药物化学-第二章-2-1课件.pptx

1、知识回顾知识回顾 写出地西泮、异戊巴比妥的结构。写出地西泮、异戊巴比妥的结构。地西泮的性质、水解、代谢、构效地西泮的性质、水解、代谢、构效关系；关系；异戊巴比妥的性质、作用特点、合异戊巴比妥的性质、作用特点、合成路线。成路线。基本要求基本要求 掌握掌握:苯苯妥英钠：妥英钠：结构、性质、合成；结构、性质、合成；氯丙嗪：氯丙嗪：结构、性质、合成、结构改造；结构、性质、合成、结构改造；氯氮平：氯氮平：结构、结构改造结构、结构改造。熟悉：熟悉：卡马西平卡马西平、普洛加胺、氟派啶醇的、普洛加胺、氟派啶醇的结构结构了解：了解：其他其他药物药物第二节抗癫痫药物第二节抗癫痫药物 Antiepileptics

2、癫痫癫痫是由大脑局部神经是由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发元过度兴奋，产生阵发性地放电，所导致的慢性地放电，所导致的慢性、反复性和突发性的性、反复性和突发性的大脑功能失调。大脑功能失调。药物作用：抑制大脑神经的兴奋性，药物作用：抑制大脑神经的兴奋性，用于防止和控制癫痫的发作用于防止和控制癫痫的发作。抗癫痫药物抗癫痫药物分类分类 巴比妥类巴比妥类 苯巴比妥苯巴比妥 苯并二氮卓类苯并二氮卓类 地西泮地西泮 乙内酰脲类乙内酰脲类 苯妥英钠苯妥英钠 二苯并氮卓类二苯并氮卓类 卡马西平卡马西平 GABAGABA衍生物衍生物 普洛加胺普洛加胺 脂肪羧酸及其他类脂肪羧酸及其他类一、乙内酰脲类一、乙内酰脲类

3、NNHOOR3R1R2n巴比妥类失巴比妥类失去去6位羰基的位羰基的五元环。五元环。NHOOOR1R2HN135苯妥英钠Sodium Phenytoin NHNOONa化学名：化学名：5，5-二苯基二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐，咪唑烷二酮钠盐，又名大伦丁。又名大伦丁。（一）结构与命名（一）结构与命名15（二）理化性质（二）理化性质 吸湿性吸湿性 酸性酸性 水解水解 鉴别反应鉴别反应吸湿性吸湿性 苯妥英钠在空气中易吸收苯妥英钠在空气中易吸收CO2，析出苯，析出苯妥英。妥英。NHNOONaNHNOOCO2+NaCO3酸性酸性 互变异构：互变异构：钠盐水溶液呈碱性钠盐水溶液呈碱性 苯妥英显酸性，苯妥

4、英显酸性，pKa 8.3NHNHOOArArNHNOArArOH NH3OHONH2NHNH2OOHONHHNOONaOH+n与碱加热可以与碱加热可以分解分解产生二苯基产生二苯基脲脲基乙酸，基乙酸，最后生成二苯基最后生成二苯基氨氨基乙酸，并释放出氨。基乙酸，并释放出氨。水解性水解性加入二氯化汞试液，生成白色沉淀，在氨加入二氯化汞试液，生成白色沉淀，在氨试液中不溶（试液中不溶（巴比妥类巴比妥类溶于氨试液中）。溶于氨试液中）。NHClHgOONNHHNOOHgCl2鉴别反应鉴别反应（三）体内代谢（三）体内代谢 肝药酶的强诱导剂肝药酶的强诱导剂：合并应用可使一些药物的代：合并应用可使一些药物的代谢加

5、快，血药浓度降低。谢加快，血药浓度降低。肝代谢，产物肝代谢，产物无活性无活性，与葡萄糖醛酸结合排出体与葡萄糖醛酸结合排出体外。外。NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸结合物NHNOO15HHNOOH2NOHNHNOONaNaOH(NH2)2CONaOH,C2H5OH104108.CO2OOHOONaCNpH 78HNO3105.C,8h-OOHNONH2NHNOONa四、合成四、合成药理作用药理作用 首选：治疗癫痫大发作和首选：治疗癫痫大发作和部限性发作；部限性发作；无效：对小发作。无效：对小发作。二、二苯并氮杂卓类二、二苯并氮杂卓类卡马西平卡马西平Carbamazepine NH2ON化

6、学名：化学名：5H-二苯并二苯并b，f氮杂卓氮杂卓-5-甲甲酰胺酰胺 (酰胺咪嗪、卡巴咪嗪酰胺咪嗪、卡巴咪嗪)（一）结构与命名（一）结构与命名145961110bfa结构特点结构特点 2个苯环与氮杂环骈个苯环与氮杂环骈合而成的合而成的二苯并氮杂二苯并氮杂卓类卓类化合物化合物 二个苯环通过烯键相二个苯环通过烯键相连形成连形成共轭共轭体系体系 具有具有尿素尿素的结构的结构NONH25bf（二）理化性质（二）理化性质 乙醇乙醇水溶液在水溶液在235nm与与285nm波长处有波长处有最大吸收，在最大吸收，在285nm处的吸收系数为处的吸收系数为490，吸收度吸收度0.47-0.51。可用。可用于鉴别于

7、鉴别。硝酸处理硝酸处理加热数分钟后，产生橙色的颜色反应加热数分钟后，产生橙色的颜色反应 稳定稳定性性 在干燥和室温下较稳定。片剂在在干燥和室温下较稳定。片剂在潮湿潮湿环环境中保存时，药效降至原来的境中保存时，药效降至原来的1/3。长长时间光照，固体表面由白变橙黄时间光照，固体表面由白变橙黄色，色，应避光保存。应避光保存。NONH2NONH2NONH2二聚体NONH2O环氧化物（三）卡马西平的体内代谢（三）卡马西平的体内代谢NONH2ONONH2NHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物OHNONH2HOOHNONH2在肝脏代谢，代谢产物在肝脏代谢，代谢产物

8、10，11-环氧环氧（四）卡马西平的合成（四）卡马西平的合成NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3以以5H-10，11-二氢二苯并二氢二苯并b,f氮杂卓为原料氮杂卓为原料，以以5位氯甲基化、位氯甲基化、10位溴化、脱位溴化、脱HBr和氨解等反和氨解等反应而得。应而得。-HBr奥卡西平奥卡西平NONH2NONH2O卡马西平Carbamazepine奥卡西平Oxcarbozepine10位引入位引入羰基，耐羰基，耐受性更好受性更好。普洛加胺普洛加胺 OHNClNH2OF化学名：化学名：4-（4-氯苯基）（氯苯基）（5-氟氟-2-羟基苯基）羟基苯基）甲叉基甲叉基氨基氨基丁酰

9、胺（普罗加比）丁酰胺（普罗加比）（一）结构与命名（一）结构与命名14三、三、GABA衍生物衍生物结构特点结构特点OHFNClNH2O活性部分载体部分载体联结前药载体联结前药药物载体体内水解药物载体-氨基丁酸氨基丁酸的前药，增加药物的亲脂性，便的前药，增加药物的亲脂性，便于透过血脑屏障发挥中枢作用。于透过血脑屏障发挥中枢作用。在中枢神经系统被代谢成在中枢神经系统被代谢成氨基丁酰胺氨基丁酰胺及进及进一步代谢成一步代谢成-氨基丁酸氨基丁酸发挥作用。发挥作用。药理作用药理作用 口服吸收迅速口服吸收迅速；作用于作用于GABA受体；受体；对癫痫、痉挛状态和运动失调均有对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治

10、疗效果。良好的治疗效果。H2NOHO（二）体内代谢（二）体内代谢FNClNH2OOHOHFNClOHOPGAH2NNH2OH2NOHOGABAGABAmideOHFClOSL 79-182为为GABA受体的激动剂。在肝脏有首过效应受体的激动剂。在肝脏有首过效应丙戊酸钠丙戊酸钠 2-丙基缬草酸钠丙基缬草酸钠 ONaO四、脂肪酸类四、脂肪酸类作用作用 能抑制能抑制GABA的代谢，提高脑内的代谢，提高脑内GABA的浓度；的浓度；抑制痫性冲动的扩散，起抗癫痫作用；抑制痫性冲动的扩散，起抗癫痫作用；前体药物前体药物，口服易吸收。广谱、作用强，口服易吸收。广谱、作用强，见效快而毒性低的抗癫痫药。见效快而毒

11、性低的抗癫痫药。H2NOHO 1917 疟疾治疗疟疾治疗 1922 睡眠治疗睡眠治疗 1927 胰岛素休克治疗胰岛素休克治疗 1936 精神外科治疗精神外科治疗 1936 电休克治疗电休克治疗 1949 锂盐治疗锂盐治疗 1952 氯丙嗪氯丙嗪第三节抗精神病药第三节抗精神病药 Antipsychotics1.抗精神病药抗精神病药2.抗抑郁药抗抑郁药3.抗躁狂症抗躁狂症4.抗焦虑药（多为镇静催眠药）抗焦虑药（多为镇静催眠药）抗精神失常药分类抗精神失常药分类抗精神病药抗精神病药 抗精神病药抗精神病药 不影响意识不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，

12、改善退缩、淡漠等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状 强安定药、神经阻滞药、强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂抗精神分裂症药症药作用机制 精神分裂症可能与患者脑内精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关过多有关 HOHONH2经典的抗精神病药物经典的抗精神病药物：阻断中脑：阻断中脑-边缘边缘系统及中脑系统及中脑-皮质通路的皮质通路的DA受体受体减低减低DA功能，功能，发挥其抗精神病作用。发挥其抗精神病作用。也导致也导致锥体外系的副反应锥体外系的副反应。非经典的抗经神病药物非经典的抗经神病药物阻断多巴胺受体作用弱，具有抗阻断多巴胺受体作用弱，具有抗肾上腺素肾上腺素-受体、受体、N-N-胆碱受体、胆碱受体

13、、组胺受体和组胺受体和5-HT5-HT受体的作用受体的作用。较少的锥体外系副作用。较少的锥体外系副作用。化学结构分类化学结构分类NS ClN.HClOFNOHClSNClNN.HCl510 吩噻嗪类吩噻嗪类 噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类）丁酰苯类丁酰苯类 二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类 其它类其它类 一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类 抗组胺药物抗组胺药物异丙嗪异丙嗪，有中枢抑制作用；，有中枢抑制作用；碳链延长至碳链延长至3 3时，抗精神病活性更强；时，抗精神病活性更强；合成一系列衍生物，最终把合成一系列衍生物，最终把氯丙嗪氯丙嗪开发成开发成了治疗精神病的药物了治疗精神病的药物 。NSNClNNS盐

14、酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪Chlorpromazine Hydrochloride 化学名：化学名：N，N-二甲基二甲基-2-氯氯-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐（一）结构与命名（一）结构与命名125106NSNCl.HCl（二）性质（二）性质 1、稳定性：吩噻嗪母环易被氧化：、稳定性：吩噻嗪母环易被氧化：在空气或日光中放置渐变红色。在空气或日光中放置渐变红色。注射液应加入注射液应加入抗氧剂抗氧剂。遇硝酸后形成自由基或醌式结构显红色。遇硝酸后形成自由基或醌式结构显红色。与三氯化铁反应，显稳定的红色。与三氯化铁反应，显稳定的红色。SNRSNROSNROOH+深红色深红色2、光化毒反应、

15、光化毒反应日光hvH2ONSHOR+2HClNSR+过敏反应H2ONSClRNSClRONSClRNSClR+2H+H2OCl蛋白质-e+e2+NSClRhvNSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNH2NOH硫原子氧化硫原子氧化苯核羟化苯核羟化侧链侧链去去N-甲基甲基侧链侧链氧化氧化（三）代谢（三）代谢合成分析NSClN吩噻嗪的合成吩噻嗪的合成合成路线ClNH2ClOOHClNHOOHClNHClNHSNSClNNSClN.HClCu150.C,pH56Fe200.CS,I2170.CHCl+NCl NaOH

16、,Ullmann 杂质杂质主要是合成中带来的氯吩噻嗪和间氯主要是合成中带来的氯吩噻嗪和间氯二苯胺。二苯胺。（五）结构分析与改造（五）结构分析与改造NS RR21052位的氯原子引起分子的不对称性，失位的氯原子引起分子的不对称性，失去氯原子则无抗精神病活性。去氯原子则无抗精神病活性。X-线衍射结构测定线衍射结构测定氯丙嗪和多巴胺的构象能部分重叠氯丙嗪和多巴胺的构象能部分重叠氯丙嗪氯丙嗪多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象n顺式顺式n反式反式结构改造结构改造1、2位为位为-CF3或或-COCH32、10位侧链为位侧链为CH2CH2CH2NNCH2CH2OHCH2CH2CH2NNCH3NS RR2105

17、N-甲基哌嗪甲基哌嗪药物名称取代基-R-R乙酰丙嗪Acetylpromazine奋乃静Perphenazine氟奋乃静Fluphenazine三氟拉嗪Trifluoperazine哌泊塞嗪Pipotiazine美索达嗪MesoridazineNS RRCOCH3CH2CH2CH2N(CH3)2ClCH2CH2CH2NNCH2CH2OHCF3CH2CH2CH2NNCH2CH2OHCF3CH2CH2CH2NNCH3SO2N(CH3)2CH2CH2CH2NNCH2CH2OHSCH3OCH2CH2NCH3氯丙嗪的衍生物氯丙嗪的衍生物NS Cl2510NNOHNSCF32510NNOH2510NSNO乙

18、酰丙嗪乙酰丙嗪氟奋乃静氟奋乃静奋乃静奋乃静NSCF32510NNNSSNOO2510NNOH美索达嗪美索达嗪哌泊塞嗪哌泊塞嗪三氟拉嗪三氟拉嗪NSSO2510N2位引入吸电子基可位引入吸电子基可增强活性增强活性2位乙酰基取代可降位乙酰基取代可降低毒性和副作用低毒性和副作用10位哌嗪环活性增强位哌嗪环活性增强3、延长作用时间的前药、延长作用时间的前药 侧链的醇羟基与长脂肪酸成酯，可增加药物侧链的醇羟基与长脂肪酸成酯，可增加药物的脂溶性，在体内吸收减慢，水解成原药的的脂溶性，在体内吸收减慢，水解成原药的速度较慢，适用于速度较慢，适用于需长时间治疗且不合作需长时间治疗且不合作的的患者。患者。NSFFF

19、NNOR氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯NSFFFNNOONSFFFNNOO药效两周药效两周药效四周药效四周氯丙嗪类的构效关系氯丙嗪类的构效关系SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸电子基团取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型，改变油水分配系数，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持药效。临床应用临床应用 多方面的药理作用，安定作用较强多方面的药理作用，安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇

20、吐、强化麻醉及人工冬眠等亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 NS ClN.HCl 二、噻吨类二、噻吨类结构式药物名称XR氯普噻吨珠氯噻醇Zuclopenthixol氟哌噻吨FlupenthixolClNCH3CH3ClCF3NCH2CH2OHNSXR10氯普噻吨：氯普噻吨：泰尔登泰尔登SNClNSNCl氯丙嗪氯丙嗪结构特点结构特点 有双键有双键 存在几何异构体存在几何异构体 顺式（顺式（）和反式（）和反式（）抗精神病作用抗精神病作用 顺式顺式比反式强比反式强7倍倍 SClNSNCl药理作用与临床药理作用与临床用途用途 与氯丙嗪相似与氯丙嗪相似 临床用于临床用于 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症伴有抑郁

21、和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症更年期抑郁症焦虑性神经官能症焦虑性神经官能症 SNCl三、丁酰苯类丁酰苯类哌替啶哌替啶镇痛作用增强镇痛作用增强镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强氟哌啶醇氟哌啶醇HaloperidolOFNOHCl化学名：化学名：1-（4-氟苯基）氟苯基）-4-4-（4-氯苯基）氯苯基）-4-羟基羟基-1-哌啶哌啶基基-1-丁酮丁酮（一）结构与命名（一）结构与命名41OFNCl氟哌啶醇（氟哌啶醇（原料原料）在室温，避光条件下）在室温，避光条件下可储存可储存5年，在年，在105干燥部分降解得干燥部分降解得脱水产物脱水产物。脱水产物脱水产物（二）性质（二）性质

22、OFNOHClOHO氟哌啶醇氟哌啶醇片剂片剂的稳定性与处方有关，如的稳定性与处方有关，如果处方中含有乳糖，生成果处方中含有乳糖，生成加成产物加成产物。（三）氟哌啶醇的体内代谢（三）氟哌啶醇的体内代谢OFNHOClNHHOClFOHOFOHNOHO氧化，N-去烷基化与甘氨酸结合-氧化OFOHO+在肝脏代谢，肾脏消除。代谢以在肝脏代谢，肾脏消除。代谢以氧化性的氧化性的N-脱烷基反应和酮基的还原脱烷基反应和酮基的还原为主。为主。（四）氟哌啶醇合成（四）氟哌啶醇合成FClONHHOCl+KIOFNHOCl以对氟以对氟-氯代丁酰苯为原料，与氯代丁酰苯为原料，与4-4-（4-4-氯苯基）氯苯基）-4-4-

23、哌啶醇在碘化钾存在下加热哌啶醇在碘化钾存在下加热缩合制得。缩合制得。（五）氟哌丁醇的结构与活性关系（五）氟哌丁醇的结构与活性关系OFNHOCl六元环碱基对位应有取代基。六元环碱基活性最好。以氟原子取代,中枢抑制作用最强。以三个碳原子最好。羰基被还原，或被氧、硫原子替代成醚或硫醚活性下降。（六）氟哌啶醇衍生出的药物（六）氟哌啶醇衍生出的药物药物名称取代基RR三氟多哌Trifluperidol苯哌利多Benperidol匹泮哌隆Pipamperone 螺哌隆Spiperone氟阿尼酮FluanisoneNFORROHHFFFNHNONH2ONNNHNFONONFO四、二苯四、二苯并二氮并二氮杂卓类

24、杂卓类（一）结构与命名（一）结构与命名 NNNNHCl化学名：化学名：8-氯氯-11-（4-甲基甲基-1-哌嗪基）哌嗪基）-5H-二二苯并苯并b，f1，4二氮杂卓二氮杂卓14581011氯氮平氯氮平Clozapine结构特点结构特点 属二苯并二氮卓类属二苯并二氮卓类 三环母核不在同一平面三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限使哌嗪环自由旋转受限NNNNHCl（二）作用（二）作用 广谱抗精神病药，作用强广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻锥体外系反应轻 对其它药物治疗无效的病人也可能有效对其它药物治疗无效的病人也可能有效NNNN

25、HCl作用靶点作用靶点 非经典的抗精神病药非经典的抗精神病药 阻断多巴胺受体的作用弱，拮抗肾上腺阻断多巴胺受体的作用弱，拮抗肾上腺素素-受体，受体，N-N-胆碱受体、组胺受体和胆碱受体、组胺受体和5-5-HTHT受体，产生多巴胺和受体，产生多巴胺和5-HT5-HT受体的双重受体的双重调节作用调节作用 可以增高多巴胺的更新率可以增高多巴胺的更新率（三）氯氮平的体内代谢（三）氯氮平的体内代谢NNNNHClNNNNHClONHNNNHClNNNNHHONHNNNHHONHNNNHSNNNNHS在肝脏代谢，有首过效应，产物为在肝脏代谢，有首过效应，产物为N-去去甲基和甲基和N-氧化。氧化。治疗毒性治疗

26、毒性 在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生产生硫醚硫醚类代谢物，而产生毒性类代谢物，而产生毒性。NNNNHHSNNNNHS（四）结构改造（四）结构改造 在氯氮平的在氯氮平的2，5，8位取代，得到一位取代，得到一系列抗精神病药物。系列抗精神病药物。洛沙平：洛沙平：5-O、2-Cl、8-H、N-CH3氯噻平：氯噻平：5-S、2-Cl、8-H、N-CH3阿莫沙平：阿莫沙平：5-O、2-Cl、8-H、N-HNNNNHCl258（五）构效关系（五）构效关系852NNNXR1R2R以氯、溴、甲基、氢等基团取代，保留中枢神经抑制剂的非典型性质。以电子O、S等排体取代，为抗

27、精神病药。以氯、溴、甲基、氢等基团取代，具有典型抗精神病药抗多巴胺能活性。研究目标研究目标 分开抗精神病作用与锥体外系副作用分开抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍 NNNNHCl其它非经典的抗精神病药其它非经典的抗精神病药NNNNONOF利培酮利培酮NNNNHsCl奥氮平奥氮平1997年上市，年上市，选择性高、副选择性高、副作用小作用小疗效广泛、无锥疗效广泛、无锥体外系副作用体外系副作用小小 结结 抗癫痫药抗癫痫药苯妥英钠：结构、性质、合成；苯妥英钠

28、：结构、性质、合成；卡马西平、普罗加比：结构。卡马西平、普罗加比：结构。抗精神病药：抗精神病药：氯丙嗪：结构、性质、合成、结构改造；氯丙嗪：结构、性质、合成、结构改造；氟派啶醇：结构；氟派啶醇：结构；氯氮平：结构、结构改造。氯氮平：结构、结构改造。练习题练习题1、苯妥因具有、苯妥因具有-性？性？2、卡马西平放在空气中变色是因为、卡马西平放在空气中变色是因为?3、不属于苯并二氮卓的药物是、不属于苯并二氮卓的药物是 A地西泮地西泮 B氯氯氮平氮平 C唑吡坦唑吡坦 D三唑仑三唑仑 E美沙唑仑美沙唑仑答案：答案：1、酸性、酸性2、生成二聚体和环氧化物、生成二聚体和环氧化物3、C4 4、造成氯氮平毒性反应的原因是：、造成氯氮平毒性反应的原因是：A A在代谢中产生的氮氧化合物在代谢中产生的氮氧化合物 B B在代谢中产生的硫醚化合物在代谢中产生的硫醚化合物 C C在代谢中产生的酚类化合物在代谢中产生的酚类化合物 D D抑制抑制受体受体 E E产生光化毒反应。产生光化毒反应。答案：答案：B B