药-物-动-力-学--山东大学课程中心30课件.ppt

1、药物动力学李凌冰第七章 药物动力学概述内容概要 1 1 药物动力学的概念及发展简况药物动力学的概念及发展简况2 2 药物动力学的研究内容和意义药物动力学的研究内容和意义 3 3 药物动力学常用的基本概念药物动力学常用的基本概念药物动力学的概念及发展简况药物动力学的概念及发展简况Concept and development history of pharmacokinetics第一节第一节一、药物动力学的概念一、药物动力学的概念n药物动力学（药物动力学（pharmacokineticspharmacokinetics）也）也称药动学，是应用称药动学，是应用动力学动力学(kinetics)(ki

2、netics)的的原理和数学（原理和数学（mathematicsmathematics）处理的方）处理的方法，法，定量定量地描述药物通过各种途径进入地描述药物通过各种途径进入体内的体内的吸收、分布、代谢与排泄吸收、分布、代谢与排泄即即ADMEADME过程的过程的“量量-时时”变化或变化或“血药浓度经血药浓度经时时”变化的动态规律的一门学科。变化的动态规律的一门学科。药物动力学的重要性药物动力学的重要性n它的基本分析方法已经渗入到生物药它的基本分析方法已经渗入到生物药剂学、药物治疗学、临床药理学、分剂学、药物治疗学、临床药理学、分子生物学、生物化学、分析化学、药子生物学、生物化学、分析化学、药剂

3、学、药理学及毒理学等多种学科领剂学、药理学及毒理学等多种学科领域中；已经成为这些学科最主要、最域中；已经成为这些学科最主要、最密切的基础，推动着这些学科的蓬勃密切的基础，推动着这些学科的蓬勃发展。发展。n对药物的客观评价、新药的设计、新型对药物的客观评价、新药的设计、新型药物给药系统的设计、合理设计给药方药物给药系统的设计、合理设计给药方案等领域。案等领域。n对指导临床合理用药具有重要的实用价对指导临床合理用药具有重要的实用价值，保证了临床用药的有效性和安全性。值，保证了临床用药的有效性和安全性。n药物动力学研究，不仅在临床前药理研药物动力学研究，不仅在临床前药理研究阶段，而且在新药研究的所有

4、阶段都究阶段，而且在新药研究的所有阶段都很重要。很重要。药物动力学药物动力学的应用的应用药物动力学中英文名称的由来药物动力学中英文名称的由来n目前，国内对目前，国内对pharmacokineticspharmacokinetics一词一词的翻译颇乱，有的译为：的翻译颇乱，有的译为：“药物代谢药物代谢动力学动力学”、“药代动力学药代动力学”、等等，、等等，n由于药物动力学是研究药物在体内的由于药物动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄四个过程。吸收、分布、代谢与排泄四个过程。n这容易混淆这容易混淆“代谢代谢”一词的含义。一词的含义。n在希腊文中在希腊文中pharmakonpharmako

5、n 译作译作“药物药物”或或“毒物毒物”；KineticsKinetics译作译作“动力学动力学”n因此，我们借鉴因此，我们借鉴“chemicalkineticschemicalkinetics”即即“化学动力学化学动力学”的译法，将的译法，将“pharmacokinetics”pharmacokinetics”译作译作“药物药物动力学动力学”。二、药物动力学的发展简况二、药物动力学的发展简况n药物动力学是药学的新领域，它的发药物动力学是药学的新领域，它的发展仅有四十多年的历史。国际上于展仅有四十多年的历史。国际上于19721972年才正式确认药物动力学作为一年才正式确认药物动力学作为一门独立

6、的学科。门独立的学科。n19131913年：年：MichaelisMichaelis和和MentenMenten开始研究开始研究药物动力学的有关内容，首先提出了药物动力学的有关内容，首先提出了有关动力学的方程；有关动力学的方程；n19191919年：瑞士的年：瑞士的WidmarkWidmark首先利用数学首先利用数学公式对药物动态规律进行了科学分析；公式对药物动态规律进行了科学分析；n19241924年：瑞士的年：瑞士的WidmarkWidmark 提出了开放提出了开放式一室模型动力学，即式一室模型动力学，即“单室模型单室模型”；n19371937年：年：TeorellTeorell在单室模型

7、研究的在单室模型研究的基础上又提出了基础上又提出了双室模型双室模型动力学的动力学的假设，并用数学公式详细描述了双假设，并用数学公式详细描述了双室模型动力学规律。室模型动力学规律。n在在“国际药效学文献国际药效学文献”发表两篇文发表两篇文章，由于数学公式十分繁杂，这一章，由于数学公式十分繁杂，这一开创性的工作当时未得到重视和公开创性的工作当时未得到重视和公认。认。20 20世纪世纪6060年代，年代，n随着电子计算机技术的发展；分析、随着电子计算机技术的发展；分析、检测手段的重大突破；许多科学家检测手段的重大突破；许多科学家的远见卓识；使药物动力学有了很的远见卓识；使药物动力学有了很大发展。大发

8、展。n19721972年：国际卫生科学研究中心的年：国际卫生科学研究中心的J.E.FogarJ.E.Fogar发起，在美国马里兰州波兹发起，在美国马里兰州波兹大国立卫生科学研究所（简称大国立卫生科学研究所（简称NIHNIH）召）召开了药理学与药物动力学国际会议，开了药理学与药物动力学国际会议，在这次具有历史性意义的会议上，第在这次具有历史性意义的会议上，第一次由一次由NIHNIH这样的权威性机构正式确认这样的权威性机构正式确认药物动力学为一门独立学科。药物动力学为一门独立学科。n7070年代以来，年代以来，经典药物动力学经典药物动力学研究在研究在理论上、实验方法上和实践应用上都理论上、实验方法

9、上和实践应用上都有了飞速发展。有了飞速发展。n但但经典药物动力学是以隔室模型理论经典药物动力学是以隔室模型理论为基础的研究方法，药物动力学参数为基础的研究方法，药物动力学参数的计算公式多而复杂，而且模型的确的计算公式多而复杂，而且模型的确定受试验设计和血药浓度检测方法影定受试验设计和血药浓度检测方法影响。响。n7070年代末年代末8080年代初，年代初，K.YamaokaK.Yamaoka等将等将统计统计矩理论矩理论应用于药物学研究领域，方法简便应用于药物学研究领域，方法简便且易掌握。且易掌握。n随着药物动力学的深入研究，又有人致力随着药物动力学的深入研究，又有人致力于研究一种根据解剖学、生理

10、学知识，以于研究一种根据解剖学、生理学知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统的全新血液连接各组织器官模拟机体系统的全新的并在生理学上逼真的的并在生理学上逼真的生理药物动力学模生理药物动力学模型型，该模型精确的表达了任何器官或组织，该模型精确的表达了任何器官或组织中药物浓度的经时变化，所以能更明晰地中药物浓度的经时变化，所以能更明晰地洞察药物在体内的分布状况。洞察药物在体内的分布状况。发展分支发展分支 9090年代，年代，SheinerSheiner提出了提出了群体药物动力学群体药物动力学理论（理论（population pharmacokineticspopulation pharmacoki

11、netics，PPK)PPK)，有效的处理稀疏数据，研究受试，有效的处理稀疏数据，研究受试人人群群的药物动力学特征，可及早发现危险人的药物动力学特征，可及早发现危险人群，有助于临床给药方案个体化设计，提群，有助于临床给药方案个体化设计，提高临床用药的安全性和有效性，已成功地高临床用药的安全性和有效性，已成功地应用于许多药物临床常规检验数据的回顾应用于许多药物临床常规检验数据的回顾分析及新药的分析及新药的、期临床试验中，并在期临床试验中，并在新药开发、研制中发挥越来越大的作用。新药开发、研制中发挥越来越大的作用。发展分支发展分支 此外此外时辰药物动力学时辰药物动力学对不同时间药物体内过对不同时间

12、药物体内过程规律的揭示程规律的揭示,为择时给药系统的设计与研为择时给药系统的设计与研制提供理论基础。制提供理论基础。针对中药制剂的特点，提出的针对中药制剂的特点，提出的“证治药动证治药动学学”、“方剂药动学方剂药动学”等概念和方法，为中等概念和方法，为中药药动学的研究作出贡献。药药动学的研究作出贡献。人工神经网络人工神经网络不需要事先假设模型，而是通不需要事先假设模型，而是通过学习或训练来建立已知数据和预测值之间过学习或训练来建立已知数据和预测值之间的关系，也已在药物动力学中得到应用。的关系，也已在药物动力学中得到应用。发展分支发展分支 总结总结 尽管药物动力学的发展取得了令人瞩尽管药物动力学

13、的发展取得了令人瞩目的成果，但面对不断创新的药物和药目的成果，但面对不断创新的药物和药物开发、评价及应用中的众多问题，药物开发、评价及应用中的众多问题，药物动力学在研究对象、研究方法、研究物动力学在研究对象、研究方法、研究结果的应用等方面都具有不可穷尽的新结果的应用等方面都具有不可穷尽的新课题，这些新的挑战，使本学科成为最课题，这些新的挑战，使本学科成为最具活力的药学学科之一。具活力的药学学科之一。药物动力学研究的内容及与相关学科的药物动力学研究的内容及与相关学科的关系关系Contents and Relationship with Contents and Relationship with

14、 Other SubjectsOther Subjects第二节第二节一、药物动力学研究的内容一、药物动力学研究的内容其研究内容主要有：其研究内容主要有：1.1.建立药物建立药物动力学模型动力学模型；2.2.模型的实验验证与参数求算模型的实验验证与参数求算3.3.探讨药物结构与药物动力学规律的关探讨药物结构与药物动力学规律的关系，开发新药；系，开发新药；4.4.探讨药物剂型因素与药物动力学规律探讨药物剂型因素与药物动力学规律的关系，开发新型给药系统；的关系，开发新型给药系统；5.5.以药物动力学观点和方法进行药以药物动力学观点和方法进行药物质量的认识与评价；物质量的认识与评价；6.6.应用药物

15、动力学方法与药物动力应用药物动力学方法与药物动力学参数进行临床药物治疗方案的制学参数进行临床药物治疗方案的制定等。定等。时间时间t(h)浓度浓度c(ug/ml)lgc137.01.5682221.51.3324312.51.096954.50.6532LgC=-0.2285t+1.7911r=-0.9998静注氨苄青霉素血清药物浓度静注氨苄青霉素血清药物浓度X；C；V静脉注射给药的模型图静脉注射给药的模型图单室单室模型模型X0ivkX X0 0给药剂量；给药剂量；X X体内体内t t时间的药物量；时间的药物量；C-C-体内体内t t时间的药物浓度；时间的药物浓度；V V表观分布容积；表观分布容

16、积；K K一级消除速度常数一级消除速度常数体内体内n双室模型的主要药物动力学参数有双室模型的主要药物动力学参数有：ka、t0、t1/2（ka)、t1/2()、t1/2()、k12、k21、k10、Cmax、tmax、TBCL、AUC、V、Vp、Vc 等。等。n单室模型的主要药物动力学参数有单室模型的主要药物动力学参数有：k、ka、t1/2、Cmax、tmax、TBCL、AUC、V等。等。普通普通控控释释缓释缓释治疗窗治疗窗图图1.1.不同制剂释放的药不同制剂释放的药-时曲线时曲线二、药物动力学与相关学科的关系二、药物动力学与相关学科的关系药物化学与药剂学药物化学与药剂学药物化学与药剂学药物化学

17、与药剂学n如如:单硝酸异山梨酯和硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯和硝酸异山梨酯n前者是后者的代谢产物前者是后者的代谢产物;n前者生物利用度为前者生物利用度为100%100%，不存在首过效，不存在首过效应；应；n后者生物利用度仅有后者生物利用度仅有50%50%，存在首过效，存在首过效应应;n两者口服相同剂量时，后者只有一半的两者口服相同剂量时，后者只有一半的药物进入体循环，在肝脏被代谢掉一半。药物进入体循环，在肝脏被代谢掉一半。n药理学药理学(Pharmacology)(Pharmacology)是研究药物和机体相互作是研究药物和机体相互作用规律的学科。用规律的学科。n在药理学中，研究药物对机体的作用

18、规律被称为在药理学中，研究药物对机体的作用规律被称为药效学（药效学（pharmacodynamicspharmacodynamics ）；）；n另一方面研究机体对药物作用规律称为药物动力另一方面研究机体对药物作用规律称为药物动力学（学（pharmacokinetics pharmacokinetics）；）；与药理学的关系与药理学的关系 临床药理学是研究药物在人体内的作用临床药理学是研究药物在人体内的作用规律和人体与药物间相互作用过程的学规律和人体与药物间相互作用过程的学科科 早在早在4040年代，科学家发现，药物的药理作用年代，科学家发现，药物的药理作用可以用血药浓度来说明。可以用血药浓度来

19、说明。药物的药理作用强度，药物的药理作用强度，多与作用部位的药物浓度有关多与作用部位的药物浓度有关。将药物动力学与药效学所描述的时间、将药物动力学与药效学所描述的时间、药物浓度、药物效应三者间关系有机结药物浓度、药物效应三者间关系有机结合在一起，形成了合在一起，形成了药动学药效学结合模药动学药效学结合模型（型（PK-PD modelPK-PD model）如如:水杨酸水杨酸血药浓度血药浓度 在在5050100 mg/L100 mg/L时，具有镇痛作用；时，具有镇痛作用；在在250 mg/L250 mg/L时，具有抗风湿作用；时，具有抗风湿作用；在在350350400 mg/L400 mg/L时

20、，具有抗炎作用；时，具有抗炎作用；在在500mg/L500mg/L时，出现中毒现象；时，出现中毒现象；达到达到100010001800 mg/L1800 mg/L时，则引起中毒时，则引起中毒死亡。死亡。在药理学中应用举例在药理学中应用举例 药物动力学与分析化学相互促进。药物动力学与分析化学相互促进。药物动力学发展推动了分析化学的发展。药物动力学发展推动了分析化学的发展。分析化学也促进药物动力学的发展分析化学也促进药物动力学的发展与分析化学的关系与分析化学的关系n临床药学是研究药物合理应用方法的学科。临床药学是研究药物合理应用方法的学科。n药物动力学在临床药学实践活动中的运用，药物动力学在临床药

21、学实践活动中的运用，产生和发展了临床药物动力学。产生和发展了临床药物动力学。n临床药物动力学是研究药物在人体内的动力临床药物动力学是研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计个体给药方案的应学规律并应用于合理设计个体给药方案的应用科学。用科学。与生命科学和生物医学的联系与生命科学和生物医学的联系n三种磺胺的半衰期与血浆蛋白结合率三种磺胺的半衰期与血浆蛋白结合率 药物名称药物名称 半衰期（半衰期（h h）血浆蛋白结合率（血浆蛋白结合率（%）ST 4 55-80 ST 4 55-80 SD 17 45 SD 17 45 SM SM2 2 7 80 7 80 ST-ST-磺胺噻唑；磺胺噻唑；SD-

22、SD-磺胺嘧啶磺胺嘧啶 ；SMSM2 2-磺胺二甲基异恶唑磺胺二甲基异恶唑 与生命科学和生物医学与生命科学和生物医学的联系的联系药物动力学的基本模型与基本参数药物动力学的基本模型与基本参数第三节第三节一、药物动力学模型一、药物动力学模型 隔室模型理论隔室模型理论 隔室模型（房室模型）是用于描述机隔室模型（房室模型）是用于描述机体内药物量不断变化的过程的最常用药物体内药物量不断变化的过程的最常用药物动力学模型。用隔室模型来模拟药物或其动力学模型。用隔室模型来模拟药物或其代谢产物在体内的动力学过程，是把代谢产物在体内的动力学过程，是把体内体内分布与消除速率相似的部分用隔室来表征分布与消除速率相似的

23、部分用隔室来表征。根据根据速度差异速度差异，将机体划分为若干，将机体划分为若干“隔隔室室”，最简单的模型为，最简单的模型为单室模型单室模型，稍复杂，稍复杂的模型为的模型为双室模型双室模型以及其它以及其它多室模型多室模型，单，单室模型与双室模型由于数学处理较简单，室模型与双室模型由于数学处理较简单，比较常用。比较常用。药物进入体内以后，能够药物进入体内以后，能够迅速、均匀迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液中，分布到全身各组织、器官和体液中，能能立即完成转运间的动态平衡立即完成转运间的动态平衡，把机把机体看成为体看成为药物转运动态平衡的均一单药物转运动态平衡的均一单元元，即一个隔室称为单室模型

24、，即一个隔室称为单室模型。单室模型单室模型SingleCompartmentModel 单室模型举例单室模型举例 如果药物进入体内以后，能很快进入机体的某如果药物进入体内以后，能很快进入机体的某些部位，但很难较快地进入另一些部位，药物些部位，但很难较快地进入另一些部位，药物要完全向这些部位分布，需要不容忽视的一段要完全向这些部位分布，需要不容忽视的一段时间，这时从时间，这时从速度论的观点速度论的观点将机体划分为药物将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即分布均匀程度不同的两个独立系统，即“双室双室模型模型”。根据速度不同分为中央室和周边室根据速度不同分为中央室和周边室 （或外室）。（

25、或外室）。双室模型双室模型TwoCompartmentModel 中央室中央室：在双室模型中，一般将血流在双室模型中，一般将血流丰富、分布较快的组织、器官称为中丰富、分布较快的组织、器官称为中央室。如心、肝、脾、肺、肾等。央室。如心、肝、脾、肺、肾等。周边室周边室：在双室模型中，一般将血液在双室模型中，一般将血液供应较少、药物分布缓慢的组织、器供应较少、药物分布缓慢的组织、器官称为周边室。如肌肉、骨骼、脂肪官称为周边室。如肌肉、骨骼、脂肪等。等。The central compartment is usually considered to include the blood,the extr

26、acellular space,and organs with good blood perfusion,e.g.,lungs,liver,kidneys,heart.综上所述，所谓综上所述，所谓“隔室隔室”的划分，完全的划分，完全是从药物分布速度与完全分布所需的时是从药物分布速度与完全分布所需的时间来分档、划分的间来分档、划分的。双室模型由于分布速度不同，将其分双室模型由于分布速度不同，将其分为两个隔室，为两个隔室，中央室和周边室中央室和周边室。双室双室模型模型结论结论 （multicompartmentmulticompartment model model）若在上述二室模型的外室中又有一

27、部若在上述二室模型的外室中又有一部分组织、器官或细胞内药物分布更慢，分组织、器官或细胞内药物分布更慢，则可以从外室中划分出第三室。分布则可以从外室中划分出第三室。分布稍快的称为稍快的称为“浅外室浅外室”，分布慢的称，分布慢的称为深外室。为深外室。多室模型多室模型 3.3.隔室模型的相关概念隔室模型的相关概念(1)(1)开放室与封闭室开放室与封闭室:既有药物既有药物”来来”又有药又有药物物”去去”的隔室称为开放室或传动室的隔室称为开放室或传动室.反之反之,若只有药物若只有药物”来来”,没有药物没有药物”去去”的隔室的隔室,称为封闭室或收集室称为封闭室或收集室(2)(2)开放模型与封闭模型开放模型

28、与封闭模型:既有药物进入模型既有药物进入模型,又有药物从模型出去又有药物从模型出去,该种模型称为开放模该种模型称为开放模型型;反之反之,没有药物出去的模型没有药物出去的模型,称为封闭模称为封闭模型型.(3)N(3)N室线性乳突模型室线性乳突模型:是一类重要隔室模是一类重要隔室模型型,其定义为其定义为(1)(1)模型包括模型包括N N个体内隔室个体内隔室(2)(2)体内的各种速度过程都是线性的体内的各种速度过程都是线性的(3)(3)体内体内有且仅有一个室处于特殊地位它与体内有且仅有一个室处于特殊地位它与体内其他各室都有直接的药物交换联系其他各室都有直接的药物交换联系,而其而其他诸室之间无直接联系

29、他诸室之间无直接联系,这个室为中央室这个室为中央室,其他外周室其他外周室,(4),(4)药物从中央室消除药物从中央室消除.凡符合条件凡符合条件(1)-(4)(1)-(4)为为N N室线性乳突模型室线性乳突模型;仅符合仅符合(1)-(3)(1)-(3)称为广义称为广义N N室线性乳突模室线性乳突模型型 (二二)生理药动学模型生理药动学模型 建立在生理学和解剖学上的一种整体建立在生理学和解剖学上的一种整体模型模型,它将机体的每个器官组织单独作它将机体的每个器官组织单独作为一个隔室看待为一个隔室看待,隔室间的药物转运借隔室间的药物转运借助于血液循环连接助于血液循环连接,药物以血液流动为药物以血液流动

30、为转运动力转运动力,透过不同的生物膜转运到相透过不同的生物膜转运到相应的生理室中应的生理室中.药动药动-药效学是综合研究体内药物的动力药效学是综合研究体内药物的动力学过程与药效量化指标的动力学过程。学过程与药效量化指标的动力学过程。本质是一种药量与效应之间的转化过程，本质是一种药量与效应之间的转化过程，由于药物使用后效应发挥的大小是药动由于药物使用后效应发挥的大小是药动学研究的最终目标，可见学研究的最终目标，可见PK-PDPK-PD的研究，的研究，将为新药开发中阐明药物作用的机制，将为新药开发中阐明药物作用的机制，能为设计药物剂型以及临床合理用药提能为设计药物剂型以及临床合理用药提供重要的研究

31、方法和理论依据。供重要的研究方法和理论依据。药动学药效学链式模型药动学药效学链式模型二、药物转运速率过程二、药物转运速率过程 药物通过各种不同的途径进入体内，药物通过各种不同的途径进入体内，体内药物量或血药浓度处于动态变化体内药物量或血药浓度处于动态变化过程，称为药物转运的速率过程。过程，称为药物转运的速率过程。在药物动力学研究过程中，通常将药在药物动力学研究过程中，通常将药物体内的转运速率过程分为三大类型：物体内的转运速率过程分为三大类型：1.1.一级速率过程一级速率过程(First order(First order processes)processes)2.2.零 级 速 率 过 程零

32、 级 速 率 过 程(Z e r o o r d e r(Z e r o o r d e r processes)processes)3.3.非线性速率过程非线性速率过程(Nonlinear(Nonlinear processes processes 酶活力限制的速率过程）酶活力限制的速率过程）指药物在体内某部位的转运速率与该指药物在体内某部位的转运速率与该部位的药物量或药物浓度的一次方成部位的药物量或药物浓度的一次方成正比。正比。微分方程：微分方程：CkdtdC一级速率过程一级速率过程 First order processesFirst order processesK：一级消除速度常数，

33、单位：一级消除速度常数，单位：时间时间-10lnlnCtkCkt/693.02/1Firstorderprocesses积分式积分式 ：半衰期：半衰期：K K 表示一级消除速度常数，单位：时间表示一级消除速度常数，单位：时间-1-1。1.1.生物半衰期与给药剂量无关；生物半衰期与给药剂量无关；2.2.血药浓度血药浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUCAUC）与）与给药剂量（给药剂量（X X0 0）成正比关系；）成正比关系；3.3.尿中原形药物量（尿中原形药物量（XuXu）与）与 X X0 0 成正比成正比关系；关系；4.4.平均稳态血药浓度（平均稳态血药浓度（）与与 X X0 0成正成正

34、比关系比关系。特点特点ssC 指药物在体内某部位的转运速率与该部指药物在体内某部位的转运速率与该部位的药物量或药物浓度无关，是一个恒位的药物量或药物浓度无关，是一个恒定的常数。微分方程：定的常数。微分方程：0kdtdC零级速率零级速率 ZeroorderprocessesK K0 0 表示零级速度常数表示零级速度常数K K0 0 的单位：浓度的单位：浓度.时间时间-1-1零级零级速率速率Zeroorderprocesses00CtkC002/12/kCt积分式积分式：K K0 0 的单位：浓度的单位：浓度.时间时间-1-1半衰期半衰期：特点特点:生物半衰期随剂量的增加而延长生物半衰期随剂量的增

35、加而延长;药药物从体内消除的时间取决于剂量的大物从体内消除的时间取决于剂量的大小小.零级速率零级速率 Zeroorderprocesses 当药物的半衰期与剂量无关、血药浓度当药物的半衰期与剂量无关、血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比时，速度过时间曲线下面积与剂量成正比时，速度过程称为程称为线性速度过程线性速度过程：当药物在体内动态变化过程不具有上述当药物在体内动态变化过程不具有上述特征，其半衰期与剂量有关、血药浓度特征，其半衰期与剂量有关、血药浓度-时时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程称为过程称为非线性速度过程非线性速度过程。非线性速率过程非线性

36、速率过程 Nonlinearprocesses原因：药物的体内过程有酶和载体的参原因：药物的体内过程有酶和载体的参与，体内的酶被饱和时出现的，又称为与，体内的酶被饱和时出现的，又称为受酶活力限制的速率过程，受酶活力限制的速率过程，又称为非线又称为非线性药物动力学过程或米氏动力学过程。性药物动力学过程或米氏动力学过程。米氏动力学微分方程：米氏动力学微分方程：CKCVdtdcmm非线性速率非线性速率 Nonlinearprocesses半衰期公式半衰期公式：mmVKCt2386.102/1mmVKCt22ln202/1Capacitylimitedprocesses 生物半衰期随着给药剂量的增加而

37、延长；生物半衰期随着给药剂量的增加而延长；血药浓度血药浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUCAUC）与给）与给药剂量（药剂量（X X0 0）不成正比关系；）不成正比关系；尿中原形药物量（尿中原形药物量（XuXu）与）与 X X0 0 不成正比关正比关系；系；平均稳态血药浓度（平均稳态血药浓度（）与与 X X0 0 不成正成正比关系。比关系。Characteristic（特点）（特点）ssC速度常数速度常数 rate constant 一定量的药物，从一个部位转运到另一定量的药物，从一个部位转运到另一个部位，转运速率与转运药物量的一个部位，转运速率与转运药物量的关系用数学公式表示为：关系用

38、数学公式表示为：三、药物动力学参数三、药物动力学参数nXkdtdX dX/dtdX/dt 表示药物转运速率；表示药物转运速率；X X：表示药物量表示药物量 k k：表示转运速度常数：表示转运速度常数 n n：表示级数：表示级数 n=1 kn=1 k为一级转运速率常数，为一级转运速率常数，n=0 kn=0 k为为零级转运速率常数。零级转运速率常数。常见的速率常数有：常见的速率常数有：K Ka a 吸收速率常数吸收速率常数 k k 总消除速率常数总消除速率常数K Ku u 尿药排泄速率常数尿药排泄速率常数K K1212 k k2121 k k1010 k kb b 意义：速度常数越大，该过程进行的

39、越快。意义：速度常数越大，该过程进行的越快。体内总消除速度常数包括各个过程的速度体内总消除速度常数包括各个过程的速度常数之和。常数之和。生物半衰期生物半衰期 biological half-life 指某一药物在体内的药物量或血药浓度指某一药物在体内的药物量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间，通过各种途径消除一半所需要的时间，t t1/21/2。是衡量一种药物从体内消除速度的尺度。是衡量一种药物从体内消除速度的尺度。一般来说，代谢快、排泄快的药物，其一般来说，代谢快、排泄快的药物，其生物半衰期短；代谢慢、排泄慢的药物，生物半衰期短；代谢慢、排泄慢的药物，其生物半衰期长。其生物半衰期长。

40、表观分布容积表观分布容积 Apparent Volume of distributionApparent Volume of distribution 是指给药剂量或体内药量与血药浓度相是指给药剂量或体内药量与血药浓度相互关系的比例常数。互关系的比例常数。即药物在生物体内达到转运间动态平衡即药物在生物体内达到转运间动态平衡时，隔室内溶解药物的时，隔室内溶解药物的“体液体液”的总量。的总量。一般用一般用V V表示，表示，单位为单位为L L或或L/kgL/kg。公式：公式：X=VC XX=VC X：体内药物量：体内药物量 C C：血药浓度：血药浓度 V V：表观分布容积：表观分布容积n表观分布容积

41、不具有直接的生理意义，表观分布容积不具有直接的生理意义，在多数情况下不涉及真正的容积。在多数情况下不涉及真正的容积。n其数值的大小能够表示该药物的特性：其数值的大小能够表示该药物的特性：n 一般水溶性或极性大的药物，不易一般水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；较高，表观分布容积较小；表观分布容积与药物性质的关系表观分布容积与药物性质的关系n亲脂性药物，通常在血液中浓度较低，亲脂性药物，通常在血液中浓度较低，表观分布容积通常较大，往往超过体表观分布容积通常较大，往往超过体液总量。液总量。n因此，表观分布容积通常能够反映

42、出因此，表观分布容积通常能够反映出药物在组织器官中分布情况的粗略概药物在组织器官中分布情况的粗略概念，是一个药物的特征参数。念，是一个药物的特征参数。n对于某一具体药物来说，表观分布容对于某一具体药物来说，表观分布容积是一个确定的值。积是一个确定的值。清除率清除率 ClearanceClearancen单位时间从体内消除的含药血浆体积单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。布容积。nCL CL 表示，又称体内总清除率（表示，又称体内总清除率（total total body clearancebody clearance，TBCL

43、TBCL）。）。n单位：单位：体积体积/时间时间n意义：表示从血液或血浆中清除药物意义：表示从血液或血浆中清除药物的速率或效率的速率或效率思考题n1.1.何谓药物动力学？研究药物动力学有何谓药物动力学？研究药物动力学有何意义？何意义？n2.2.掌握单室模型、双室模型、中央室、掌握单室模型、双室模型、中央室、周边室、生物半衰期、清除率、体内总周边室、生物半衰期、清除率、体内总清除率等概念。清除率等概念。思考题n3.3.何谓表观分布容积？其大小与药何谓表观分布容积？其大小与药物的性质有何关系？物的性质有何关系？n4.4.一级速率过程与非线性速率过程一级速率过程与非线性速率过程的特点各是什么？的特点各是什么？