中药新药临床试验的设计与实施-辽宁中医药大学课件.ppt

1、辽宁中医药大学附属医院 王文萍n新药开发的程序n中国GCP的沿革n中药新药临床试验设计n症状赋分方法对疗效评价影响n产品方面：安全有效性评估情况？n 市场评估情况？n技术方面：试验设计可能发生哪些错误？n 各项具体试验设计？n管理方面：规范管理？n 时间和投入预算？n本品II期、III期临床试验均未采用安慰剂对照，难以排除研究者主观因素可能导致试验结果的偏倚。n主要疗效指标结果在中心间表现不一致，中心与组间存在交互作用。n综上，已完成的临床试验无法为试验药物有效性提供可靠的证据。因此，建议补充安慰剂对照的临床试验。试验药试验药对照药对照药试验药试验药对照药对照药对照药对照药试验药试验药低剂量低

2、剂量中剂量中剂量高剂量高剂量高剂量高剂量对照药对照药中剂量中剂量低剂量低剂量随随机机对对照照试试验验临床试验盲法试验开放试验单盲：病人设盲、研究者不设盲 药物的外观有区别双盲双盲：A、B药物的外观、气味无区别双盲双模拟：A、B药物的外观、气味 不相同又无法改变服药分组服药种类试验药组对照药组A 药；A 药安慰剂；B药；B药安慰剂 安慰剂对照安慰剂对照：要在剂型、大小、颜色和重量等方面与试验药尽可能保持一 致，但不含有试验药物的有效成分。阳性药物对照阳性药物对照：公认的安全有效的法定药物。功能主治、设盲上具有可比性。应该使用阳性药物的最优剂量、最优方案。化学药物对照化学药物对照：在适应病种上应具

3、有可比性。药物临床试验的受试例数应当根据临床研究的目的，符合统计学的要求和本办法规定的最低临床研究病例数要求。n期：2030例n期：100例n期：300例n期：2000例临床试验的最低病例数（试验组）要求：生物利用度的例数要求：1925例1.药物及用药（1）试验药/对照药疗效差，尤其是安慰剂组（2）试验药/对照药安全性问题（3）疗程：长疗程影响大2.适应证 慢性病，病情自发起伏者3.知情同意书 未完全落实药物临床试验的过程药物临床试验的过程探讨三种不同中医症状赋分方法对中医证候疗效评价的影响 以一种中药新药治疗中风的、期临床试验为例世界科学技术世界科学技术:中药现代化，中药现代化，200820

4、08，1010（1 1）：）：35-3835-38n目的：目的：探讨三种不同中医症状赋分方法对中风恢复期中医证候疗效评价及单项中医症状改善情况的影响。n方法：方法：选取2006年1月-12月在包括辽宁中医药大学附属医院等三家医院的药物临床试验机构专业科室就诊的符合该中药新药、期临床试验入选与排除标准的受试者393名的临床资料，采用双人双录入的方法将其症状积分资料按改良的赋分方法录入设计好的Epidata2.0数据库，原赋分方法数据采用已录入完毕的临床试验资料数据库，并采用卡方检验、秩和检验等方法按中医证候疗效判定标准及单项症状疗效判定标准进行分析。中风（瘀血阻络证）的中医辨证标准参照中药新药临

5、床试验指导原则以及其他参考文献制定，改良的主症、次症赋分方法在原赋分方法的基础上考虑到以下方面内容进行了一定的修改与探索：n1）主症与次症比例:主症应该在70%左右能更好地反应疾病的变化和疗效，因为主症能够更多更好地反应该疾病及或该证候的特点。原赋分方法的主症占证候总分的80%，因此将改良赋分方法1的次症分值由0，1，2，3分提高到0，1，3，5分，主症占证候总分的比例降低到71%。改良赋分方法2通过减少主症（去掉综合功能项）与主症赋分（由原赋分方法的最高36分减到最高24分），将主症占证候总分的比例调整到72%。n2）单项症状的分值过高，可能对单项症状的疗效评价有一定的影响。因此改良赋分方法

6、2将原赋分方法的上肢不遂、下肢不遂的评分由各0，2，4，6分改为0，1，2，3分。中风（瘀血阻络证）不同评分方法一览表中风（瘀血阻络证）不同评分方法一览表 脑中风（瘀血阻络证）原赋分方法改良赋分方法1改良赋分方法2主症次症主症次症主症次症主症半身不遂上肢不遂0.2.4.60.2.4.60.2.4.6下肢不遂0.2.4.60.2.4.6口舌歪斜0.2.4.60.2.4.60.2.4.6音哑失语0.2.4.60.2.4.60.2.4.6偏身麻木0.2.4.60.2.4.60.2.4.6综合功能0.2.4.60.2.4.6次症头痛如刺0.1.2.30.1.3.50.1.2.3面色晦暗0.1.2.30

7、.1.3.50.1.2.3口唇色暗0.1.2.30.1.3.50.1.2.3主症、次症最高分总分36分9分36分15分24分9分主证所占百分比80%71%72%中风不同症状赋分方法的试验组与对照组所得疗效的比较原赋分方法改良赋分方法1改良赋分方法2试验组对照组P值试验组对照组P值试验组对照组P值显效率145.38%43.01%0.286176.54%64.51%0.4182810.77%64.51%0.037有效率18370.38%9772.93%0.59818169.62%10175.94%0.18816563.46%9772.93%0.059总数260133260133260133n在总体

8、疗效评价方面，原赋分方法与改良赋分方法1的试验组和对照组比较无显著性差异（P=0.286，P=0.418），改良赋分方法2中试验组与对照组显效率比较有显著性差异（P=0.037），表明赋分方法的改变使得原本试验组和对照组显效率相比无显著意义的评价，变成了具有显著性意义。中风不同症状赋分方法的试验组与对照组主症半身不遂疗效比较P值 原赋分方法 改良赋分方法1改良赋分方法2 疗后-基线（试验组与对照组比较）0.0360.0200.184 总例数 393 393 393n半身不遂这一主症治疗后症状评分与基线症状评分差值应用原赋分方法与改良赋分方法1赋分，试验组和对照组比较具有显著性差异（P=0.03

9、6，P=0.020），但由于赋分方法的改变，使得改良方法2中的两组对比失去了显著意义（P=0.184），说明不同的症状赋分方法对单项症状的疗效评价会有重大的影响。n目前中药新药临床试验中中医证候主症、次症赋分方法的确立尚存在一定的随意性，多数以主症0、2、4、6分或0、3、6、9分，次症0、1、2、3分或0，1，3，5分等为评分标准，并且主症、次症在证候积分中所占有的比例没有明确的规定，病证赋分权重是否合理或主症、次症的项目组合是否充分等问题，没有大样本的调查数据及统计分析的结论来支撑。科学地确定主症、次症的项目组合，确定主症、次症的赋分，以及主症、次症分值在症状总分中所占的比例，对中医证候疗

10、效评价的研究，具有重大的推动作用。n主症的分值在疗效评价中起到更为重要的作用，次症分值很难左右疗效评价。我们从统计结果可以看出，主、次症分值均较高，主症/证候积分较合理的改良赋分方法1组（71%），与主症分值较高，次症分值较低，主症/证候积分相对不太合理的原赋分方法组（80%）比较，试验组与对照组的疗效无显著性差异。因此得出，仅有主症/证候积分限定在一定的比例是不够的，主症和次症的分值均不能过高。但是主症的分值如何确立，还是需要结合大样本的流行病学调查而进一步讨论的问题。临床痊愈比例超高时临床痊愈比例超高时中医症状赋分方法对证候疗效评价的影响中医症状赋分方法对证候疗效评价的影响n目的：目的：探

11、讨六种不同中医症状赋分方法对消化性溃疡中医证候疗效评价及单项中医症状改善情况的影响。n方法：方法：在原赋分方法的基础上增加了两项改良的赋分方法和三项破坏性的赋分方法，并选取2005年1月-12月就诊的符合该中药新药期临床试验入选与排除标准的受试者408名的临床资料，采用双人双录入的方法将其症状积分资料按改良的或破坏性赋分方法分别录入设计好的Epidata2.0数据库，原赋分方法数据采用已录入完毕的临床试验资料数据库，并采用卡方检验、秩和检验等方法按中医证候疗效判定标准及单项症状疗效判定标准进行分析。消化性溃疡（虚寒证）改良性赋分方法一览表消化性溃疡（虚寒证）原赋分方法改良赋分方法1改良赋分方法

12、2主症次症主症次症主症次症主症胃痛隐隐喜暖喜按0.2.4.60.3.6.90.2.4.6空腹痛重得食痛减0.2.4.60.3.6.90.2.4.6次症食后腹胀0.1.2.30.2.4.60.2.4.6大便溏0.1.2.30.1.2.30.1.2.3畏寒肢冷0.1.2.30.1.2.30.1.2.3倦怠乏力0.1.2.30.1.2.30.1.2.3神疲懒言0.1.2.30.1.2.3主症或次症最高分总分12分15分24分12分18分9分主症所占百分比 44%67%67%n原赋分方法的主症占证候总分的44%，改良赋分方法1通过增加主症项及主症分值，改良赋分方法2通过增加主症项与减少次症项，分别将主

13、症占证候总分的比例提高到67%。消化性溃疡（虚寒证）原赋分方法破坏性赋分方法1破坏性赋分方法2破坏性赋分方法3主症次症主症次症主症次症主症次症主症胃痛隐隐喜暖喜按0.2.4.60.4.8.120.2.4.60.1.2.3空腹痛重得食痛减0.2.4.60.4.8.120.2.4.60.1.2.3次症食后腹胀0.1.2.30.4.8.120.2.4.60.1.2.3大便溏0.1.2.30.1.2.30.2.4.60.2.4.6畏寒肢冷0.1.2.30.1.2.30.2.4.60.2.4.6倦怠乏力0.1.2.30.1.2.30.2.4.60.2.4.6神疲懒言0.1.2.30.1.2.30.2.4

14、.60.2.4.6主症或次症最高分总分12分15分36分12分18分24分9分24分主症所占百分比 44%75%43%27%消化性溃疡（虚寒证）破坏性赋分方法一览表消化性溃疡（虚寒证）破坏性赋分方法一览表n为了反向验证原赋分方法与改良赋分方法的合理与否，我们采用破坏性赋分方法，或极大增加主症分值（由原赋分0，2，4，6分，变更为0，4，8，12分）、或主症与次症分值相等（主症是0，2，4，6分，次症也是0，2，4，6分）、或次症分值大于主症分值（主症是0，1，2，3分，次症是0，2，4，6分），重新进行数据录入与统计，进而进行中医证候疗效与单项症状疗效的评价。不同症状赋分方法的不同症状赋分方法

15、的试验组与对照组的总有效率与临床痊愈率（试验组与对照组的总有效率与临床痊愈率（%）总有效率总有效率临床痊愈率临床痊愈率试验组试验组对照组对照组试验组试验组对照组对照组原赋分方法原赋分方法97.71%（299例）98.04%（100例）67.97%（208例）66.67%（68例）改良赋改良赋分方法分方法方法方法1 198.37%（301例）97.06%（99例）67.32%（206例）66.67%（68例）方法方法2 297.39%（298例）98.04%（100例）69.61%（213例）67.65%（69例）破坏赋破坏赋分方法分方法方法方法1 198.69%（302例）98.04%（100

16、例）69.28%（212例）68.63%（70例）方法方法2 298.37%（301例）98.04%（100例）68.30%（209例）66.67%（68例）方法方法3 398.04%（300例）98.04%（100例）68.95%（211例）66.67%（68例）n原赋分方法与改良赋分方法1、2及破坏性赋分方法1、2、3的试验组和对照组治疗的总有效率均在97%以上，临床痊愈率也在66%以上 n在总体疗效及单项症状疗效评价方面，原赋分方法与改良赋分方法1、2及破坏性赋分方法1、2、3的试验组和对照组比较无显著性差异，表明赋分方法的改变并未对试验组和对照组疗效比较产生影响。原赋分方法改良赋分方法

17、破坏性赋分方法方法1方法2方法1方法2方法3总体疗效0.7990.8060.7520.9890.8700.696单项主症胃痛隐隐喜暖喜按0.3450.3450.3450.5010.5320.532空腹痛重得食痛减0.7170.7170.7170.6460.6780.678入组与出组时中医症状评分为“0”的症状数统计中医症状总数408例*7项/例=2856项入组时中医症状评分为“0”的症状数71项出组时中医症状评分为“0”的症状数2349项中医症状出组时为“0”的症状项占入组时不为“0”症状总数的百分数（2349-71）/（2856-71）*100%=81.8%n该临床试验的408例受试者，共有

18、2856项症状，除去入组时中医症状评分为“0”的71项，出组时中医症状为“0”的占2278项，从入组时有症状变为出组时无症状（“0”分）的比例占81.8%n中药治疗消化性溃疡临床试验的试验组与对照组中医证候疗效比较的评价，并没有因赋分方法的优化与劣化而改变，这可能与该项试验中患者出组时症状评分为“0”的比例超高有关。n由于这一比例的升高，使得原赋分方法与这五种赋分方法在中医症状评分为“0”时，比较起来没有任何区别，也就无法体现赋分方法内涵的改变，因此无论赋分方法是否合理，主次症的项目如何改变，也不会改变对试验组与对照组疗效比较的评价。也就是说，在中医证候疗效评价中临床症状痊愈患者（症状评分为“

19、0”者）所占比例超高时（大于80%），中医症状赋分合理性的研究失去了意义。中医证候主症、次症中医证候主症、次症地位在中药临床试验中的体现地位在中药临床试验中的体现世界科学技术世界科学技术:中药现代化，中药现代化，20092009，1111（5656）：）：12-18 12-18 n目的：目的：通过回顾三种不同疾病的中药新药临床试验中中医单项症状痊愈率，确定中医证候的主症、次症在总体疗效评价中的地位。n方法：方法：分别选取符合试验入选与排除标准的受试者临床资料，其中医证候赋分数据应用已录入完毕的临床试验数据库，通过计算入组时症状评分不为“0”而出组时症状评分为“0”的病例数，统计出单项症状痊愈率

20、，用以评价各疾病中医主症、次症单项症状的疗效。治疗三种疾病临床试验中医证侯症状构成一览表治疗三种疾病临床试验中医证侯症状构成一览表 慢性盆腔炎慢性盆腔炎（湿热下注证）（湿热下注证）中风中风（瘀血阻络证）（瘀血阻络证）胃溃疡胃溃疡（虚寒证）（虚寒证）主症下腹胀痛腰骶胀痛主症半身不遂口舌歪斜喑哑失语偏身麻木综合功能主症胃痛隐隐喜暖喜按空腹痛重得食痛减次症带下量多 带下色黄带下气臭低 热神疲乏力大便干燥或溏而不爽小 便 黄次症头痛如刺面色晦暗口唇色暗次症食后腹胀大 便 溏畏寒肢冷倦怠乏力神疲懒言 慢性盆腔炎（湿热下注证）慢性盆腔炎（湿热下注证）入组与出组时中医症状痊愈率统计入组与出组时中医症状痊愈率

21、统计 症状 病例总数：448例入组时症状评分为“0”的病例数入组时症状评分不为“0”的病例数入组时症状评分不为“0”而出组时症状评分为“0”的病例数单项症状痊愈率（%）主症下腹胀痛21例427例173例41%腰骶胀痛33例415例163例39%次症带下量多88例360例200例56%带下色黄88例360例200例56%带下气臭88例360例200例56%低热318例130例101例78%神疲乏力135例313例166例53%大便干燥溏而不爽186例262例150例57%小便黄197例251例137例55%中风（瘀血阻络证）中风（瘀血阻络证）入组与出组时中医症状痊愈率统计入组与出组时中医症状痊愈

22、率统计 症状病例总数：393例入组时症状评分为“0”的病例数入组时症状评分不为“0”的病例数入组时症状评分不为“0”而出组时症状评分为“0”的病例数单项症状痊愈率（%）主症半身不遂上肢不遂0例393例2例0.5%下肢不遂1例392例2例0.8%口舌歪斜115例278例76例27.3%喑哑失语175例218例32例14.7%偏身麻木98例295例99例33.6%综合功能11例382例27例7.1%次症头痛如刺108例285例106例37.2%面色晦暗57例336例161例48.0%口唇色暗20例373例160例42.9%n该临床试验中次症痊愈率为37.2%48.0%，而主症痊愈率为0.5%33.

23、6%，说明该药物针对中风次症疗效较好，而对主症的治疗效果较差，可能适合作为中风治疗的辅助用药，但不宜作为治疗用药。胃溃疡（虚寒证）入组与出组时中医症状痊愈率统计胃溃疡（虚寒证）入组与出组时中医症状痊愈率统计症状病例总数：408例入组时症状评分为“0”的病例数入组时症状评分不为“0”的病例数入组时症状评分不为“0”而出组时症状评分为“0”的病例数单项症状痊愈率（%）主症胃痛隐隐喜暖喜按2例406例302例74%空腹痛重得食痛减2例406例326例80%次症食后腹胀16例392例329例84%大 便 溏17例391例329例84%畏寒肢冷19例389例341例88%倦怠乏力6例402例320例80

24、%神疲懒言9例399例333例83%n治疗慢性盆腔炎的临床试验中次症痊愈率为80%84%，而主症痊愈率为74%80%，说明该药物对此中医证候的主症、次症疗效均较好，适合作为胃溃疡（虚寒证）的治疗用药。n通过对三种新药临床试验中入组及出组时受试者中医症状评分进行统计，发现中医症状中次症痊愈率优于主症痊愈率，试验中主症疗效并不高，该病证所表现出来的次症的疗效过好。n其中治疗慢性盆腔炎的临床试验中次症疗效为55%78%，而主症疗效仅为39%41%；n治疗中风的临床试验中次症疗效在37.2%48.0%之间，而主症疗效却处于0.5%33.6%之间；n治疗胃溃疡的临床试验中次症疗效为80%83%，主症疗效

25、为74%80%。问题所在问题所在n一种可能是该中药新药的治疗靶点有所偏离，并不是针对疾病疗效和/或主症疗效，换句话说可能作为辅助用药更为妥当；n一种可能是中医证候赋分方法存在不合理之处,没能真正体现中医治疗的特点。n推测这两方面是临床试验中中医次症疗效优于主症疗效的原因。n主症疗效小于次症疗效的现象，在治疗中风的中药临床试验方面体现的更为明显。在中风神经功能缺损评分表（NIHSS评分）中，与半身不遂相关的几项症状如上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力的评分总和，占NIHSS评分表总分的53%，可见其在中风疗效评价中所起的重要作用，而在该临床试验中半身不遂这一主症的单项症状痊愈率仅为0.5%，可见该药物的治疗靶点有所偏离，没能将重点放在体现疾病和/或证候特点的主症上。n近乎可以得出主症不“主”，次症不“次”的结论。问题所在问题所在问题所在问题所在n中医症状疗效的判定应侧重观察主要症状（包括特异症状)的改善情况。特异症状的改变是判定中医疾病疗效的关键；而总体的主要症状的改变则是判定中医病所辖证的疗效基础。n对于证候疗效的考察应侧重在主要症状方面，如果仅以次要症状的变化判定中医证候疗效，不可能确切反映疾病治疗的情况。n对于某些以主症为靶点的治疗药物，如果更多地提高了次症的疗效，甚至用次症疗效烘托了整体疗效，可能就无法真正体现中药新药的临床疗效和特色。问题所在问题所在