药物动力学在新药研发中作用课件.ppt

1、第十六章、药物动力学第十六章、药物动力学在新药开发中的应用在新药开发中的应用 药物研究技术指导原则药物研究技术指导原则化学药物非临床药代动力学研化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则究技术指导原则一 临床药物动力学基本要求 试验药品试验药品质量稳定、与药效学和毒理学研究所用试验药品一致实验动物实验动物给药途径和给药剂量给药途径和给药剂量取样时间点安排取样时间点安排药时曲线数据处理药时曲线数据处理动物选择与注意事项动物选择与注意事项 必须采用必须采用成年、健康成年、健康动物。常用动物为动物。常用动物为大大鼠、小鼠、兔、豚鼠鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗狗等。等。首选首选动物与性别动物与性别尽量与药效学

2、或毒理学研尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。究所用动物一致。尽量在尽量在清醒状态清醒状态下进行。下进行。动物进实验室应饲养动物进实验室应饲养3 35 d5 d再开始实验。再开始实验。动物选择与注意事项动物选择与注意事项 必须采用必须采用成年、健康成年、健康动物。常用动物为动物。常用动物为大大鼠、小鼠、兔、豚鼠鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗狗等。等。首选首选动物与性别动物与性别尽量与药效学或毒理学研尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。究所用动物一致。尽量在尽量在清醒状态清醒状态下进行。下进行。动物进实验室应饲养动物进实验室应饲养3 35 d5 d再开始实验。再开始实验。给药途径给药途径给药途径给药

3、途径要选择拟在临床上用的要选择拟在临床上用的途径途径(如有特殊情况如有特殊情况,要加以说明）要加以说明）给药剂量给药剂量高剂量：接近最大耐受剂量高剂量：接近最大耐受剂量中、小剂量：动物有效剂量的上、下限中、小剂量：动物有效剂量的上、下限考察药代过程是否线性考察药代过程是否线性解释药效和毒性解释药效和毒性 二二 临床前药物动力学研究具体研究项目临床前药物动力学研究具体研究项目血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线吸收吸收单次、多次给药分布分布血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率药物生物转化药物生物转化药物排泄药物排泄对药物代谢酶活性的影响对药物代谢酶活性的影响血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线1.剂量的选择

4、：在有效安全范围内，剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三要选择三种剂量种剂量2.2.给药后给药后取血时间取血时间应注意到下列三个相的时间应注意到下列三个相的时间点分布点分布,先做预试先做预试,摸索各自范围。摸索各自范围。334 血血管外给药管外给药,吸收相、平衡相和消除相。吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不小于实验观察期不小于3 3个半衰期个半衰期3.3.口服给药口服给药,一般在给药前禁食一般在给药前禁食12 h12 h。研究口。研究口服给药服给药,不宜选用兔和反刍动物如羊不宜选用兔和反刍动物如羊等。等。4.4.最好从同一动物多次采样最好从同一动物多次采样,尽量避免用多只尽量避免用多只动物

5、合并样品。动物合并样品。药时曲线及数据处理药时曲线及数据处理1.1.要提出描述血要提出描述血-药时程的数学表达式药时程的数学表达式,并并确定其参数确定其参数,对线性房室模型对线性房室模型,一般要提供一般要提供:静脉注射静脉注射:T:T1/21/2、k k、V V、ClCl、AUC.AUC.血管外给药血管外给药:k:ka a、T Tmaxmax 、C Cmaxmax、T Tl/2l/2、AUCAUC、非线性过程非线性过程:常以常以Michaelis-MentenMichaelis-Menten式表达式表达,要提供要提供VmVm及及kmkm值值。2.2.如用电子计算机处理数据如用电子计算机处理数据

6、,应指出所用程应指出所用程序名称。序名称。实验报告材料实验报告材料1.1.每只动物、每个时间点的原始数据、每只动物、每个时间点的原始数据、均值及标准差。均值及标准差。2.2.比较曲线拟合计算值与观测值的符合比较曲线拟合计算值与观测值的符合程度。程度。药物的分布药物的分布选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。选择一个剂量选择一个剂量(一般为治疗剂量一般为治疗剂量)后后,、至少测、至少测定药物定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨髓肌等组织的分布殖腺、脑、体脂、骨髓肌等组织的分布。特。特别注意药物在靶器官别注意药物在靶

7、器官/靶组织靶组织(包括药效学与包括药效学与毒理学毒理学)的分布。的分布。取样的代表性。取样的代表性。以药以药-时曲线作参考时曲线作参考,选选2-32-3个时间点分别代表个时间点分别代表分布相分布相(或吸收相或吸收相)、平衡相和消除相的药物、平衡相和消除相的药物(分布消除相组织分布必须包括在内分布消除相组织分布必须包括在内)。每个。每个时间点的组织时间点的组织,必须有必须有至少至少5 5只动物的数据只动物的数据。药物的分布药物的分布拟通过改进剂型而增加组织分布拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型与原的药物，应该提供改进剂型与原剂型比较的组织分布研究，以支剂型比较的组织分布研究，

8、以支持其立题依据。持其立题依据。药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合研究药物与血浆蛋白结合的方法很多研究药物与血浆蛋白结合的方法很多,如如平衡透析法、超滤法、超速离心法、平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法凝胶过滤法等等其中以平衡透析法最简单、经济其中以平衡透析法最简单、经济,但较但较费时费时,一般约需一般约需24 h24 h方达平衡方达平衡,最好置最好置冷室进行冷室进行,以免药物或蛋白质破坏。以免药物或蛋白质破坏。血浆蛋白结合的百分数计算如按各种透析法进行实验如按各种透析法进行实验,应按下式计算药物应按下式计算药物与血浆蛋白结合的百分数。与血浆蛋白结合的百分数。结合百分数结合百分数

9、=1-=1-（滤出液（滤出液(自由形自由形)浓度浓度/总浓总浓度）度）100100注意事项(1)(1)药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响,如血浆如血浆pHpH、血浆浓度、药物浓度等。血浆、血浆浓度、药物浓度等。血浆pHpH应固定为应固定为7.4,7.4,至少选择至少选择三个血药浓度三个血药浓度(包括有包括有效浓度在内效浓度在内)进行实验。进行实验。(2)(2)必须证明药物与半透膜本身有无结合必须证明药物与半透膜本身有无结合,应应做对照予以校正。做对照予以校正。(3)(3)可被血浆转化的药物可被血浆转化的药物,要加少量酶抑制剂要加少量酶抑制剂,以终止其转化。

10、以终止其转化。(4)(4)建议进行比较试验建议进行比较试验(5)(5)蛋白结合率高于蛋白结合率高于90%90%以上的药物，建议开以上的药物，建议开展体外药物竞争结合试验。展体外药物竞争结合试验。药物的代谢药物的代谢转化类型、代谢途径、代谢物结构及转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等量、代谢酶等对药物代谢酶的影响对药物代谢酶的影响应观察药物对细胞色素应观察药物对细胞色素P450P450同功酶的同功酶的诱导或抑制作用诱导或抑制作用应用肝微粒体技术应用肝微粒体技术 ，了解代谢相互作，了解代谢相互作用或种族差异。用或种族差异。药物的排泄药物的排泄1.尿和粪的药物排泄试验尿和粪的药物排泄试验 2

11、.2.胆汁排泄胆汁排泄:1 1、尿和粪的药物排泄试验、尿和粪的药物排泄试验要将动物放入代谢笼内要将动物放入代谢笼内,给药后不同时给药后不同时间间隔收集尿或粪全部样品。记录尿体间间隔收集尿或粪全部样品。记录尿体积积,混匀混匀,取一部分样品取一部分样品,测定药物浓度。测定药物浓度。尿、粪应每隔一定时间收集尿、粪应每隔一定时间收集1 1次次,以测定以测定药物经此途径排泄的速度药物经此途径排泄的速度2 2、胆汁排泄、胆汁排泄一般用大鼠在麻醉下作胆管插管引流一般用大鼠在麻醉下作胆管插管引流;待动物清醒后待动物清醒后,以各种途径给药以各种途径给药,并以并以合适的时间间隔分段收集胆汁合适的时间间隔分段收集胆

12、汁,进行药进行药物测定。物测定。总总 结结通过全面实验观察通过全面实验观察,要对该药在动物体内要对该药在动物体内的药代动力学特点做综合性论述。的药代动力学特点做综合性论述。包括包括吸收、分布、代谢、排泄的特点吸收、分布、代谢、排泄的特点,自自尿、粪、胆汁的排泄情况尿、粪、胆汁的排泄情况,有无蛋白结合有无蛋白结合,结合百分数结合百分数,有无蓄积有无蓄积,在什么器官或组织在什么器官或组织蓄积蓄积,蓄积程度等。蓄积程度等。如首次发现的新药如首次发现的新药,应对药物的主要去向应对药物的主要去向做探讨做探讨,以免积蓄中毒。以免积蓄中毒。三三 新药临床药物动力学的基本内容与要求新药临床药物动力学的基本内容

13、与要求临床药物动力学研究的临床药物动力学研究的GCP要求要求受试药物的要求受试药物的要求受试者的选择受试者的选择剂量的确定剂量的确定药时曲线的数据的测定药时曲线的数据的测定药时曲线的数据的处理药时曲线的数据的处理新药临床药物动力学研究报告新药临床药物动力学研究报告药物在生物样品中的分离与测定药物在生物样品中的分离与测定 建立一个专属性强、准确、重现性好、灵敏的测定方法(一一)专属性专属性(二二)精密度精密度(重现性重现性)(三三)标准曲线标准曲线(四四)回收率回收率(准确度准确度)(五五)灵敏度灵敏度(六六)生物样品稳定性生物样品稳定性日内、日间精密度日内、日间精密度用用RSD%RSD%表示表

14、示药物加入生物样品中反复测定的相对药物加入生物样品中反复测定的相对标准偏差标准偏差,在实际所用标准曲线在实际所用标准曲线(至少至少三个浓度三个浓度)范围内范围内,日内变异系数争取日内变异系数争取达到达到5%5%以内以内,但不能越过但不能越过10%10%或或20%(ng20%(ng水平水平)。标准曲线及回收率1.要要指明药物的化学纯度指明药物的化学纯度。2.2.要制备药物在要制备药物在血、尿、粪、胆汁及组织血、尿、粪、胆汁及组织匀浆匀浆等中的标准曲线等中的标准曲线,每条标准曲线在应用每条标准曲线在应用浓度范围内浓度范围内,最少包含六个药物浓度最少包含六个药物浓度;并指并指出其相关系数。出其相关系

15、数。3.3.要注意不同组织的空白干扰及回收率可要注意不同组织的空白干扰及回收率可能不同能不同，绝对回收率不低于，绝对回收率不低于5050。灵敏度一般以一般以ngng(或或g/ml)g/ml)生物样品表示。生物样品表示。要求能测出要求能测出3 35 5个半衰期后的血药浓度个半衰期后的血药浓度或者能检测出或者能检测出CmaxCmax的的1/101/10浓度。浓度。分离及测定方法1.1.根据实验室条件根据实验室条件,首选先进的首选先进的HPLCHPLC、GCGC等等分离方法分离方法,以及紫外、荧光以及紫外、荧光等测定方法等测定方法2.2.用用放射性核素标记药物放射性核素标记药物,在用前要进行纯在用前

16、要进行纯度检查度检查,放化纯度要放化纯度要95%95%。定位标记要指明定位标记要指明标记位置。标记位置。3.3.放射免疫法和酶标免疫放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性法具有一定特异性,灵敏度高灵敏度高,但原药与其代谢产物或内源性物但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应质常有交叉反应,需提供证据需提供证据,说明特异性。说明特异性。4.4.生物检定法生物检定法常能反映药效学本质常能反映药效学本质,一般特一般特异性较差异性较差,最好用特异性高的方法予以对比、最好用特异性高的方法予以对比、证明证明,否则要加以说明。否则要加以说明。第二节 生物利用度与生物等效性评价生物利用度生物利用度(bioav

17、ailability,BA)(bioavailability,BA)是指是指药物吸收进入大循环的速度与程度。药物吸收进入大循环的速度与程度。生物利用度可分生物利用度可分绝对生物利用度与相对绝对生物利用度与相对生物利用度。生物利用度。绝对生物利用度是以绝对生物利用度是以静脉注射制剂静脉注射制剂为参为参比标准比标准,通常用于原料药及新剂型的研究通常用于原料药及新剂型的研究相对生物利用度则是剂型之间或同种剂相对生物利用度则是剂型之间或同种剂型不同制剂之间的比较研究型不同制剂之间的比较研究,一般是一般是以吸以吸收最好的剂型或制剂收最好的剂型或制剂为参比标准为参比标准。绝对生物利用度和相对生物利用度%1

18、00/)()()()(ivivTTDoseAUCDoseAUCF绝对生物利用度相对生物利用度%100/)()()()(RRTTDoseAUCDoseAUCF生物等效性在相同实验条件下,给予相同剂量的药剂等效制剂,它们吸收的速度与程度没有明显差别的产品叫生物等效产品。当吸收速度的差别没有临床上的意义时,某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同,也可认为生物等效。药剂等效性药剂等效性药剂等效性是指同一药物相同剂量制成同一是指同一药物相同剂量制成同一剂型剂型,但非活性成分不一定相同但非活性成分不一定相同,在含量、纯在含量、纯度、含量均匀度、崩解时间、溶出速率符合度、含量均匀度、崩解时间、溶出速率符合同一

19、规定标准的制剂。同一规定标准的制剂。生物等效性与药剂等效性不同二者的主要区别药剂等效性药剂等效性没有反映药物制剂在体内的情没有反映药物制剂在体内的情况况生物利用度或生物等效性的研究生物利用度或生物等效性的研究,反映了反映了药物制剂的生物学标准药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供对临床疗效提供直接的证明直接的证明意意 义义它是药物制剂质量的重要指标它是药物制剂质量的重要指标,是新药是新药开发与研究的基本内容开发与研究的基本内容药典及部颁标准收载的药物药典及部颁标准收载的药物,改变剂型改变剂型而不改变给药途径而不改变给药途径,测定生物利用度有测定生物利用度有更重要的意义更重要的意义,可以免作临床验

20、证。可以免作临床验证。有些有些药物临床指标不够明确药物临床指标不够明确而生物利用而生物利用度的测定更显重要度的测定更显重要。AUC Tmax Cmax血药浓度血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积AUCAUC与药物吸收总与药物吸收总量成正比量成正比,因此它因此它代表药物吸收的程度代表药物吸收的程度。达峰达峰TmaxTmax表示吸收的速度表示吸收的速度。峰浓度峰浓度CmaxCmax是与治疗效果及毒性水平是与治疗效果及毒性水平有关参有关参数数,也与药物吸收数量有关。也与药物吸收数量有关。CmaxCmax太大太大,超过超过最小毒性浓度最小毒性浓度,则导致中毒。若则导致中毒。若CmaxCmax达不到有

21、达不到有效浓度效浓度,则无疗效。则无疗效。要求进行生物利用度的药物(1)(1)新开发的药物产品新开发的药物产品,特别是口服制剂。特别是口服制剂。(2)(2)改变剂型的产品改变剂型的产品 (3)(3)改变处方与工艺的产品改变处方与工艺的产品(仿制产品仿制产品)。有必要进行生物利用度研究1.1.预防与治疗严重疾病的药物预防与治疗严重疾病的药物2.2.治疗指数窄的药物治疗指数窄的药物治疗指数治疗指数是是毒性浓度与有效浓毒性浓度与有效浓度的比值度的比值3.3.水溶性低的药物水溶性低的药物水溶解度低于水溶解度低于5mg/ml5mg/ml4.4.溶解速度慢的药物溶解速度慢的药物5.5.有胃肠道中生物转化或

22、在胃肠中不稳定的药有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药物物 6.6.有特殊理化性质的药物有特殊理化性质的药物如多晶型药物如多晶型药物,溶剂化物、溶剂化物、粒度影响吸收的药物粒度影响吸收的药物7.7.赋形剂比例高的产品赋形剂比例高的产品免做生物等效性试验的药物有些国家市售非处方药物:其中包括维生素类的保健用品维生素类的保健用品;经有关主管部门批准免作临床试验的新经有关主管部门批准免作临床试验的新非处方复方制剂非处方复方制剂;长期使用后安全系数大的处方药物转变长期使用后安全系数大的处方药物转变为非处方药物为非处方药物2 评价(测定)生物利用度的方法 血药浓度法血药浓度法尿药浓度数据法尿药浓度数据

23、法 (7个半衰期)标准品标准品）试剂试剂剂量剂量/()(uuXXF*生物利用度(生物等效性)的实验设计 研究单位研究单位分析方法的指标与要求分析方法的指标与要求研究对象研究对象受试制剂与参比制剂受试制剂与参比制剂试验设计试验设计洗净期洗净期给药剂量与方法给药剂量与方法采样点的确定采样点的确定结果处理结果处理分析方法的指标与要求测定方法要求专属性强、准确性高、精密、测定方法要求专属性强、准确性高、精密、灵敏的分析方法。灵敏的分析方法。要求要求绝对回收率不低于绝对回收率不低于70%,70%,日内、日间相对日内、日间相对标准偏差标准偏差(RSD%)(RSD%)小于小于10%,10%,浓度很低浓度很低

24、(如如ngng水水平平),),也可小于也可小于15%15%或或20%20%并提供分析方法的最低检测浓度。并提供分析方法的最低检测浓度。研究对象一般在一般在人体内人体内进行。应选择健康自愿者进行。应选择健康自愿者,受试受试者应在各种条件一致的情况下进行。者应在各种条件一致的情况下进行。(个别毒个别毒性大的药物如抗癌药性大的药物如抗癌药,可以采用动物可以采用动物)受试者选择条件受试者选择条件:年龄一般年龄一般18184040岁岁,男性男性,体体重为标准体重重为标准体重,受试者应经过肝、肾功能及受试者应经过肝、肾功能及心电图等项检查心电图等项检查,试验前停用一切药物试验前停用一切药物,试验试验期间期

25、间,禁忌烟酒。禁忌烟酒。受试者人数受试者人数,可考虑可考虑1818例。国外一般用例。国外一般用2424例。例。新药研究到底选用多少例新药研究到底选用多少例,应根据卫生行政部应根据卫生行政部门颁布指导原则的规定确定门颁布指导原则的规定确定,不得随意制订。不得随意制订。供试制剂与参比制剂受试制剂应是受试制剂应是中试以上规模生产出来中试以上规模生产出来的的,国国外规定为大生产批量的外规定为大生产批量的10%10%或或1010万片以上的万片以上的规模。规模。绝对生物利用度研究绝对生物利用度研究,需选择静脉注射剂作需选择静脉注射剂作为参比制剂。为参比制剂。选用已批准上市的、质量优良的同类剂型选用已批准上

26、市的、质量优良的同类剂型或相关剂型产品为参比制剂或相关剂型产品为参比制剂。应该说明。应该说明,上上述已批准上市系指国内经批准上市与国外述已批准上市系指国内经批准上市与国外产品经我国卫生部门批准在我国上市的产产品经我国卫生部门批准在我国上市的产品品单剂量给药计划如受试制剂与参比制剂两种进行比较则采用如受试制剂与参比制剂两种进行比较则采用两制剂双周期随机交叉试验设计两制剂双周期随机交叉试验设计两周期间称洗净期两周期间称洗净期,一般不小于药物一般不小于药物7 7个半衰个半衰期期,通常一周通常一周 给药剂量一般应与该制剂临床治疗剂量一致给药剂量一般应与该制剂临床治疗剂量一致,且被受试制剂与标准制剂总剂

27、量应相等。如且被受试制剂与标准制剂总剂量应相等。如非临床治疗剂量非临床治疗剂量,应提供剂量设置的足够依据。应提供剂量设置的足够依据。若剂量不等应说明原因若剂量不等应说明原因对对非线性动力学的药物要用两个不同剂量进非线性动力学的药物要用两个不同剂量进行试验行试验具体方案受试者禁食受试者禁食10 h10 h后后,早晨空腹时以早晨空腹时以200 ml200 ml水将水将药吞服药吞服,服药后服药后4 h4 h时统一食谱的标准餐。时统一食谱的标准餐。整个采样时间至少整个采样时间至少3 35 5个半衰期。如果药物个半衰期。如果药物半衰期未知半衰期未知,采样需持续到血药浓度为峰浓度采样需持续到血药浓度为峰浓

28、度的的1/101/101/201/20。采样安排采样安排根据预试验结果进行根据预试验结果进行,一个完整的口服血药浓一个完整的口服血药浓度一时间曲线度一时间曲线,应包括吸收相、平衡相与消除应包括吸收相、平衡相与消除相。相。服药前采样一次服药前采样一次,吸收相与平衡相各采样吸收相与平衡相各采样3 3次次,消除相采样消除相采样4 48 8次次,总数总数11111515次。次。对个别药物对个别药物,若采样次数较少若采样次数较少,应说明理由应说明理由单剂量试验结果处理列出受试制剂与参比制剂每一个受试者的列出受试制剂与参比制剂每一个受试者的血血药浓度与时间的原始数据药浓度与时间的原始数据,同时计算平均值与

29、同时计算平均值与标准差标准差,列表并列表并作图作图计算每各受试者生物利用度或生物等效性有计算每各受试者生物利用度或生物等效性有关关参数参数,并求出平均值与标准差并求出平均值与标准差,列表列表AUCo-tAUCo-t用梯形法计算。用梯形法计算。T T1/21/2=0.693/K=0.693/KCmaxCmax、TmaxTmax通过实验数据直接求出通过实验数据直接求出生物利用度的计算绝对生物利用度与相对生物利用度：绝对生物利用度与相对生物利用度：用药时曲线下面积的数据进行计算用药时曲线下面积的数据进行计算。多次给药计划(多剂量给药计划)缓释、控释制剂除进行单剂量试验外缓释、控释制剂除进行单剂量试验

30、外,还要求还要求进行多次给药试验进行多次给药试验多次给药同样采用交叉试验设计多次给药同样采用交叉试验设计,洗净期一周洗净期一周,受试者选择、人数、制剂、分析方法等研究受试者选择、人数、制剂、分析方法等研究条件条件与单剂量法相同与单剂量法相同,缓释、控释制剂按设计要求给药缓释、控释制剂按设计要求给药(如每天一次如每天一次或二次或二次),),若参比制剂为普通速释制剂若参比制剂为普通速释制剂,则按临则按临床常规方法给药床常规方法给药(如每天二次或三次如每天二次或三次)；具体方案连服一定时间，不少于待测药物连服一定时间，不少于待测药物7 7个半衰期后个半衰期后,开始测定谷浓度开始测定谷浓度,至少测三次

31、至少测三次,以确证达到稳以确证达到稳态态。达稳态后至少要测定一个剂量间隔的血。达稳态后至少要测定一个剂量间隔的血药浓度药浓度-时间曲线时间曲线,特别要注意测定给药前特别要注意测定给药前(0(0时间时间)与剂量间隔末与剂量间隔末(时间时间)的血药浓度的血药浓度,其其他采样时间可参考单剂量实验安排他采样时间可参考单剂量实验安排,以便求得以便求得生物利用度生物利用度 最好能测定达稳态后全天服药的血药浓度最好能测定达稳态后全天服药的血药浓度-时间曲线时间曲线,特别对那些在一天内吸收与处置容特别对那些在一天内吸收与处置容易发生节律变化的药物易发生节律变化的药物。多剂量试验的结果处理 实验数据整理与单剂量

32、试验相同。实验数据整理与单剂量试验相同。然后计算每一个受试者生物利用度或然后计算每一个受试者生物利用度或生物等效性有关参数生物等效性有关参数,并求出平均值与并求出平均值与标准差标准差,列表。列表。结果统计分析 试验结果应进行统计分析试验结果应进行统计分析,并作出判断。相对并作出判断。相对生物利用度值差异在生物利用度值差异在土土2020时时,一般认为可以一般认为可以被接受。被接受。生物等效性标准是受试制剂生物利用度的参生物等效性标准是受试制剂生物利用度的参数数AUCAUC平均值的平均值的90%90%可信限可信限,应落在参比制剂应落在参比制剂的的8080-125%-125%置信区间之间。置信区间之

33、间。CmaxCmax则在则在70%-70%-145145之间之间。生物等效性统计分析统计分析宜采用方差分析、双单侧检验、置统计分析宜采用方差分析、双单侧检验、置信区间、内叶斯分析信区间、内叶斯分析等等由于由于AUC,AUC,因不呈正态分布因不呈正态分布,应先将其进行对数应先将其进行对数转换转换,才可进行方差分析。才可进行方差分析。方差分析 方差分析方差分析是检验差异的传统方法方差分析方差分析是检验差异的传统方法,且且为其它方法的基础。为其它方法的基础。方差分析的统计假设是方差分析的统计假设是:样品的随机化样品的随机化;方差齐性方差齐性;统计模型的可加性统计模型的可加性;残差的独立性和正态性。残

34、差的独立性和正态性。在生物等效性评价中方差分析的基础是受试者的选择与分配应是受试者的选择与分配应是随机随机的。的。试验组与参比组的试验组与参比组的误差来源误差来源和影响因素应和影响因素应当相等或至少当相等或至少相当相当。误差的作用具有误差的作用具有加和性加和性,如受试者、周期间、如受试者、周期间、药物间的作用应该具可加性药物间的作用应该具可加性,且上述作用之间且上述作用之间无交互影响。无交互影响。实验数据应是实验数据应是正态分布正态分布。若满足不了上述条件需采用其它措施，如若满足不了上述条件需采用其它措施，如数数据的对数转换据的对数转换符合上述条件。符合上述条件。许多生物学资料是非正态分布许多

35、生物学资料是非正态分布,接近于对数正接近于对数正态分布。由血药浓度数据计算出的态分布。由血药浓度数据计算出的AUCAUC和和CmaxCmax趋于偏态分布趋于偏态分布,它们的变异随平均值增大而增它们的变异随平均值增大而增大大,对数转换后可改善这种情况对数转换后可改善这种情况,使其变异与使其变异与平均值无关平均值无关 方差分析方差分析用来检验试验组与参比组组内与组用来检验试验组与参比组组内与组间差异间差异,评价受试者、试验周期、制剂间的变评价受试者、试验周期、制剂间的变异和其它试验设计的变异。异和其它试验设计的变异。一般差异的显著性水平定为一般差异的显著性水平定为0.050.05。方差分析方差分析

36、是显著性检验是显著性检验,不是等效性检验不是等效性检验。双单侧检验(two one-sided test)双单侧检验双单侧检验用于可信限检验用于可信限检验,确定受试制剂与确定受试制剂与参比制剂生物利用度参数平均值的差异是否参比制剂生物利用度参数平均值的差异是否在允许范围内在允许范围内。置信区间置信区间分析生物等效性分析中常用置信区间分析生物等效性分析中常用90%90%的置的置信区间分析信区间分析即为受试制剂的生物利用度有即为受试制剂的生物利用度有9090的可能性的可能性在此范围之间。在此范围之间。影响生物利用度的因素 剂型的影响剂型的影响药物在胃肠道内的代谢分解药物在胃肠道内的代谢分解肝脏首过

37、作用肝脏首过作用受试者本身变易的影响受试者本身变易的影响剂型的影响 同种药物不同剂型同种药物不同剂型,生物利用度往往不同。同生物利用度往往不同。同种剂型种剂型,由于处工艺不同由于处工艺不同,有时生物利用度也有时生物利用度也不同不同产生这种现象的原因产生这种现象的原因,主要剂型的性质与处方主要剂型的性质与处方组成影响药物的吸收。组成影响药物的吸收。这个问题是当前某些产品质量存在的主要问这个问题是当前某些产品质量存在的主要问题题,应通过改进剂型设计和制剂处方加以解决。应通过改进剂型设计和制剂处方加以解决。药物在胃肠道内的代谢分解 某些药物在胃肠道内停留时间较长某些药物在胃肠道内停留时间较长,易易受

38、胃肠内微生物或酶的作用而发生代受胃肠内微生物或酶的作用而发生代谢分解谢分解,使生物利用度降低。使生物利用度降低。肝脏首过作用 心得安、利多卡因等药物均有一定程度的肝心得安、利多卡因等药物均有一定程度的肝脏首过作用脏首过作用首过作用的程度首过作用的程度,可以用药物口服或静注后得可以用药物口服或静注后得到的曲线下的面积来预测。到的曲线下的面积来预测。受试者本身变易的影响 测求生物利用度测求生物利用度,应进行交叉试验应进行交叉试验,以消除受以消除受试者之间药物清除率试者之间药物清除率(KV)(KV)的变异。的变异。但是有时这些研究仍受到受试者本身变异的但是有时这些研究仍受到受试者本身变异的影响影响,

39、也就是同一受试者对同次数所给药物消也就是同一受试者对同次数所给药物消除作用不完全相同除作用不完全相同,药物消除变异越大药物消除变异越大,F,F或或FrFr估算的标准差也越大。估算的标准差也越大。为了减少个体自身差异性的影响为了减少个体自身差异性的影响,一般假设分一般假设分布容积不变布容积不变,而校正消除速度常数或半期的差而校正消除速度常数或半期的差别。这就是半衰期校正法别。这就是半衰期校正法,研究目的及内容 临床前进行药物动力学研究临床前进行药物动力学研究,目的在于了解新目的在于了解新药在动物体内动态变化的规律及特点药在动物体内动态变化的规律及特点,给临床给临床合理用药提供参考合理用药提供参考;其内容包括药物的其内容包括药物的吸收、分布、排泄、蛋白吸收、分布、排泄、蛋白结合等结合等。根据数学模型。根据数学模型,求算重要的药物动力求算重要的药物动力学参数学参数