药物代谢动力学zll课件.ppt
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1、1第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学吴吴 丽丽 2药物代谢动力学药物代谢动力学用数学原理用数学原理与方法阐述与方法阐述药物体内动药物体内动态变化规律态变化规律药物体内处置药物体内处置吸吸 收收(absorption)分分 布布(distribution)代代 谢谢(metabolism)排排 泄泄(excretion)ADME决定了决定了药物的药代动力学性质及其生物利用度药物的药代动力学性质及其生物利用度毒副作用毒副作用药物相互作用药物相互作用3 4第一节药物分子的跨膜转运5简单扩散滤 过载体转运l主动转运l易化扩散 一、药物通过细胞膜的方式:一、药物通过细胞膜的方式:动力动力特点特点
2、滤过滤过流体静压流体静压或渗透压或渗透压水溶性小分子药物,锂离子,水溶性小分子药物,锂离子,甲醇,尿素等甲醇,尿素等简单扩散简单扩散浓度差浓度差大多数药物转运的方式大多数药物转运的方式主动转运主动转运 ATP需特异性载体,逆浓度差,耗需特异性载体,逆浓度差,耗能,饱和能,饱和 竞争竞争 易化扩散易化扩散浓度差浓度差需特异性载体,不耗能,饱和,需特异性载体,不耗能,饱和,竞争竞争维生素维生素B12吸收,葡萄糖进入吸收,葡萄糖进入红细胞红细胞简单扩散n非极性药物分子具有脂溶性,可溶于细非极性药物分子具有脂溶性,可溶于细胞膜的脂质层,顺浓度差通过细胞膜。胞膜的脂质层,顺浓度差通过细胞膜。n药物必须具
3、有一定水溶性溶入体液后才药物必须具有一定水溶性溶入体液后才能到达细胞膜。能到达细胞膜。n药物为弱酸性或弱碱性电解质,在体液药物为弱酸性或弱碱性电解质,在体液中不同程度的解离。中不同程度的解离。n n 离子障离子障(ion trapping):分子分子 极性低,疏水,溶于脂,可通过膜极性低,疏水,溶于脂,可通过膜 离子离子 极性高,亲水,不溶于脂,不通过极性高,亲水,不溶于脂,不通过 分子越多,通过膜的药物越多分子越多,通过膜的药物越多 分子越少,通过膜的药物越少分子越少,通过膜的药物越少l血液血液7.357.45l胃液胃液0.801.50l十二指肠液十二指肠液4.208.20l尿液尿液4.80
4、8.40l胆汁胆汁7.108.50l胰液胰液8.008.30l唾液唾液6.507.50l粪便粪便4.608.40lHA H+A-lB+H+BH+二、影响药物通过细胞膜的因素Fick扩散律(Ficks Law of Diffusion)通透量(单位时间分子数)面积 通透系数厚度=(C1-C2)10第二节药物的体内过程11l 以被动转运(简单扩散)为主l 受pH影响 l 具有首关消除首关消除。口服吸收口服吸收一 吸收:从给药部位进入全身循环 胃肠道各部位的吸收面大小(m2)l口腔 0.5-l.0l胃 0.1-0.2l小肠 100l大肠 0.04-0.07流量(单位时间分子数)=面积 通透系数厚度1
5、3胃酸胃酸stomach Acid微生物群微生物群microflora蠕动度蠕动度motility消化酶消化酶digestive enzymes稀释dilution首关消除首关消除 从胃肠道吸收入门静脉系统从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏,如果肝脏对必先通过肝脏,如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排其代谢能力很强或由胆汁排泄的量大,则使进入全身血泄的量大,则使进入全身血循环内的有效药物量减少循环内的有效药物量减少。舌下舌下(口腔粘膜口腔粘膜)无首关消除。无首关消除。直肠直肠(直肠粘膜直肠粘膜)在一定程度上避在一定程度上避免首关消除。免首关消除。
6、15 2 吸入给药吸入给药 气体和挥发性药物直接进入肺泡气体和挥发性药物直接进入肺泡3 局部给药局部给药 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。16 4 注射给药注射给药 2)肌肉注射肌肉注射 3)皮下注射皮下注射 4)动脉注射动脉注射 1)静脉注射静脉注射1718 二、分布二、分布 药物随血液循环,通过各种生药物随血液循环,通过各种生物膜到达机体各个部位和组织的过程物膜到达机体各个部位和组织的过程 19l血浆蛋白结合率l器官血流量l与组织细胞的亲和力l局部 pH 和药物解离度l体内屏障 影响分布的因素影响分布的因素:20 血浆蛋白结合血浆蛋白结合l 可逆性可逆性l 可饱
7、和性可饱和性l DP不能通过细不能通过细胞膜胞膜l 非特异性和竞非特异性和竞争性争性DP DPl 酸性药主要与白酸性药主要与白蛋白结合蛋白结合l 碱性药还可与脂碱性药还可与脂蛋白和蛋白和a1-酸性糖酸性糖蛋白结合蛋白结合游离型与结合型药物的区别游离型与结合型药物的区别 游离型游离型 结合型结合型 (药物)药物)(药物(药物+血浆蛋白)血浆蛋白)特点:分子量特点:分子量 小小 大大 跨膜转运跨膜转运 可可 不能不能 生物效应生物效应 有有 无无 消除消除 会会 不不 体内维持时间体内维持时间 短短 长长22(2)药物与血浆蛋白的结合的意义:药物与血浆蛋白的结合的意义:A、体内血浆蛋白降低的病理状
8、态、体内血浆蛋白降低的病理状态 B、当两种药物与血浆蛋白结合率都高、当两种药物与血浆蛋白结合率都高药物剂量下调药物剂量下调剂量下调剂量下调C、当药物与血浆蛋白结合达到饱和时、当药物与血浆蛋白结合达到饱和时不能随便超剂量用药不能随便超剂量用药23A 药:90%B 药:90%80%竞争血浆蛋白结合24血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成n 大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP不能通过不能通过n 有中枢作用的药物脂溶度一定高有中枢作用的药物脂溶度一定高n 也有载体转运,如葡萄糖可通过也有载体转运,如葡萄糖可通过n 可变:炎症时,通透性可变
9、:炎症时,通透性,大剂量青,大剂量青霉素有效霉素有效血脑屏障血脑屏障 26 脂溶度、分子大小是主要影响因素 转运方式和其它细胞相同:简单扩散 大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障胎盘屏障27 三三.代谢(生物转化)代谢(生物转化)部位:部位:主要在肝脏,主要在肝脏,其它其它 如胃肠、肺、皮肤、肾如胃肠、肺、皮肤、肾步骤:步骤:分两步反应分两步反应28 I相反应:氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II相反应:结合生成极性很高的代谢产物29代代 谢谢I相相II相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄30药
10、物代谢酶系:药物代谢酶系:n1、微粒体酶:微粒体酶:主要是细胞色素主要是细胞色素P450存在于肝脏内质网上存在于肝脏内质网上也称也称肝药酶;肝药酶;n2、非微粒体酶非微粒体酶:存在于血浆和线:存在于血浆和线粒粒n体中,如胆碱酯酶、单胺氧化酶等;体中,如胆碱酯酶、单胺氧化酶等;31 药物氧化代谢l 细胞色素P450单氧化酶系n(1)专一性低:)专一性低:n(2)活性有限)活性有限n(3)个体差异大:)个体差异大:n(4)容易受到某些药物的诱导和抑)容易受到某些药物的诱导和抑制制参与药物代谢的主要酶类人肝中人肝中 I 相和相和 II 相代谢酶相代谢酶 I 相酶 II 相酶CYP1A1/2CYP2A
11、6CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4/5NADPH-醌氧化还原酶醌氧化还原酶谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶转移酶N-乙酰转移酶乙酰转移酶UDP-葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶硫转移酶硫转移酶CYPs参与了参与了90%以上药物的代谢以上药物的代谢33l 药酶诱导:药酶诱导:苯巴比妥、利福平,环境污染物等苯巴比妥、利福平,环境污染物等 导致自身耐受性或交叉耐受性导致自身耐受性或交叉耐受性l 药酶抑制:药酶抑制:西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径34 四、四、排泄排泄 肾脏肾脏(主要)(主要)消化道消化道 肺肺 皮肤皮肤 唾液
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