非甾体抗炎药课件.ppt

1、非甾体抗炎药第八章第八章 非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）非甾体抗炎药概述概述炎症炎症:机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程基本病理过程;是机体对感染的一种防御机制是机体对感染的一种防御机制;炎症主要表现为红肿、疼痛等。炎症主要表现为红肿、疼痛等。治疗治疗：u 甾体抗炎药（糖皮质激素类）甾体抗炎药（糖皮质激素类）u 非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药5060年代70年代初90年代LOREM IPSUM DOLORLOREM IPSUM DOLOR非甾体抗炎药的发展非甾

2、体抗炎药的发展非甾体抗炎药第一节第一节 非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制（Mechanism of Action for NSAIDs）非甾体抗炎药一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质（The Metabolism of AA and Inflammatory Mediator）当细胞膜受刺激时，由磷脂酶当细胞膜受刺激时，由磷脂酶A2和磷脂酶和磷脂酶C催化细胞膜磷脂水催化细胞膜磷脂水解释放花生四烯酸解释放花生四烯酸(arachidonic acid，AA)花生四烯酸花生四烯酸经经两条途径完成生物转化两条途径完成生物转化 在环氧合酶（在环氧合酶（COX）催

3、化下，氧化代谢成前列腺素（）催化下，氧化代谢成前列腺素（PG）和血栓素（和血栓素（TX）等；）等；在脂氧合酶（在脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）催化下生成白三烯）催化下生成白三烯（Leukotrienes，LT）。这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。非甾体抗炎药1前列腺素前列腺素(PG)天然存在的一类含有天然存在的一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸个碳原子的不饱和脂肪酸，分，分子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团和双键位置的不同，可分为和双键位置的不同，可分为PGA、PGB、PG

4、C、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九种等九种;具广泛而复杂的生物活性具广泛而复杂的生物活性，其中，其中PGE2、PGI2和和PGD2具较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其具较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其他炎症介质的致炎作用，促进炎症发展他炎症介质的致炎作用，促进炎症发展;PGE2还是最强的致热物质之一，引起体温升高。还是最强的致热物质之一，引起体温升高。非甾体抗炎药2.白三烯白三烯(LT)一类含一类含20个碳原子羟基酸的总称，可分为个碳原子羟基酸的总称，可分为LTA、LTB、LTC、LTD、LTE等。等。调节白细胞功能，调节白细胞功能，LTC4、LTD4

5、和和LTE4可增加血管的通透性，可增加血管的通透性，促进血浆渗出而导致水肿；促进血浆渗出而导致水肿；LTB4是目前所知最强的白细胞是目前所知最强的白细胞趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。此外，在此外，在5-LOX催化下花生四烯酸经代谢可生成催化下花生四烯酸经代谢可生成5-过氧化氢过氧化氢二十碳二十碳-四烯酸（四烯酸（5-HPETE），再经系列代谢生成白三烯。），再经系列代谢生成白三烯。非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药的作用靶点二、非甾体抗炎药的作用靶点（Target of NSAIDs）p 与炎症介质生成相关的酶与炎症介质生成相

6、关的酶:u COXu LOXp 目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而达到抗炎作用。达到抗炎作用。非甾体抗炎药1环氧合酶（环氧合酶（Cycloxygenase，COX）COX存在于哺乳动物细胞内质网内，具有很高的活性存在于哺乳动物细胞内质网内，具有很高的活性;1989年年,发现发现COX的同工酶的同工酶COX-2，它和，它和“经典经典”的的COX-1一样，能将一样，能将AA氧化成氧化成PGG2并转化成并转化成PGH2，但二者的其，但二者的其他功能有较

7、大的差别他功能有较大的差别;COX-1和和COX-2在结构和序列长度上十分相似，在结构和序列长度上十分相似，COX-1催催化位点的关键氨基酸残基在化位点的关键氨基酸残基在COX-2中也同样存在。中也同样存在。非甾体抗炎药p COX-1和和COX-2的主要区别是生理功能不同。的主要区别是生理功能不同。uCOX-1:原生型酶，在正常状态下存在于胃肠道、肾脏等部位，促进原生型酶，在正常状态下存在于胃肠道、肾脏等部位，促进生理性生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动的合成，调节正常组织细胞的生理活动;uCOX-2:同工酶，诱生型酶，在正常组织细胞内活性极低，当受炎症同工酶，诱生型酶，在正常组织

8、细胞内活性极低，当受炎症等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平倍增，引起炎症部位等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平倍增，引起炎症部位PGs含量含量增加，导致炎症反应和组织损伤。增加，导致炎症反应和组织损伤。p 临床常用的绝大多数非甾体抗炎药可抑制临床常用的绝大多数非甾体抗炎药可抑制COX-1，引起胃肠，引起胃肠道溃疡道溃疡;对对COX-2的选择性抑制有望消除由于对的选择性抑制有望消除由于对COX-1的抑制的抑制而产生的胃肠道损伤等副作用。而产生的胃肠道损伤等副作用。非甾体抗炎药2.脂氧合酶脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）花生四烯酸的另一条代谢途径是经花生四烯酸的另一条代谢途径是经5-脂

9、氧合酶催化生成脂氧合酶催化生成白三烯白三烯;白三烯类化合物也是一类炎症介质，其中白三烯类化合物也是一类炎症介质，其中LTC4、LTD4、LTE4是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管通是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管通透性，促进血浆渗出。透性，促进血浆渗出。非甾体抗炎药COX和和5-LOX催化的代谢产物存在一定平衡制约催化的代谢产物存在一定平衡制约;设计对环氧合酶和脂氧合酶双重抑制剂，有望提高疗效，避免设计对环氧合酶和脂氧合酶双重抑制剂，有望提高疗效，避免COX抑制剂引发的副作用抑制剂引发的副作用;开发具双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药研究的热点方向之一。开发具双重阻断作用的抑制剂是

10、目前抗炎药研究的热点方向之一。磷磷脂脂磷磷脂脂酶酶甾甾体体抗抗炎炎药药花花生生四四烯烯酸酸（AA）脂脂氧氧合合酶酶抑抑制制剂剂脂脂氧氧合合酶酶（非非甾甾体体抗抗炎炎药药）白白三三烯烯类类（LTs）环环氧氧合合酶酶环环氧氧合合酶酶抑抑制制剂剂（非非甾甾体体抗抗炎炎药药）前前列列腺腺素素（PGs）非非甾甾体体抗抗炎炎药药物物作作用用机机理理示示意意图图非甾体抗炎药第二节第二节 解热镇痛药解热镇痛药（Antipyretic Analgesics）非甾体抗炎药解热镇痛药解热镇痛药:作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常而不影响正常人的体温。的体温

11、降至正常而不影响正常人的体温。对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛慢性钝痛效果较效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效绞痛无效。化学结构化学结构:苯胺类苯胺类、水杨酸类水杨酸类、吡唑酮类吡唑酮类除苯胺类无抗炎作用外，其他两类中多数药物兼有抗炎作除苯胺类无抗炎作用外，其他两类中多数药物兼有抗炎作用。用。非甾体抗炎药乙酰苯胺，俗称退热冰，乙酰苯胺，俗称退热冰，1886年，用于解热镇痛年，用于解热镇痛,毒性较大，被淘汰。毒性较大，被淘汰。HNCH3OC2H5OHNCH3OHOHNCH3O体内代谢NH2

12、HO羟基醚化体内代谢具解热镇痛，但毒性大具解热镇痛，但毒性大非那西汀（非那西汀（Phenacetin），解），解热镇痛作用增强，曾广泛用于临热镇痛作用增强，曾广泛用于临床，致癌作用等，各国先后废除，床，致癌作用等，各国先后废除，我国我国1983年淘汰。年淘汰。对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（Paracetamol，扑，扑热息痛）热息痛）,毒性及副作用都较低，临毒性及副作用都较低，临床上广泛用于镇痛和退烧床上广泛用于镇痛和退烧一、苯胺类（一、苯胺类（Anilines）非甾体抗炎药对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（Paracetamol）化学名化学名:N-(4-羟基苯基羟基苯基)-乙酰胺，又名扑热息痛。乙酰胺

13、，又名扑热息痛。临床用途临床用途:u 解热镇痛，尤其适用于对阿司匹林敏感的个体解热镇痛，尤其适用于对阿司匹林敏感的个体;u 多种抗感冒复方制剂的活性成分。多种抗感冒复方制剂的活性成分。HNCH3OHO非甾体抗炎药弱酸性，在空气中稳定，水溶液的稳定性与溶液的弱酸性，在空气中稳定，水溶液的稳定性与溶液的pH有关有关upH 6时最稳定，半衰期可达时最稳定，半衰期可达21.8年（年（25）u在酸及碱性条件下，稳定性较差在酸及碱性条件下，稳定性较差在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，进一步发生氧化在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，进一步发生氧化降解，生成亚胺醌，颜色逐渐变深，在降解，生成亚胺醌，颜色逐渐变深，

14、在贮存及制剂过贮存及制剂过程程要特别注意。要特别注意。HONH2ONHHOHNCH3O非甾体抗炎药对乙酰氨基酚的合对乙酰氨基酚的合 成成:方法一方法一方法二方法二方法三方法三HONO2HONH2HONHCH3OHNO3H2SO4Fe,HClCH3COOHHOAc2OH2NOH HClHOHOHONHCH3OHOCH3OCH3NOHHONHCH3OHOPPAH3CNO2非甾体抗炎药二、水杨酸类（二、水杨酸类（Salicylic acids）水杨酸（水杨酸（Salicylic acid）,人类最早使用的药物之一人类最早使用的药物之一;酸性较强（酸性较强（pKa 3.0），），胃肠道刺激性较大胃肠道

15、刺激性较大;1859年年,首次合成乙酰水杨酸，首次合成乙酰水杨酸，1899年应用年应用于于临床，命名为阿司匹林临床，命名为阿司匹林（Aspirin）;阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少，阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少，但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔。但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔。COOHOHOCH3OCOOH 水杨酸水杨酸 阿司匹林阿司匹林 非甾体抗炎药阿司匹林的盐、酰胺或酯类衍生物阿司匹林的盐、酰胺或酯类衍生物降低降低对胃肠道的刺激性对胃肠道的刺激性CONH2OHCOO-OCOCH3

16、2AlOH2+COO-OCOCH3H3NCH(CH2)4NH3COO-+阿司匹林铝赖氨匹林,吸收良好，胃肠道刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用水杨酰胺,保留了镇痛作用，对胃肠道几乎无刺激性，抗炎作用消失OCOCH3COOOHOOHFFNHCOCH3前药和拼合原理贝诺酯（Benorilate，扑炎痛），口服对胃无刺激作用，适合老人和儿童使用。二氟尼柳（Diflunisal），抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，体内维持时间长达8-12h，胃肠道刺激性小，用于关节炎、手术后或癌症引发的疼痛的治疗。非甾体抗炎药阿司匹林（阿司匹林（Aspirin）化学名化学名:2-（乙酰氧基）苯甲酸（乙酰氧基）

17、苯甲酸,又称乙酰水杨酸又称乙酰水杨酸pKa 3.5不稳定性：不稳定性：遇湿易水解成水杨酸和乙酸，前者易氧化，在空气中可遇湿易水解成水杨酸和乙酸，前者易氧化，在空气中可逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色。碱、光线、高温、微量金属离子逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色。碱、光线、高温、微量金属离子均可促进该氧化反应。均可促进该氧化反应。OHOOCH3O非甾体抗炎药Aspirin的分解过程的分解过程OHOHOOHOOOCH3H2OOOHOHOHOOOOHOO黄色OHOHO+OOHOOHOOHOOHOOOHOHOOHOOOOHO+蓝至黑色或HO非甾体抗炎药合成路线合成路线:副反应副反应:OHOOHH3COCH3O

18、OOHOOOCH3+7075H2SO4COOHOCOCH3OOOOCOCH3OCOCH3(CH3CO)2O+2乙酰水杨酸酐，含量超过乙酰水杨酸酐，含量超过0.003%（W/W）可引起过敏反应，应控制在）可引起过敏反应，应控制在此限量以下。此限量以下。非甾体抗炎药Aspirin的代的代 谢谢 途途 径径:OHOOHOOOHOHOOGluOHOOCH3ONHCH2COOHOOHOHOOHOHOHOOHOHOHONHCH2COOHOOHUDP-葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸转转移移酶酶 甘甘氨氨酸酸N-酰酰基基转转移移酶酶龙龙胆胆酸酸 阿司匹林的代谢途径GluHOOHHO 甘甘氨氨酸酸N-酰酰基基转转移移酶酶

19、HO非甾体抗炎药用用 途途:具较强的具较强的解热镇痛和抗炎、抗风湿作用解热镇痛和抗炎、抗风湿作用。用于感冒发烧、头痛、。用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿及活动型风湿性关节炎牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿及活动型风湿性关节炎的首选药物的首选药物;LOX不可逆抑制剂不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使，结构中的乙酰基能使LOX活性中心的丝氨酸活性中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断酶的催化作用，抑制乙酰化，从而阻断酶的催化作用，抑制PG的生物合成的生物合成;抑制血小板中血栓素（抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成）的合成，具有强效的抗血小板聚集，具有强效的抗血小板聚集作用，可用于

20、心血管系统疾病的预防和治疗作用，可用于心血管系统疾病的预防和治疗;本品及其他非甾体抗炎药本品及其他非甾体抗炎药对结肠癌亦有预防作用对结肠癌亦有预防作用。非甾体抗炎药副副 作作 用用:长期服用引起长期服用引起胃肠道出血胃肠道出血，主要是由于，主要是由于Aspirin抑制了胃抑制了胃壁前列腺素的生物合成，致使黏膜易受损伤；壁前列腺素的生物合成，致使黏膜易受损伤；较常见的较常见的过敏性哮喘过敏性哮喘副作用也与副作用也与PG的生物合成受抑制有的生物合成受抑制有关，这是因为前列腺素关，这是因为前列腺素PGE对支气管平滑肌有很强的舒对支气管平滑肌有很强的舒张作用。张作用。非甾体抗炎药三、吡唑酮类（三、吡唑

21、酮类（Pyrazolones）N1-芳基吡唑酮衍生物芳基吡唑酮衍生物,解热镇痛作用较强，无抗炎作用解热镇痛作用较强，无抗炎作用NNOH3CH3CN CH3CH3NNOH3CH3CN CH2SO3NaCH3Phenazone,偶然发现,1884年用于临床,毒性大引入二甲胺基NNOH3CH3CNNOH3CH3CCH CH3CH3NNOH3CH3CNHONAminophenazone，解热镇痛作用优,引起白细胞减少及粒细胞缺乏症,淘汰亚甲基磺酸钠Analgin,水溶性,解热镇痛作用强而迅速，造血系统毒性较大,禁用IsopropylantipyrineNicotinoylaminoantipyine非

22、甾体抗炎药第三节第三节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）非甾体抗炎药一、非选择性的非甾体抗炎药一、非选择性的非甾体抗炎药（Nonselective NSAIDs）p 20世纪世纪40年代后出现年代后出现;p 多数为非选择性多数为非选择性COX抑制剂，易引起胃肠道的刺激性。抑制剂，易引起胃肠道的刺激性。p 主要结构类型主要结构类型u 3，5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类u 芳基烷酸类芳基烷酸类u 邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类u 1，2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类非甾体抗炎药1.3，5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 NNOR1R2R3吡唑酮类解热

23、镇痛药结构优化引入第二个酮基NNOOH3CNNOOH3COHNNOOH3COPhenylbutazone,1949年发现抗炎作用较强,兼具促尿酸排泄作用，胃肠道刺激较大代谢代谢Oxyphenylbutazone，抗炎抗风湿，毒副作用较小-Ketophenylbutazone,消炎镇痛,促尿酸排泄N,N-二芳基吡唑二酮衍生物，二芳基吡唑二酮衍生物，3，5位的两个羰基位的两个羰基增强了增强了4位氢的酸性（羟布宗的位氢的酸性（羟布宗的pKa为为4.5，保泰，保泰松为松为4.4），是增加其抗炎活性的原因。），是增加其抗炎活性的原因。非甾体抗炎药2.芳基烷酸类芳基烷酸类ArOHOArOHOCH3芳基乙酸

24、类芳基丙酸类2.1 芳基乙酸类芳基乙酸类 NHHONH2NHCOOHNH2NCH3COOHOOH3CCl5-羟色胺,炎症介质色氨酸,代谢水平高Indometacin，作用于COX,抗炎活性比保泰松强2.5倍非甾体抗炎药Indometacin的结构优化的结构优化利用生物电子等排原理将利用生物电子等排原理将-N=替换为替换为-CH=吲哚环的替换吲哚环的替换NCH3COOHOOH3CClIndometacinCH3OOHFSO舒林酸,茚乙酸类前药,起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好CH3ONCH3CH2COOHH3C托美丁,吡咯乙酸类,消炎镇痛作用强,口服吸收完全，血浆半衰期较短,治疗类风湿性关

25、节炎、强直性脊椎炎等ClHNClONaO双氯芬酸钠,抗炎、镇痛和解热作用很强,是国际上使用最广泛的非甾体抗炎药之一有三种作用机理非甾体抗炎药酮类酮类酮酸类酮酸类CH3O肝H3COH3COOHO萘丁美酮,非酸性的前体化合物,经肝脏代谢后产生活性代谢物,选择性作用于COX-2，6-甲氧基-2-萘乙酸,活性代谢物OOOHOHO芬布芬,前体药物，代谢生成联苯乙酸起效,胃肠道反应较小联苯乙酸非甾体抗炎药 2.2 芳基丙酸类芳基丙酸类 异丁芬酸,肝脏毒性COOHH3CCH3乙酸基的-碳原子上引入甲基布洛芬,解热镇痛作用增强，毒性降低COOHH3CCH3CH3结结构构通通式式：CHRCOOHArX 源自植物

26、生长激素源自植物生长激素 消炎镇痛好、胃肠刺激小消炎镇痛好、胃肠刺激小 肝脏毒性肝脏毒性非甾体抗炎药非甾体抗炎药构效关系构效关系:-碳原子为手性原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活碳原子为手性原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常（性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常（S）-异构异构体的活性高于（体的活性高于（R）-异构体异构体XArROHO平面性的芳香环或芳杂环，苯环最常见羧基与芳香环之间相距一个或一个以上碳原子可以是甲基或或乙基（S）-异构体活性高为疏水基团，如烷基、芳环、环己基、烯丙氧基等；在芳环的对位引入另一个疏水基团后，还可在

27、间位引入吸电子基团，如F，Cl非甾体抗炎药布洛芬（布洛芬（Ibuprofen）化学名化学名:2-（4-(2-甲基丙基甲基丙基)苯基）丙酸苯基）丙酸布洛芬的合成布洛芬的合成H3CCH3*CH3OHOH3CCH3H3CCH3CH3CH3OOC2H5OOH3CCH3CH3HOH3CCH3CH3OHOCH3COClAlCl3ClCH2COOC2H5EtONa1)NaOH2）HCl1）AgNO3,OH-2)H+CH3CH3CH3CH2=CHCH3非甾体抗炎药Ibuprofen的的代代 谢谢:在体内酶催化下，在体内酶催化下，R-（-）-布洛芬发生构型逆转，转变为布洛芬发生构型逆转，转变为S-（+）-布洛芬

28、，布洛芬在消化道滞留的时间越长，其布洛芬，布洛芬在消化道滞留的时间越长，其S:R的比值就越大，故的比值就越大，故通常以外消旋形式应用。通常以外消旋形式应用。H3CCH3CH3OHOHOOCCH3CH3OHOHOH2CCH3CH3OHOH3CCH3CH3OHOH3CCH3CH3OHOHOOCCH3OHO(+)布洛芬OHOH(+)-异构体，主产物(+)-异构体，主产物非甾体抗炎药萘普生（萘普生（Naproxen）化学名化学名:（S）-甲基甲基-6-甲氧基甲氧基-2-萘乙酸萘乙酸合成方法较多合成方法较多OH3CCH3OHO*非甾体抗炎药Darzens缩合法缩合法:-卤代酰萘重排法卤代酰萘重排法:H3

29、COH3COCH3OH3COCOOHCH3dl-H3COCOOHCH3d-AlCl3拆分(CH3CO)2OClCH2COOCH3CH3ONaCH3OCH3OOCH3HO1)NaOH2）HCl1）AgNO3,OH-2)H+H3COH3COH3COH3COCH3OH3COCH3OBrH3COCH3OOBrH3COCOOHCH3dl-H3COCOOHCH3d-CH3CH2COClAlCl3Br2HOOH1)Zn2+2）H+拆分非甾体抗炎药3.邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 邻氨基苯甲酸类，又称灭酸类邻氨基苯甲酸类，又称灭酸类。采用生物电子等排原理，将采用生物电子等排原理，将水杨水杨酸的羟基换成氨基酸的

30、羟基换成氨基而得而得,主要有：主要有：该类药物的抗炎和镇痛活性较水杨酸类药物并无明显的优势，且该类药物的抗炎和镇痛活性较水杨酸类药物并无明显的优势，且副作用较多，现在临床应用已大大减少。副作用较多，现在临床应用已大大减少。OHONHCH3CH3NOHONHCF3OHONHCH3ClClNOHONHClCH3CH3甲芬那酸甲芬那酸 甲氯芬酸甲氯芬酸 氟尼辛氟尼辛 氯尼辛氯尼辛非甾体抗炎药4.1，2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 具具1，2-苯并噻嗪苯并噻嗪和和烯醇型羟基结构烯醇型羟基结构,俗俗称称昔康类昔康类（Oxicams）;虽无羧基，虽无羧基，呈呈酸性，酸性，pKa:46;胃肠道刺激反应比常见的非甾

31、体抗炎药小胃肠道刺激反应比常见的非甾体抗炎药小;对对COX-2的抑制作用比对的抑制作用比对COX-1的作用强，有一定的选择性，的作用强，有一定的选择性，半衰期较长。半衰期较长。SNOHNHRCH3OOO非甾体抗炎药吡罗昔康（吡罗昔康（Piroxicam）化学名化学名:4-羟基羟基-2-甲基甲基-N-(2-吡啶基吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1，1-二氧化物二氧化物,又名炎痛喜康。又名炎痛喜康。抗炎抗炎活性略强于吲哚美辛活性略强于吲哚美辛;镇痛作用镇痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松强，与阿司匹林相似比布洛芬、萘普生、保泰松强，与阿司匹林相似;副作用较轻微副作用较轻微,

32、用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。SNOHNHNCH3OOO非甾体抗炎药合合 成成:SNOOONa+ClOCH3OSNOOOOSNHOHOOOOSNOHOOOOCH3SNOHNHNCH3OOONNH2DMFC2H5ONa(CH3)2SO4NaOH二甲苯OCH3CH3CH3非甾体抗炎药代谢代谢:SNOHNHNCH3OOOHOSNOHNHNCH3OOOSNHNHNCH3OOOSNCH3OOSNOHCH3OOOSNCH3OOSNHOO吡罗昔康人体内主要代谢物狗体内主要代谢物NNOOHOO糖精（少量）OHOH非甾体抗炎药构效关系构效关系:SNOHNHRR1OOO为甲基时活

33、性最强活活性性顺顺序序：芳杂环芳香环，烷基取代活性较低苯苯环环用用噻噻吩吩环环替替换换，活活性性保保留留烯烯醇醇型型羟羟基基为为活活性性必必需需基基团团非甾体抗炎药特性：特性：该类化合物具有酸性，该类化合物具有酸性，pKa大多为大多为46，N-杂环氨甲酰的杂环氨甲酰的酸性通常强于酸性通常强于N-芳环氨甲酰化合物芳环氨甲酰化合物;酸性的增强是通过酸性的增强是通过吡啶氮原子吡啶氮原子进一步稳定烯醇阴离子产生进一步稳定烯醇阴离子产生的互变异构形式，使的互变异构形式，使B异构体更为稳定。异构体更为稳定。SNOHNHNCH3OOOSNNHNCH3OOO-AOSNNNHCH3OOO-OB非甾体抗炎药二、选

34、择性环氧合酶二、选择性环氧合酶-2抑制剂抑制剂(Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors)传统的传统的NSAIDs通过抑制通过抑制COX，抑制炎症部位，抑制炎症部位PG的合成，产生抗的合成，产生抗炎作用，由于胃肠道炎作用，由于胃肠道PG合成也被抑制，副作用较多合成也被抑制，副作用较多;COX-1存在于大多数组织中，调节细胞的正常生理功能存在于大多数组织中，调节细胞的正常生理功能;COX-2是一诱导酶，在正常生理状态下，其水平很低，在炎症因是一诱导酶，在正常生理状态下，其水平很低，在炎症因子的诱导下可大量表达，继而促进各种前列腺素合成，介导疼痛、子的诱导下可大量表

35、达，继而促进各种前列腺素合成，介导疼痛、炎症和发热等反应炎症和发热等反应;利用利用COX-1和和COX-2结构的差异，可寻找选择性结构的差异，可寻找选择性COX-2抑制剂。抑制剂。非甾体抗炎药第一代第一代COX-2抑制剂抑制剂N NH3CCF3SH2NOOOOSH3COO塞来昔布（Celecoxib）罗非昔布（Rofecoxib）对对COX-2 的选择性可达数百倍以上的选择性可达数百倍以上 抑制致炎抑制致炎PG合成的同时，并不抑制生理性合成的同时，并不抑制生理性PG的合成的合成,典型不良反应少典型不良反应少非甾体抗炎药第二代第二代COX-2抑制剂抑制剂NOSH2NOOCH3伐地昔布（Valde

36、coxib）H3CSNOSNNa+OOCH3OH3C-SH3COONNH3CClNOCH3CH3OO帕瑞昔布（Precoxib）,伐地昔布的前药依托昔布（Etoricoxib）艾瑞昔布（Imrecoxib）,自主研发的一类新药非甾体抗炎药选择性选择性COX-2抑制剂的结构特点抑制剂的结构特点芳杂环或不饱和脂肪环的邻位连接两个苯环，即含顺式芳杂环或不饱和脂肪环的邻位连接两个苯环，即含顺式二苯乙烯的结构二苯乙烯的结构;一个苯环的对位连有甲磺酰基或氨磺酰基，是具一个苯环的对位连有甲磺酰基或氨磺酰基，是具COX-2选择性的必需药效团选择性的必需药效团;该类抑制剂与该类抑制剂与COX-2的共晶结构表明，

37、甲磺酰基或氨磺的共晶结构表明，甲磺酰基或氨磺酰基可作用于酰基可作用于COX-2通道上由缬氨酸通道上由缬氨酸523所形成的侧袋。所形成的侧袋。非甾体抗炎药塞来昔布（塞来昔布（Celecoxib）p 化学名化学名:4-5(4-甲基苯基甲基苯基)-3-三氟甲基三氟甲基-1H-吡唑吡唑-1-基基-苯磺酰胺，又名塞利昔布。苯磺酰胺，又名塞利昔布。p 1999年经年经FDA批准上市，对批准上市，对COX-2的抑制作用是对的抑制作用是对COX-1的的400倍倍,用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎引用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。起的疼痛。N NH3CCF3SH2NOO非甾体抗炎药合成合成:FFFO C

38、H3OCH3OOFFFHOCH3NHSH2NNH2OOEtOH+分离NaOCH3MeOH.HCl塞来昔布CH3N NH3CSO OCF3NH2塞来昔布N NSO ONH2F3CCH3+非甾体抗炎药代谢代谢:N NH3CSO OCF3NH2N NHOH2CSO OCF3NH2N NHOOCSO OCF3NH2N NOOCSO OCF3NH2GluCYP2C9氧化非甾体抗炎药艾瑞昔布艾瑞昔布（Imrecoxib）u我国药物化学家郭宗儒教授在研究选择性我国药物化学家郭宗儒教授在研究选择性COX-2抑制剂时抑制剂时,提出了提出了“适度抑制适度抑制”的理念的理念,作为研制作为研制COX抑制剂的原则，即对

39、抑制剂的原则，即对COX-2和和COX-1的抑制活性调节在一定的范围内的抑制活性调节在一定的范围内,达到活性与副作用间的最达到活性与副作用间的最佳配置佳配置;u2011年年5月经国家食品药品监督管理局批准上市。月经国家食品药品监督管理局批准上市。H3CSNOCH3CH3OO非甾体抗炎药艾瑞昔布的发现过程艾瑞昔布的发现过程:候选药物A(艾瑞昔布)候选药物BH3CSNOCH3CH3OOFSNOCH3CH3OOSNOR3R234NOR234SR1OOR3系列A系列B初步活性筛选，选择性评价体内外药效学、药代动力学、初步安全性等评价艾瑞昔布临床前和临床研究上市R1OO非甾体抗炎药艾瑞昔布的合成艾瑞昔布

40、的合成:SBrOH3COOCH3ClOEt3N,CH3CNOSH3COOCH3OH2NCH3HOAcNSH3COOCH3OCH3非甾体抗炎药艾瑞昔布的代谢途径：艾瑞昔布的代谢途径：NSH3COOCH3OCH3NSH3COOCH2OHOCH3CYP3ANSH3COOCOOHOCH3CYP3ANSH3COOCOOOCH3Glu非甾体抗炎药COX2选择性抑制剂安全问题选择性抑制剂安全问题罗非昔布上市仅罗非昔布上市仅5年，因严重的心血管事件年，因严重的心血管事件而而撤撤市市；伐地昔布被伐地昔布被FDA勒令撤出市场；勒令撤出市场；FDA要求修改塞来昔布的说明书，强调要求修改塞来昔布的说明书，强调其心血管

41、不良反应的风险，建议在效益超过风险的情况下选择使用。其心血管不良反应的风险，建议在效益超过风险的情况下选择使用。p原因原因：u选择性选择性COX-2抑制剂强力抑制抑制剂强力抑制COX-2而不抑制而不抑制COX-1，导致，导致PGI2产产生受阻而生受阻而TXA2不受影响，增强了血小板聚集和血管收缩，引发血管不受影响，增强了血小板聚集和血管收缩，引发血管栓塞事件栓塞事件;uCOX-2在维持肾脏的结构、功能方面发挥重要作用，可调节电解质在维持肾脏的结构、功能方面发挥重要作用，可调节电解质平衡，并维持肾血流量，选择性平衡，并维持肾血流量，选择性COX-2抑制剂可影响对肾脏具有保抑制剂可影响对肾脏具有保

42、护作用的前列腺素的生成，导致药物相关的肾脏不良反应。护作用的前列腺素的生成，导致药物相关的肾脏不良反应。非甾体抗炎药第四节第四节 痛风治疗药痛风治疗药（Agents Used to Treat Gout）非甾体抗炎药概述：概述：痛风是一种以痛风是一种以持续性高尿酸血症持续性高尿酸血症导致尿酸钠晶体在关导致尿酸钠晶体在关节及其周围组织沉积为特征的节及其周围组织沉积为特征的嘌呤代谢性疾病嘌呤代谢性疾病。尿酸的生物合成途径尿酸的生物合成途径:NNNHNNH2NNNHNOHNNNHNOHHONNNHNOHH2NNNNHNOHHOOHNH2NONHNOHOHOOOH2NH2N+腺嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄

43、嘌呤氧化酶尿酸酶尿酸腺嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤脱氨酶次黄嘌呤黄嘌呤非甾体抗炎药根据作用机制根据作用机制,抗痛风药抗痛风药可分为以下三类：可分为以下三类：p 抑制尿酸生成的药物抑制尿酸生成的药物-黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶抑制剂抑制剂p 促进尿酸排泄的药物促进尿酸排泄的药物p 急性痛风期治疗药物急性痛风期治疗药物非甾体抗炎药一、抑制尿酸生成的药物一、抑制尿酸生成的药物（Drugs that decrease uric acid formation）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxydase,XO)是尿酸生物合成是尿酸生物合成的的关键酶关键酶;次黄嘌呤及黄嘌呤的类似物别嘌醇（次黄嘌呤及黄嘌呤

44、的类似物别嘌醇（Allopurinol）、奥昔嘌醇）、奥昔嘌醇（Oxypurinol）及非嘌呤类的非布索坦（）及非嘌呤类的非布索坦（Febuxostat）可抑制）可抑制XO，从而抑制从而抑制尿酸生成尿酸生成。CNOCH3H3CNSCH3OHONNNHNOHNNNHNOHHOAllopurinolOxypurinolFebuxostat非甾体抗炎药别嘌醇别嘌醇与奥昔嘌醇与奥昔嘌醇u别嘌醇与奥昔嘌醇分别是别嘌醇与奥昔嘌醇分别是XO的底物次黄嘌呤和黄嘌呤的类似物的底物次黄嘌呤和黄嘌呤的类似物;u别嘌醇经肝脏代谢，约有别嘌醇经肝脏代谢，约有70的代谢物为有活性的奥昔嘌醇的代谢物为有活性的奥昔嘌醇,二者

45、二者共同抑制共同抑制XO而减少尿酸的生成而减少尿酸的生成;u奥昔嘌醇对别嘌醇耐受不良者的痛风发作有效。奥昔嘌醇对别嘌醇耐受不良者的痛风发作有效。NNNHNOH别别嘌嘌醇醇NNNHNOHHO奥奥昔昔嘌嘌醇醇非甾体抗炎药NNNHNOH别别嘌嘌醇醇NNNHNOHHONNNHNOH次次黄黄嘌嘌呤呤NNNHNOHHO黄黄嘌嘌呤呤NNNHNOHHOOH尿尿酸酸抑抑制制抑制抑制抑制XOXO奥奥昔昔嘌嘌醇醇XO别嘌醇与奥昔嘌醇的作用方式别嘌醇与奥昔嘌醇的作用方式非甾体抗炎药二、促进尿酸排泄药物二、促进尿酸排泄药物（Drugs that increase uric acid secretion）该类药物可该类药

46、物可抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄;适用于血尿酸增高，肾功能尚好，每日尿酸排出不多的患者适用于血尿酸增高，肾功能尚好，每日尿酸排出不多的患者;可可引起尿酸盐晶体在尿路沉积，引发肾绞痛和肾功能损害。引起尿酸盐晶体在尿路沉积，引发肾绞痛和肾功能损害。HOSNCH3CH3OOOOOCH3BrOHBrNNOOSO丙磺舒（Probenecid）竞争性抑制尿酸在近曲肾小管的重吸收，促进尿酸的排泄苯溴马隆（Benzbromarone）降低血尿酸作用强磺吡酮（Sulfinpyrazone）排尿酸作用较丙磺舒强非甾体抗炎药三、急性痛风期治疗药物三、急性痛风期治疗药物(Drugs for acute gout treatment)主要目的是主要目的是控制症状控制症状常用药常用药:秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素和其他镇痛药等。秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素和其他镇痛药等。首选药物为秋水仙碱和非甾体抗炎药首选药物为秋水仙碱和非甾体抗炎药，由于后者副作用较前者小，由于后者副作用较前者小，临床应用相对较多。临床应用相对较多。H3COH3COHNCH3OOOCH3H3COH*秋水仙碱