的书籍是最早记录有关医疗实践的书籍分三个分三个阶段：阶段：发现阶段（发现阶段（discoverydiscovery）发展阶段（发展阶段（developmentdevelopment）设计阶段（设计阶段（designdesign）药物发展简史从植物提取物到基因技术的变迁。药物发展简史从植物提取物到基因技术的变迁。4.1.14.1.1发现阶段发现阶段至少在

24、治疗学及药理学研究体系形成和发展的几千年前，人类就开始使用药物。人们品尝存在于生活环境中的植物（例如中国古代的神农尝百草），其中产生令人有舒适感的植物或者有明确治疗效果的植物，就被用于作为药物使用。而产生毒性作用的植物则被用来打猎、战争或其他特别用途，但无论是药物还是毒物，都丰富了人类的文化。初期的药物化学从天然药物中提炼有效成分初期的药物化学从天然药物中提炼有效成分,为药为药物化学的形成提供了基础物化学的形成提供了基础 1817年，从吐根中提得吐根碱年，从吐根中提得吐根碱;1818年，从番木鳖中得到番木鳖碱年，从番木鳖中得到番木鳖碱;1820年，从金鸡纳树皮中分离出奎宁年，从金鸡纳树皮中分离

25、出奎宁;从秋水仙种子中分离出从秋水仙种子中分离出 秋水仙碱秋水仙碱 1821年，从咖啡豆中得到咖啡因年，从咖啡豆中得到咖啡因;1832年，从鸦片中分离出那塞因与可待因年，从鸦片中分离出那塞因与可待因;1856年，从古柯树叶中得到古柯碱年，从古柯树叶中得到古柯碱;1871年，从山道年篙中得到山道年碱年，从山道年篙中得到山道年碱;1885年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻素。年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻素。古柯碱古柯碱 苯佐卡因苯佐卡因 优卡因优卡因 普鲁卡因普鲁卡因 18561856年，从古柯树叶中得到古柯碱。年，从古柯树叶中得到古柯碱。18651865年，化学家洛逊年，化学家洛逊(LossenL

26、ossen)将古柯碱完全水解，得到三种成分将古柯碱完全水解，得到三种成分:爱康宁爱康宁(托品环托品环)、苯甲酸和甲醇。、苯甲酸和甲醇。18901890年，化学家制得结构较为简单的对氨基苯甲酸乙酯年，化学家制得结构较为简单的对氨基苯甲酸乙酯(苯佐苯佐卡因卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。18971897年，化学家哈里斯年，化学家哈里斯(Harris)(Harris)合成了优卡因，这是一种带有托合成了优卡因，这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。化学家艾因霍恩在总结局麻药的化学结

27、构时说化学家艾因霍恩在总结局麻药的化学结构时说:“:“所有的芳香酸所有的芳香酸酯都可能产生局麻作用酯都可能产生局麻作用”19041904年，他在芳香酸酯基团上引入二氨年，他在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的局麻药普鲁卡因。基，合成了优良的局麻药普鲁卡因。以上这一系列化学实验给化学家一种启示以上这一系列化学实验给化学家一种启示:药物分子中有一些特药物分子中有一些特殊的结构，包括特殊基团，是发挥药效必需的，具有相同结构的殊的结构，包括特殊基团，是发挥药效必需的，具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。物质会产生相同的治疗效应。1859年，化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水杨酸，187

28、5年发现了它的解热镇痛作用，但由于它对胃有强烈的刺激作用，因此被搁置了近20年，直到1893年，化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸阿司匹林，经过六年临床试验后大量生产。目前发现其有治疗心脏病的作用，并可以抗乳腺癌、肠癌。1884年，化学家克诺尔(L.Knorr)在研究奎宁时偶然合成了氨基比林，1886年，发现其有退热作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一个染料厂被合成出来。1886年，发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺(退热冰)有解热镇痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁.去痛片氨基比林非那西丁咖啡因苯巴比妥 19世世纪纪，有机化学工，有机化学工业业从无到有从无到有发发展很快。展很快。人人们们在煤焦

29、油中分离出苯、在煤焦油中分离出苯、萘萘、蒽、甲苯、苯、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。胺等一系列新的化合物。1856年，化学家帕年，化学家帕金金(W.H.Parkin1838-1907，英，英)以苯胺以苯胺为为原原料合成了苯胺紫料合成了苯胺紫第一个人工合成的染料。第一个人工合成的染料。以后化学家又合成了一系列染料，以后化学家又合成了一系列染料，发现发现了了药药物和香料。物和香料。4.1.24.1.2发展阶段发展阶段 1932年法国的一家研究所在研究含有磺酰氨基团的偶氮染料百浪多息时SO2NH2NH2NH2N=N 发现其对感染了链球菌的小白鼠有保护作用，由此合成了一系列的磺胺药物。先以为是偶氮

30、（NN）部分起作用，后发现是苯磺酰氨基的作用。SO2NH2百浪多息百浪多息 ProntosilH2NNNSO2NH2NH2磺胺 SulfonilamideH2NSO2NH2磺酰胺类药物磺胺复方磺胺甲恶唑片磺胺嘧啶百浪多息,ProntosilNH2H2NNNSONH2O对-氨基苯磺酰胺H2NSONH2O从代谢产物中寻找新药从代谢产物中寻找新药“药效团药效团”建立了建立了“代谢拮抗代谢拮抗”学说。学说。H2NSON磺胺吡,SP磺胺噻唑,ST磺胺,SN磺胺嘧啶,SD磺胺二甲嘧啶,SM2磺胺甲嘧啶,SM1NHOH2NSONHONSH2NSONH2OH2NSONNNHOH2NSONNNHOMeH2NSO

31、NNNHOMeMe全身感染用口服磺胺药：古柯碱古柯碱 苯佐卡因苯佐卡因 优卡因优卡因 普鲁卡因普鲁卡因 NH2COOCH2CH2N(C2H5)2C（二氢叶酸）C（伪二氢叶酸）酶.NH2COOHNH2SORO（人体中无此酶）之后，有人提出化学结构与药理的相互之后，有人提出化学结构与药理的相互关系，该设想是药化发展史上的一大进步关系，该设想是药化发展史上的一大进步;但但是药物有效基团论也阻碍了新药创制。是药物有效基团论也阻碍了新药创制。分离提纯方法及鉴定手段的进展，使人分离提纯方法及鉴定手段的进展，使人们认识到药物与机体代谢的关系如体内代谢物们认识到药物与机体代谢的关系如体内代谢物（雌、雄激素等）

32、扩展了寻求新药的途径（雌、雄激素等）扩展了寻求新药的途径;分离提纯方法及鉴定手段的进展，使人分离提纯方法及鉴定手段的进展，使人们认识到药物与机体代谢的关系如体内代谢物们认识到药物与机体代谢的关系如体内代谢物（雌、雄激素等）扩展了寻求新药的途径（雌、雄激素等）扩展了寻求新药的途径;抗生素的发现和发展，半合成抗生素的抗生素的发现和发展，半合成抗生素的兴起，抗癌药物的发展等都给药物化学兴起，抗癌药物的发展等都给药物化学开拓了新的领域开拓了新的领域;化学合成和生产技术上带来的新方法、化学合成和生产技术上带来的新方法、新技术、新原料和新试剂，为药化的进新技术、新原料和新试剂，为药化的进一步发展打下了更为

33、丰富的物质基础一步发展打下了更为丰富的物质基础;近代药物化学以受体、酶等为作用靶点近代药物化学以受体、酶等为作用靶点（锁匙关系）开发新药，计算机辅助药（锁匙关系）开发新药，计算机辅助药物设计。物设计。天然药物中提炼有效成分天然药物中提炼有效成分 化工产品发展其药效化工产品发展其药效 化学结构与药理的相互关系化学结构与药理的相互关系 药物与机体代谢的关系药物与机体代谢的关系 抗代谢学说抗代谢学说 抗生素抗癌药物的发展抗生素抗癌药物的发展 以受体、酶等为作用靶点以受体、酶等为作用靶点 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计4.1.24.1.2设计阶段设计阶段 20世纪世纪60年代至今在这期间，恶性肿

34、瘤、心脑血年代至今在这期间，恶性肿瘤、心脑血管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了困难，按以前的方法与途径研究开发困难，按以前的方法与途径研究开发,成效并不令成效并不令人满意。人满意。物理化学和物理有机化学物理化学和物理有机化学,生物化学和分子生物化生物化学和分子生物化学的发展学的发展,精密的分析测试技术如色谱法、放射免精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测定、质谱、核磁共振和疫测定、质谱、核磁共振和X-线结晶学的进步线结晶学的进步,以以及电子计算机的广泛应用及电子计算机的广泛应用,为阐明作用机理和深入为阐明作用机理和深入解析构效关系准备了坚实的理

35、论和强有力的实验解析构效关系准备了坚实的理论和强有力的实验技术技术,使药物化学的理论与药物设计的方法和技术使药物化学的理论与药物设计的方法和技术不断地升华和完善不断地升华和完善。1964年年Hansch和藤田以及和藤田以及Free-Wilson同同时提出了定量构效关系的研究方法时提出了定量构效关系的研究方法,成为药成为药物化学发展的新的里程碑物化学发展的新的里程碑.此外此外,用计算机辅助研究药物在体内的过程用计算机辅助研究药物在体内的过程,从整体水平上为研究设计新药提供了新的从整体水平上为研究设计新药提供了新的方法和参数方法和参数,体内微量内源性物质如花生四体内微量内源性物质如花生四烯酸及其代

36、谢物烯酸及其代谢物,以及受体激动剂和拮抗剂以及受体激动剂和拮抗剂的设计与合成的设计与合成,离子通道的激动剂和阻滞剂离子通道的激动剂和阻滞剂的发现的发现,前药原理和软药原理的广泛应用等前药原理和软药原理的广泛应用等,都在一定程度上把药物化学提到了新的水都在一定程度上把药物化学提到了新的水平。平。已知治疗性药物靶标的分类已知治疗性药物靶标的分类受体受体（45%）酶酶（28%）未知未知（7%）激素和分激素和分泌因子泌因子（11%）离子通道离子通道（5%）DNA（2%）核受体核受体（2%）以受体作为药物的作用靶点以受体作为药物的作用靶点以受体作为靶点进行新药研究以受体作为靶点进行新药研究激动剂激动剂拮

37、抗剂拮抗剂以酶作为药物的作用靶点以酶作为药物的作用靶点以酶的活性部位作为药物作用靶点以酶的活性部位作为药物作用靶点:酶抑制剂酶抑制剂高度亲和力高度亲和力特异性特异性以核酸作为药物作用的靶点以核酸作为药物作用的靶点以离子通道作为药物作用的靶点以离子通道作为药物作用的靶点 钙离子通道、钾离子通道、钠离子通道、钙离子通道、钾离子通道、钠离子通道、氯离子通道等作为药物的作用靶点。氯离子通道等作为药物的作用靶点。以核酸为靶点的新药研究主要是寻找新以核酸为靶点的新药研究主要是寻找新的抗肿瘤及抗病毒药。的抗肿瘤及抗病毒药。药物化学药物化学的发展的发展合理药物设计合理药物设计组合化学组合化学受体筛选模型受体筛

38、选模型转转基因药物基因药物应用于应用于药物药物设计设计传统的新药研究与开发的模式传统的新药研究与开发的模式药物化学及新药研究中的挫折药物化学及新药研究中的挫折 二十世纪六十年代，镇静药二十世纪六十年代，镇静药沙利度胺沙利度胺（Thalidomide,反应停反应停）事件，孕妇服用后，可减轻妊娠事件，孕妇服用后，可减轻妊娠呕吐反应。服用后发现，所生婴呕吐反应。服用后发现，所生婴儿为缺乏上肢，手掌直接连在肩儿为缺乏上肢，手掌直接连在肩上的畸胎（上的畸胎（海豹儿海豹儿）。）。海豹儿海豹儿沙利度胺沙利度胺一对对映体一对对映体 S-(-)-沙利度胺的二酰亚胺进沙利度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰

39、谷行酶促水解，生成邻苯二甲酰谷氨酸，后者可渗入胎盘，氨酸，后者可渗入胎盘，干扰胎干扰胎儿的谷氨酸类药物转变为叶酸的儿的谷氨酸类药物转变为叶酸的生化反应生化反应，从而干扰胎儿的发育，从而干扰胎儿的发育，造成造成畸胎。畸胎。而而R-(+)-异构体不易与代谢水解异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物，的酶结合，不会产生相同的代谢产物，因而并不致畸。因而并不致畸。两对对映体都有镇痛作用，若当两对对映体都有镇痛作用，若当初生产该药时将旋光异构体分开，去初生产该药时将旋光异构体分开，去除除S-(-)-异构体，异构体，单用单用R-(+)-异构体用异构体用以治疗呕吐，就可以避免畸胎惨祸以治疗呕吐

40、，就可以避免畸胎惨祸。药物化学学科的发展 pharmacology英英f:mkldin.药药理学，理学，药药物学物学 1什么人可以申请参加国家执业药师资格考试？(一)取得药学、中药学或相关专业中专学历、从事药学或中药学专业工作满七年。(二)得药学、中药学或相关专业大专学历、从事药学或中药学专业工作满五年。(三)取得药学、中药学或相关专业大学本科学历、从事药学或中药学专业工作满三年。(四)取得药学、中药学或相关专业第二学士学历、研究生班毕业或取得硕士学位，从事药学或中药学专业工作满一年。(五)取得药学、中药学或相关专业博士学历。2报考条件中的相关专业指哪些专业？相关专业指化学专业、医学专业、生物

41、学专业。3.国家执业药师资格考试的科目包括哪些？执业药师资格考试科目分药学和中药学两类，每类考试包括四科。药学类考试科目包括：药学专业知识（一）（包括药理学、药物分析两部分内容）、药学专业知识（二）（包括药剂学、药物化学两部分内容）、药事管理与法规、药学综合知识与技能。中药学类考试科目包括：中药学专业知识（一）（包括中药学、中药药剂学两部分内容）、中药学专业知识（二）（包括中药鉴定学、中药化学两部分内容）、药事管理与法规、中药学综合知识与技能。以上科目中，药事管理与法规为共同考试科目；从事药学或中药学专业的人员可根据专业要求，选择参加药学类或中药学类考试科目。执业药师资格考试 本科生毕业后工作三年可考法规100分综合100分专业知识一100分 专业知识二100分药物化学50分 药物分析50分药剂学50分 药理学50分 谢谢 谢！谢！