血管紧张素转化酶抑制剂ACEI-药物化学课件.ppt

1、知识目标知识目标：u了解心血管系统药物的类型了解心血管系统药物的类型u了解硝酸酯和亚硝酸酯类、钙拮抗剂的作用机理了解硝酸酯和亚硝酸酯类、钙拮抗剂的作用机理u了解非特异性抗心律失常药物的构效关系了解非特异性抗心律失常药物的构效关系u了解强心药的类型及作用原理了解强心药的类型及作用原理u理解降血脂药物、抗心绞痛药、抗心律失常药的分类理解降血脂药物、抗心绞痛药、抗心律失常药的分类u理解苯氧乙酸类降血脂药、二氢吡啶（理解苯氧乙酸类降血脂药、二氢吡啶（DHPDHP）类钙拮抗剂）类钙拮抗剂的构效关系的构效关系u理解抗高血压药物的分类和作用原理理解抗高血压药物的分类和作用原理u掌握掌握降血脂药物、抗心律失常

2、药、抗心绞痛药、抗高血压降血脂药物、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗高血压药典型药物的化学结构、理化性质及作用特点。药典型药物的化学结构、理化性质及作用特点。学习目标能力目标：能力目标：u能写出降血脂药物、钙拮抗剂、抗心律失常药、能写出降血脂药物、钙拮抗剂、抗心律失常药、抗高血压药典型药物的结构特点和临床用途抗高血压药典型药物的结构特点和临床用途u能认识氯贝丁酯、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、硝苯地能认识氯贝丁酯、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、硝苯地平、普鲁卡因胺、卡托普利、可乐定的结构式平、普鲁卡因胺、卡托普利、可乐定的结构式u能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、能应用典型药物的理化性质解决该类

3、药物的制剂调配、鉴别、贮存保管问题鉴别、贮存保管问题u能应用各类药物的构效关系说明临床常用药物的作用能应用各类药物的构效关系说明临床常用药物的作用特点和临床应用问题特点和临床应用问题学习目标本章结构图本章结构图简简 介介u心血管系统药物（心血管系统药物（CardiovascularCardiovascular SystemSystem DrugsDrugs）主要作用于心脏或血管系统，改进心脏功）主要作用于心脏或血管系统，改进心脏功能，调节心脏血液的总输出量或调整循环系统各能，调节心脏血液的总输出量或调整循环系统各部分的血液分配，或改善血液成分。部分的血液分配，或改善血液成分。u根据用于治疗疾病

4、的类型，分为降血脂药、抗心根据用于治疗疾病的类型，分为降血脂药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药及强心药五绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药及强心药五类。类。第一节第一节降降 血血 脂脂 药药简简 介介 降血脂药又称为抗动脉粥样硬化药。降血脂药又称为抗动脉粥样硬化药。应用降血脂药物可减少血脂的含量，缓解应用降血脂药物可减少血脂的含量，缓解动脉粥样硬化病症状。动脉粥样硬化病症状。降血脂药的类型降血脂药的类型 降血脂药主要是针对胆固醇和甘油三酯的合成与降血脂药主要是针对胆固醇和甘油三酯的合成与分解代谢发挥作用，可分为四类：分解代谢发挥作用，可分为四类：u苯氧乙酸类苯氧乙酸类u烟酸类烟酸类u羟甲戌

5、二酰辅酶羟甲戌二酰辅酶A A（HMG-CoAHMG-CoA）还原酶抑制剂）还原酶抑制剂u其它类其它类相关链接相关链接 血浆脂质代谢紊乱与动脉粥样硬化血浆脂质代谢紊乱与动脉粥样硬化 血浆中的脂质组成复杂，包括甘油三酯、磷酯、胆固醇和血浆中的脂质组成复杂，包括甘油三酯、磷酯、胆固醇和胆固醇胆固醇酯酯以及游离脂肪酸等，它们在血液中与载脂蛋白结合形以及游离脂肪酸等，它们在血液中与载脂蛋白结合形成极低密度脂蛋白成极低密度脂蛋白(VLDL)(VLDL)、低密度脂蛋白、低密度脂蛋白(LDL)(LDL)、高密度脂蛋、高密度脂蛋白白(HDL)(HDL)而溶解于血浆中，使血浆清澈透明。动脉粥样硬化是而溶解于血浆中

6、，使血浆清澈透明。动脉粥样硬化是缺血性心脑血管病的病理基础，为发达国家人口死亡的主要原缺血性心脑血管病的病理基础，为发达国家人口死亡的主要原因。动脉粥样硬化及冠心病与血脂过高、脂质代谢紊乱有密切因。动脉粥样硬化及冠心病与血脂过高、脂质代谢紊乱有密切关系。动脉粥样硬化即当血脂长期升高后，血脂及其分解产物，关系。动脉粥样硬化即当血脂长期升高后，血脂及其分解产物，将逐渐沉积于血管壁上，并伴有纤维组织生成，使血管通道变将逐渐沉积于血管壁上，并伴有纤维组织生成，使血管通道变窄，弹性减小，最后可导致血管堵塞。大量临床试验证明，降窄，弹性减小，最后可导致血管堵塞。大量临床试验证明，降低血浆中总胆固醇量和低血

7、浆中总胆固醇量和LDLLDL水平或升高水平或升高HDLHDL水平，可延缓动脉粥水平，可延缓动脉粥样病变的进展，减少冠心病的危险。所以，调整和控制血脂水样病变的进展，减少冠心病的危险。所以，调整和控制血脂水平是降低动脉粥样硬化发病率和死亡率的重要手段。平是降低动脉粥样硬化发病率和死亡率的重要手段。苯氧乙酸类苯氧乙酸类 胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为起始原料，胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为起始原料，因而人类合成了大量的乙酸衍生物，以寻找阻滞胆因而人类合成了大量的乙酸衍生物，以寻找阻滞胆固醇合成的降胆固醇药物，结果开发出了一类苯氧固醇合成的降胆固醇药物，结果开发出了一类苯氧乙酸衍生物。这些药物有

8、降低甘油三酯及胆固醇作乙酸衍生物。这些药物有降低甘油三酯及胆固醇作用，这类药物又称为氯贝丁酯及其类似物。在研究用，这类药物又称为氯贝丁酯及其类似物。在研究氯贝丁酯的构效关系的过程中发现增加苯基数目，氯贝丁酯的构效关系的过程中发现增加苯基数目，活性将增加，从而发现了非诺贝特等药物。活性将增加，从而发现了非诺贝特等药物。典型药物典型药物氯贝丁酯氯贝丁酯 Clofibrate Clofibrate化学名：化学名：2-2-（4-4-氯苯氧基）氯苯氧基）-2-2-甲基丙酸乙酯，甲基丙酸乙酯，又名氯苯丁酯，冠心平，安妥明又名氯苯丁酯，冠心平，安妥明。性性 状：状：本品为无色或黄色澄明油状液体，几乎不溶于水

9、本品为无色或黄色澄明油状液体，几乎不溶于水 遇光色渐变深，需避光保存。遇光色渐变深，需避光保存。稳定性：稳定性：本品结构中含有酯键，可发生水解，水解后生成本品结构中含有酯键，可发生水解，水解后生成 对氯苯氧异丁酸和乙醇。对氯苯氧异丁酸和乙醇。ClOCCH3CH3COOC2H5鉴鉴 别：别：本品有酯的性质，可发生异羟肟酸铁反应，即在碱性本品有酯的性质，可发生异羟肟酸铁反应，即在碱性 条件下与盐酸羟胺反应，生成异羟肟酸，经酸化，加条件下与盐酸羟胺反应，生成异羟肟酸，经酸化，加 FeClFeCl3 3试液生成异羟肟酸铁，显紫红色，可用于鉴别试液生成异羟肟酸铁，显紫红色，可用于鉴别作作 用：用：本品具

10、有明显降低甘油三酯的作用，主要降低本品具有明显降低甘油三酯的作用，主要降低VLDLVLDL，用于高脂血症、尿崩症，还能改善糖尿病性视网膜患用于高脂血症、尿崩症，还能改善糖尿病性视网膜患 者的视力和眼底病变。者的视力和眼底病变。本品口服吸收良好，在体内迅速水解为活性产物氯贝本品口服吸收良好，在体内迅速水解为活性产物氯贝 酸。约酸。约6060氯贝酸在肝中与葡萄糖醛酸结合，随尿排氯贝酸在肝中与葡萄糖醛酸结合，随尿排 出；但尚有部分氯贝酸与葡萄糖醛酸的结合物可被酶出；但尚有部分氯贝酸与葡萄糖醛酸的结合物可被酶 水解再生成氯贝酸，重吸收后产生作用，形成一种代水解再生成氯贝酸，重吸收后产生作用，形成一种代

11、 谢循环现象。另本品有特异臭味，对胃肠道有刺激谢循环现象。另本品有特异臭味，对胃肠道有刺激 性，故制成胶丸服用。性，故制成胶丸服用。氯贝丁酯氯贝丁酯吉非贝齐吉非贝齐 GemfibrozilGemfibrozil又名甲苯丙妥明又名甲苯丙妥明 本品是近年来出现的最引人注目的降血脂药物之本品是近年来出现的最引人注目的降血脂药物之一，是一种非卤代的苯氧戊酸衍生物。特点是显著降一，是一种非卤代的苯氧戊酸衍生物。特点是显著降低甘油三酯和总胆固醇，主要降低低甘油三酯和总胆固醇，主要降低VLDLVLDL，而对，而对LDLLDL则较则较少影响，但可提高少影响，但可提高HDLHDL。O(CH2)3CCH3CH3C

12、OOHCH3CH3非诺贝特非诺贝特 FenofibrateFenofibrate 又名普鲁脂芬又名普鲁脂芬 性性 状：状：本品为白色或类白色结晶；几乎不溶于水。本品为白色或类白色结晶；几乎不溶于水。鉴鉴 别：别：经氧瓶燃烧法破坏后，溶液显氯化物鉴别反应。经氧瓶燃烧法破坏后，溶液显氯化物鉴别反应。用用 途：途：本品主要用于治疗高血脂症，具有明显的降低胆本品主要用于治疗高血脂症，具有明显的降低胆 固醇、甘油三酯和升高固醇、甘油三酯和升高HDLHDL的作用。的作用。COClOCCH3CH3COOCH(CH3)2课堂活动课堂活动u请归纳一下氯贝丁酯、吉非贝齐和非诺贝请归纳一下氯贝丁酯、吉非贝齐和非诺贝

13、特的结构异同点。特的结构异同点。拓展提高拓展提高基本结构：由芳基和脂肪酸二部分组成。基本结构：由芳基和脂肪酸二部分组成。u羧基或易于水解的烷氧羰基的存在是降血脂活性的必要条件羧基或易于水解的烷氧羰基的存在是降血脂活性的必要条件u脂肪酸部分的季碳原子并非必需，一个烷基取代基也有降血脂肪酸部分的季碳原子并非必需，一个烷基取代基也有降血脂活性。脂活性。u分子中芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互分子中芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补；增加苯基数目，活性增强。补；增加苯基数目，活性增强。u有效降血脂药结构中，苯环对位的氯并不重要，可能是为了有效降血脂药结构中，苯环对位的氯并不

14、重要，可能是为了防止和减慢苯环羟基化。防止和减慢苯环羟基化。u芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶A A羧化酶的抑制作用，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。羧化酶的抑制作用，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。u以硫取代芳基与羧基之间的氧可以提高降血脂作用。以硫取代芳基与羧基之间的氧可以提高降血脂作用。苯氧乙酸类降血脂药的构效关系苯氧乙酸类降血脂药的构效关系羟甲戌二酰辅酶羟甲戌二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 HMG-CoA HMG-CoA还原酶抑制剂，可竞争性抑制胆固醇还原酶抑制剂，可竞争性抑制胆固醇合成过程中的限速酶（即合

15、成过程中的限速酶（即HMG-CoAHMG-CoA还原酶），而降还原酶），而降低体内内源性胆固醇合成的水平。该类药物选择性低体内内源性胆固醇合成的水平。该类药物选择性强，疗效确切，能显著降低强，疗效确切，能显著降低LDLLDL中胆固醇水平，并中胆固醇水平，并能提高能提高HDLHDL中胆固醇水平，使胆固醇形式从有害到中胆固醇水平，使胆固醇形式从有害到无害。是目前治疗高胆固醇血症中疗效良好的药物，无害。是目前治疗高胆固醇血症中疗效良好的药物，主要药物有洛伐他汀主要药物有洛伐他汀(Lovastatin(Lovastatin)、辛伐他汀、辛伐他汀(Simvastatin(Simvastatin)等等 相

16、关链接相关链接 胆固醇的生物合成与胆固醇的生物合成与HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂u胆固醇的生物合成主要在肝脏中进行，其合成量几乎占全身胆固醇的生物合成主要在肝脏中进行，其合成量几乎占全身合成量合成量3/43/4以上。合成从两分子乙酰辅酶以上。合成从两分子乙酰辅酶A A缩合开始，合成过缩合开始，合成过程中程中HMG-CoAHMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，抑制其活性则阻还原酶是合成胆固醇的限速酶，抑制其活性则阻断肝脏的胆固醇合成，并可耗竭胆固醇贮存。这一作用可诱断肝脏的胆固醇合成，并可耗竭胆固醇贮存。这一作用可诱导导LDLLDL受体受体mRNAmRNA在肝脏合成在

17、肝脏合成LDLLDL受体。受体。LDLLDL受体数量的增加促进受体数量的增加促进血清中血清中LDLLDL进人肝细胞，加速了这些物质的清除，这使得血清进人肝细胞，加速了这些物质的清除，这使得血清胆固醇、胆固醇、LDLLDL粒子和粒子和LDLLDL胆固醇的水平下降。胆固醇的水平下降。HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑还原酶抑制剂类药物的开发成功，是降血脂药研究的一个突破性进展制剂类药物的开发成功，是降血脂药研究的一个突破性进展u第一个第一个HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂是还原酶抑制剂是19871987年投放市场的洛伐他汀，年投放市场的洛伐他汀，是从土曲霉菌培养基分离出来的化合物，对原发

18、性高胆固醇是从土曲霉菌培养基分离出来的化合物，对原发性高胆固醇血症具显著疗效，可明显降低冠心病发病率和死亡率。血症具显著疗效，可明显降低冠心病发病率和死亡率。CH3OOHOHH3COCOH3CH3C 洛伐他汀洛伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀u洛伐他汀和辛伐他汀均是前体药物，分子中具有内酯环，口服后可洛伐他汀和辛伐他汀均是前体药物，分子中具有内酯环，口服后可被水解（主要在肝脏），内酯环打开，转化为被水解（主要在肝脏），内酯环打开，转化为-羟基酸显效。体外羟基酸显效。体外酸碱条件下也可迅速水解产生酸碱条件下也可迅速水解产生-羟基酸，放置过程中内酯环上的羟羟基酸，放置过程中内酯环上的羟基还可发生氧化反应。

19、辛伐他汀的结构与洛伐他订相似，仅在侧链基还可发生氧化反应。辛伐他汀的结构与洛伐他订相似，仅在侧链酰基酰基-碳原子相差一个甲基。碳原子相差一个甲基。u构效关系研究表明他汀类药物构效关系研究表明他汀类药物C C8 8位位-甲基丁酰氧基侧链中，甲基丁酰氧基侧链中，-碳碳原子是手性碳原子，但原子是手性碳原子，但R R和和S S两种构型的活性相同。两种构型的活性相同。CH3OOHOHH3COCOH3CCH3H3C相关链接相关链接胆固醇的生物合成与胆固醇的生物合成与HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂拓展提高拓展提高 烟酸是水溶性维生素，可降低血浆中甘油三酯的浓度，也可降低烟酸是水溶性维生

20、素，可降低血浆中甘油三酯的浓度，也可降低LDLLDL，因此有抗动脉粥样硬化及冠心病的作用。但烟酸有较大的刺激，因此有抗动脉粥样硬化及冠心病的作用。但烟酸有较大的刺激性，通常将其制成酯的前药使用。临床常用药物有烟酸肌醇酯和烟酸性，通常将其制成酯的前药使用。临床常用药物有烟酸肌醇酯和烟酸戊四醇酯等。烟酸类似物阿昔莫司，能增加戊四醇酯等。烟酸类似物阿昔莫司，能增加HDLHDL，降甘油三酯和胆固，降甘油三酯和胆固醇作用与烟酸相当，但无烟酸的副作用醇作用与烟酸相当，但无烟酸的副作用 临床还有一些其他类型的降血脂药，如粘多糖及多糖类，该类药临床还有一些其他类型的降血脂药，如粘多糖及多糖类，该类药物的作用以

21、降低血中甘油三酯为主物的作用以降低血中甘油三酯为主 ，主要有藻酸双酯钠（多糖硫酸，主要有藻酸双酯钠（多糖硫酸酯）、硫酸软骨素酯）、硫酸软骨素A A等。胆酸螯合剂（阴离子交换树脂）有考来烯胺等。胆酸螯合剂（阴离子交换树脂）有考来烯胺和考来替泊，在肠道内通过离子交换作用，与胆汁酸形成螯合物，经和考来替泊，在肠道内通过离子交换作用，与胆汁酸形成螯合物，经粪便排出，促进肝内胆固醇转化为胆酸，加速了胆固醇的代谢，降低粪便排出，促进肝内胆固醇转化为胆酸，加速了胆固醇的代谢，降低了血中胆固醇的含量。此外，亚油酸、月见草油（主要成分为了血中胆固醇的含量。此外，亚油酸、月见草油（主要成分为-亚亚麻酸和亚油酸）等

22、麻酸和亚油酸）等-6-6型不饱和脂肪酸类，临床可用于高胆固醇和高型不饱和脂肪酸类，临床可用于高胆固醇和高甘油三酯血症及减肥。甘油三酯血症及减肥。烟酸及其它类降血脂药烟酸及其它类降血脂药第二节第二节抗抗 心心 绞绞 痛痛 药药简简 介介 心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症状，由心肌急剧的暂时性缺血和缺病）的常见症状，由心肌急剧的暂时性缺血和缺氧引起。治疗心绞痛的合理途径是增加供氧（放氧引起。治疗心绞痛的合理途径是增加供氧（放支架）或降低耗氧。目前临床上使用的抗心绞痛支架）或降低耗氧。目前临床上使用的抗心绞痛药主要是通过减弱心室壁肌张力，降低心

23、肌收缩药主要是通过减弱心室壁肌张力，降低心肌收缩强度及减慢心率而减少心肌耗氧量。也可以通过强度及减慢心率而减少心肌耗氧量。也可以通过解除冠脉痉挛或促进形成侧支循环而增加冠脉供解除冠脉痉挛或促进形成侧支循环而增加冠脉供血，达到缓解和治疗的目的。血，达到缓解和治疗的目的。结构类型结构类型u抗心绞痛药按化学结构和作用机理可分为抗心绞痛药按化学结构和作用机理可分为四类：四类：硝酸酯和亚硝酸酯类硝酸酯和亚硝酸酯类钙拮抗剂钙拮抗剂-受体阻断剂受体阻断剂其他类其他类硝酸酯和亚硝酸酯类硝酸酯和亚硝酸酯类 硝酸酯和亚硝酸酯类是最早应用于临床的抗硝酸酯和亚硝酸酯类是最早应用于临床的抗心绞痛药，已有心绞痛药，已有1

24、00100多年的历史，目前这类药物仍多年的历史，目前这类药物仍然是治疗心绞痛的可靠药物。常用的药物有硝酸然是治疗心绞痛的可靠药物。常用的药物有硝酸甘油、硝酸异山梨酯、丁四硝酯（甘油、硝酸异山梨酯、丁四硝酯（Erythirtyl Erythirtyl TetranitrateTetranitrate）等。）等。典型药物典型药物硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 Isosorbide DinitrateIsosorbide Dinitrate化学名：化学名：1 1，4:34:3，6-6-二脱水二脱水-D-D-山梨醇山梨醇-2-2，5-5-二硝酸酯，二硝酸酯，又名硝异梨醇，消心痛又名硝异梨醇，消心痛。性性 状

25、：状：本品为白色结晶性粉末，微溶于水，易溶于乙醇、氯本品为白色结晶性粉末，微溶于水，易溶于乙醇、氯 仿、丙酮。仿、丙酮。OOHHONO2O2NO稳定性：稳定性：本品的干燥品较稳定，但在酸、碱溶液中容易本品的干燥品较稳定，但在酸、碱溶液中容易 水解。在受到撞击和高热时有爆炸的危险，储水解。在受到撞击和高热时有爆炸的危险，储 存和运输时须加以注意；为增加安全性，可将存和运输时须加以注意；为增加安全性，可将 其溶解在乙醇中储存和运输其溶解在乙醇中储存和运输鉴鉴 别：别：本品加水和硫酸可水解成硝酸，缓缓加入硫酸本品加水和硫酸可水解成硝酸，缓缓加入硫酸 亚铁试液，液层接界面显棕色亚铁试液，液层接界面显棕

26、色作作 用：用：本品有冠脉扩张作用，是长效抗心绞痛药。临本品有冠脉扩张作用，是长效抗心绞痛药。临 床用于心绞痛、冠状循环功能不全、心肌梗死等床用于心绞痛、冠状循环功能不全、心肌梗死等 的缓解和预防。的缓解和预防。硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 性性 状状：本品为淡黄色、无臭、带甜味的油状液体，本品为淡黄色、无臭、带甜味的油状液体，略溶于水，溶于乙醇、氯仿、丙酮。略溶于水，溶于乙醇、氯仿、丙酮。CH2ONO2CHONO2CH2ONO2硝酸甘油硝酸甘油 NitroglycerinNitroglycerin稳定性：稳定性：本品为硝酸酯类，在受到撞击和高热时也有爆本品为硝酸酯类，在受到撞击和高热时也有爆 炸

27、的危险，故储存和运输时须加以注意。炸的危险，故储存和运输时须加以注意。本品在中性和弱酸性条件下较稳定，但在碱溶本品在中性和弱酸性条件下较稳定，但在碱溶 液中容易水解。在碱溶液中水解生成有恶臭味液中容易水解。在碱溶液中水解生成有恶臭味 的丙烯醛；水解还能游离出硝酸负离子，与二的丙烯醛；水解还能游离出硝酸负离子，与二 苯胺作用生成蓝色醌式化合物。苯胺作用生成蓝色醌式化合物。作作 用用：本品具有吸收快、起效快的特点，临床主要用本品具有吸收快、起效快的特点，临床主要用 于心绞痛。于心绞痛。硝酸甘油硝酸甘油 课堂活动课堂活动 运输和使用硝酸甘油、硝酸异山梨酯等硝酸酯类运输和使用硝酸甘油、硝酸异山梨酯等硝

28、酸酯类药物时，应注意什么问题？药物时，应注意什么问题？硝酸甘油、硝酸异山梨酯等硝酸酯类药物在受硝酸甘油、硝酸异山梨酯等硝酸酯类药物在受到撞击和高热时有爆炸的危险，因此在运输和使用到撞击和高热时有爆炸的危险，因此在运输和使用时，应避免受热和撞击。为增加安全性，可将其溶时，应避免受热和撞击。为增加安全性，可将其溶解在乙醇中储存和运输。解在乙醇中储存和运输。拓展提高拓展提高 硝酸酯类易经粘膜或皮肤吸收，口服吸收较好，硝酸酯类易经粘膜或皮肤吸收，口服吸收较好，但经肝脏首过效应后大部分已被代谢，因此血药浓但经肝脏首过效应后大部分已被代谢，因此血药浓度极低。本类药物在肝脏被谷胱甘肽、有机硝酸酯度极低。本类

29、药物在肝脏被谷胱甘肽、有机硝酸酯还原酶降解，脱去硝基成为硝酸盐而失效，并与葡还原酶降解，脱去硝基成为硝酸盐而失效，并与葡萄糖醛酸结合，经肾排泄。值得注意的是单硝酸异萄糖醛酸结合，经肾排泄。值得注意的是单硝酸异山梨酯无肝脏首过效应，生物利用度可达山梨酯无肝脏首过效应，生物利用度可达100100；主要为肾脏排泄，其次为胆汁排泄。主要为肾脏排泄，其次为胆汁排泄。硝酸酯类药物的体内代谢硝酸酯类药物的体内代谢相关链接相关链接 硝酸酯类和亚硝酸酯类药物的作用机制硝酸酯类和亚硝酸酯类药物的作用机制 研究证明，血管内皮细胞能释放扩血管物质研究证明，血管内皮细胞能释放扩血管物质-血管内皮舒血管内皮舒张因子，即一

30、氧化氮张因子，即一氧化氮NONO，它激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内，它激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMPcGMP的含量，从而激活依赖于的含量，从而激活依赖于cGMPcGMP的蛋白激酶，促使肌球蛋白的蛋白激酶，促使肌球蛋白去磷酸化，而松弛血管平滑肌。硝酸酯类扩血管药能与平滑肌去磷酸化，而松弛血管平滑肌。硝酸酯类扩血管药能与平滑肌细胞的细胞的“硝酸酯受体硝酸酯受体”结合，并被结合，并被“硝酸酯受体硝酸酯受体”的巯基还原的巯基还原成成NONO或或SNOSNO（亚硝巯基）而舒张血管。改变心肌血流分布，增（亚硝巯基）而舒张血管。改变心肌血流分布，增加缺血区血流灌注。但硝酸酯类药物连续用药后可出现耐受性加

31、缺血区血流灌注。但硝酸酯类药物连续用药后可出现耐受性，耐受性的发生可能与，耐受性的发生可能与“硝酸酯受体硝酸酯受体”中的巯基被耗竭有关，中的巯基被耗竭有关，给予硫化物还原剂能迅速翻转这一耐受现象。如应用硝酸酯类给予硫化物还原剂能迅速翻转这一耐受现象。如应用硝酸酯类药物的同时，给予保护体内硫醇类化合物的药物的同时，给予保护体内硫醇类化合物的1 1，4-4-二巯基二巯基-3-3，3-3-丁二醇，就不易产生耐药性。丁二醇，就不易产生耐药性。钙拮抗剂类钙拮抗剂类钙拮抗剂（钙拮抗剂（Calcium Antagonist,Ca-ACalcium Antagonist,Ca-A）按化学结构）按化学结构可分为

32、：可分为：u二氢吡啶类：二氢吡啶类：硝苯地平、尼索地平、尼莫地平、尼群硝苯地平、尼索地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平，用于心绞痛、高血压和心律失常。地平、氨氯地平，用于心绞痛、高血压和心律失常。u芳烷基胺类芳烷基胺类：维拉帕米（：维拉帕米（VerapamilVerapamil），其分子中有手），其分子中有手性碳原子，左旋体是室上性心动过速病人首选药，右性碳原子，左旋体是室上性心动过速病人首选药，右旋体用于治疗心绞痛。旋体用于治疗心绞痛。u苯并硫氮杂苯并硫氮杂类：类：地尔硫地尔硫（DiltiazemDiltiazem），临床用于），临床用于抗心绞痛、抗心律失常和老年人高血压等。抗心绞痛、抗心律

33、失常和老年人高血压等。u二苯哌嗪类：二苯哌嗪类：氟桂利嗪、桂利嗪对血管平滑肌有直接氟桂利嗪、桂利嗪对血管平滑肌有直接扩张作用，能显著改善脑循环和冠状循环。扩张作用，能显著改善脑循环和冠状循环。尼索地平尼索地平 氨氯地平氨氯地平NHNO2COOCH2CH(CH3)2H3COOCCH3H3CNHClCOOCH2CH3H3COOCCH2OCH2CH2NH2H3CCHCH2CH2CH2NCH2CH2CNCH(CH3)2H3COH3COCH3OCH3OCH3维拉帕米维拉帕米 NSCH2CH2N(CH3)2OCOCH3OCH3CHNNCH2CHCHFF地尔硫地尔硫 氟桂利嗪氟桂利嗪相关链接相关链接 钙离子

34、、钙通道和钙通道阻滞剂主要生理意义钙离子、钙通道和钙通道阻滞剂主要生理意义 钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物质。钙通道是细胞膜中蛋白质小孔，主要为物质。钙通道是细胞膜中蛋白质小孔，主要为CaCa2 2进入进入细胞内的通道。钙通道阻滞剂（细胞内的通道。钙通道阻滞剂（Calcium Channel Calcium Channel BlockerBlocker）也称钙拮抗剂，能选择性地阻滞钙离子经细胞）也称钙拮抗剂，能选择性地阻滞钙离子经细胞膜上的钙通道进入细胞内，减少细胞内的膜上的钙通道进入细胞内，减少细胞内的CaCa2 2浓度。导浓度。导

35、致心肌收缩力减弱、心率减慢、心输出量减少，从而减致心肌收缩力减弱、心率减慢、心输出量减少，从而减少心肌作功和耗氧量；同时冠状血管和外周动脉血管松少心肌作功和耗氧量；同时冠状血管和外周动脉血管松弛，外周阻力降低，血压下降。因此，临床上除了用于弛，外周阻力降低，血压下降。因此，临床上除了用于抗心绞痛，还用于抗心律失常和抗高血压，是治疗心血抗心绞痛，还用于抗心律失常和抗高血压，是治疗心血管疾病的重要药物。管疾病的重要药物。典型药物典型药物化学名化学名：1,4-1,4-二氢二氢-2,6-2,6-二甲基二甲基-4-4-（2-2-硝基苯基）硝基苯基）-3,5-3,5-吡啶二甲酸二甲酯吡啶二甲酸二甲酯 又名

36、心痛定、硝苯吡啶、硝苯啶。又名心痛定、硝苯吡啶、硝苯啶。性性 状：状：本品为黄色结晶性粉末，几乎不溶于水，本品为黄色结晶性粉末，几乎不溶于水，易溶于氯仿、丙酮。易溶于氯仿、丙酮。NHNO2COOCH3H3COOCCH3H3C123456硝苯地平硝苯地平 NifedipineNifedipine稳定性：稳定性：本品遇光极不稳定，分子内发生光化学歧本品遇光极不稳定，分子内发生光化学歧 化作用，降解为硝基苯吡啶衍生物，对人化作用，降解为硝基苯吡啶衍生物，对人 体有害，故在生产、储存及使用中均应避体有害，故在生产、储存及使用中均应避 光。光。鉴别：鉴别：本品以丙酮溶解，加本品以丙酮溶解，加2020氢氧

37、化钠溶液氢氧化钠溶液 3 35 5滴，振摇，溶液显橙红色。滴，振摇，溶液显橙红色。作用：作用：本品有较低的首过效应，口服吸收好，作本品有较低的首过效应，口服吸收好，作 用强度为硝酸甘油的用强度为硝酸甘油的2020倍。临床用于预防倍。临床用于预防 和治疗冠心病、心绞痛，对顽固性、重度和治疗冠心病、心绞痛，对顽固性、重度 高血压也有疗效高血压也有疗效硝苯地平硝苯地平 课堂活动课堂活动 请结合硝苯地平、尼索地平、氨氯地请结合硝苯地平、尼索地平、氨氯地平的结构，归纳二氢吡啶类药物共同的结构平的结构，归纳二氢吡啶类药物共同的结构特点和稳定性。另说明临床上使用二氢吡啶特点和稳定性。另说明临床上使用二氢吡啶

38、类药物进行输液治疗时，为了使药物不发生类药物进行输液治疗时，为了使药物不发生分解，应采取什么措施？分解，应采取什么措施？硝苯地平、尼索地平、氨氯地平的结构均为二硝苯地平、尼索地平、氨氯地平的结构均为二氢吡啶类，环上氢吡啶类，环上2 2、6 6为甲基或为甲基或2 2位为取代的甲基；位为取代的甲基；3 3、5 5 位为羧酸酯；位为羧酸酯；4 4位为取代的苯环，环上的邻位有位为取代的苯环，环上的邻位有取代基。取代基。二氢吡啶类药物对光敏感，见光可发生光化学二氢吡啶类药物对光敏感，见光可发生光化学岐化反应，生成有毒的吡啶产物，因此在使用和保岐化反应，生成有毒的吡啶产物，因此在使用和保管时应避光。临床在

39、进行输液治疗时，应在输液瓶管时应避光。临床在进行输液治疗时，应在输液瓶的外面用遮光的物质（如黑色塑料等）包装起来，的外面用遮光的物质（如黑色塑料等）包装起来，可避免药物分解。可避免药物分解。拓展提高拓展提高二氢吡啶（二氢吡啶（DHPDHP）类的构效关系）类的构效关系二氢吡啶类是目前临床上特异性最高、作用最强的一类二氢吡啶类是目前临床上特异性最高、作用最强的一类Ca-ACa-A，对二氢吡啶的构效关系研究认为：，对二氢吡啶的构效关系研究认为：u l l，4-4-二氢吡啶环是必需的，改为吡啶则活性消失。二氢吡啶环是必需的，改为吡啶则活性消失。环上氮不被取代时活性最佳。环上氮不被取代时活性最佳。u 2

40、 2，6-6-位取代基应为低级烷烃。位取代基应为低级烷烃。u 3 3，5-5-位取代基为酯基是必要的，如换为乙酸基或位取代基为酯基是必要的，如换为乙酸基或氰基则活性大为降低。氰基则活性大为降低。u C C4 4为手性时，有立体选择作用，其为手性时，有立体选择作用，其S S构型活性较强，构型活性较强，临床用外消旋体。临床用外消旋体。u 4 4位的取代苯基以邻、间位取代为宜。位的取代苯基以邻、间位取代为宜。受体阻断剂受体阻断剂 受体阻断剂是目前唯一肯定的急性受体阻断剂是目前唯一肯定的急性心肌梗死后次级预防药。通过减慢心率，减心肌梗死后次级预防药。通过减慢心率，减弱心肌收缩力而减少心肌耗氧，缓解心绞

41、痛。弱心肌收缩力而减少心肌耗氧，缓解心绞痛。主要药物有普萘洛尔、阿替洛尔等。主要药物有普萘洛尔、阿替洛尔等。拓展提高拓展提高 本品为黄色结晶性粉末，对光不稳定，对热稳定。本品在溶本品为黄色结晶性粉末，对光不稳定，对热稳定。本品在溶液中有强烈的绿色荧光，加酸后荧光消失，为本品特有的现象。液中有强烈的绿色荧光，加酸后荧光消失，为本品特有的现象。本品具有扩张冠状动脉、促进侧支循环形成，抑制血小板聚本品具有扩张冠状动脉、促进侧支循环形成，抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用。临床用于慢性冠状动脉功能不全、心集、防止血栓形成的作用。临床用于慢性冠状动脉功能不全、心绞痛和心肌梗死等。绞痛和心肌梗死等。NNN

42、NNNN(CH2CH2OH)2(HOH2CH2C)2N其他类型抗心绞痛药其他类型抗心绞痛药-双嘧达莫（双嘧达莫（DipridamoleDipridamole）又名潘生丁、哌啶醇。又名潘生丁、哌啶醇。第三节第三节抗抗 心心 律律 失失 常常 药药简简 介介 心律失常是严重的心脏疾病，临床表现心律失常是严重的心脏疾病，临床表现有心动过速和心动过缓型两种，心动过缓可有心动过速和心动过缓型两种，心动过缓可用阿托品或异丙基肾上腺素治疗（见有关章用阿托品或异丙基肾上腺素治疗（见有关章节）。本节主要介绍用于心动过速型疾病的节）。本节主要介绍用于心动过速型疾病的抗心律失常药物。抗心律失常药物。抗心律失常药的分

43、类抗心律失常药的分类按按VaughaVaugha Williams Williams分类分类 抑制钙离子缓慢内流，降低心脏舒张期自动去抑制钙离子缓慢内流，降低心脏舒张期自动去极化速率，使窦房结冲动减慢极化速率，使窦房结冲动减慢维拉帕米，维拉帕米，地尔硫地尔硫钙通道钙通道阻滞剂阻滞剂延长有效不应期和动作电位时程，抑制钾外流延长有效不应期和动作电位时程，抑制钾外流胺碘酮，胺碘酮，托西溴苄胺托西溴苄胺钾通道钾通道阻滞剂阻滞剂拮抗拮抗受体，抑制交感神经活性受体，抑制交感神经活性 普萘洛尔普萘洛尔受体受体阻断剂阻断剂明显阻滞钠通道，明显减慢传导明显阻滞钠通道，明显减慢传导氟卡尼氟卡尼普鲁帕酮普鲁帕酮C

44、C轻度阻滞钠通道，缩短复极化，提高颤动阈值轻度阻滞钠通道，缩短复极化，提高颤动阈值妥卡尼，美西律妥卡尼，美西律利多卡因利多卡因B B适度阻滞钠通道，与心肌细胞膜上的钠通道适度阻滞钠通道，与心肌细胞膜上的钠通道蛋白相结合，阻止钠内流，又称为膜稳定剂蛋白相结合，阻止钠内流，又称为膜稳定剂奎尼丁，普鲁卡奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺因胺，丙吡胺A A钠通道钠通道阻滞剂阻滞剂 作用机制作用机制 药物名称药物名称 类类 型型抗心律失常药物按作用机理分为：抗心律失常药物按作用机理分为：u离子通道阻断剂离子通道阻断剂:钠通道阻断剂钠通道阻断剂钙拮抗剂钙拮抗剂钾通道阻断剂钾通道阻断剂u受体阻断剂受体阻断剂 钠通道

45、阻滞剂钠通道阻滞剂 钠通道阻滞剂为钠通道阻滞剂为类抗心律失常药，类抗心律失常药，根据对钠通道选择性和阻滞性差异，可细根据对钠通道选择性和阻滞性差异，可细分为分为A A类、类、B B类、类、C C类等三种。类等三种。A A类抗心律失常药类抗心律失常药 本类药物主要有奎尼丁、普鲁卡因胺等。奎本类药物主要有奎尼丁、普鲁卡因胺等。奎尼丁是从金鸡纳树皮中提取分离出的一种生物碱，尼丁是从金鸡纳树皮中提取分离出的一种生物碱，具有右旋光性，与抗疟药具有右旋光性，与抗疟药(-)-(-)-奎宁为非对映异构奎宁为非对映异构体。奎尼丁抑制钠通道开放，延长通道失活恢复体。奎尼丁抑制钠通道开放，延长通道失活恢复时间，降低

46、细胞膜钠离子通透性，用于阵发性心时间，降低细胞膜钠离子通透性，用于阵发性心动过速等。动过速等。NH3COHHONHCHH2CCH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3NHCOCH(CH3)NH2奎尼丁奎尼丁妥卡尼妥卡尼利多卡因利多卡因B B类抗心律失常药类抗心律失常药 主要药物有利多卡因、妥卡尼、美西律等。主要药物有利多卡因、妥卡尼、美西律等。利多卡因是一个常用的麻醉药，但可用于各种室利多卡因是一个常用的麻醉药，但可用于各种室性心律失常，是一个安全有效的药物。性心律失常，是一个安全有效的药物。I IC C类抗心律失常药类抗心律失常药 主要药物有氟卡尼、盐酸普罗帕酮。氟卡尼主要药物有

47、氟卡尼、盐酸普罗帕酮。氟卡尼可治疗早博和室上性心动过速，有良好的疗效和可治疗早博和室上性心动过速，有良好的疗效和耐受性，还用于危及生命的室性心动过速。耐受性，还用于危及生命的室性心动过速。盐酸普罗帕酮具有抗心律失常作用，它的结盐酸普罗帕酮具有抗心律失常作用，它的结构与普萘洛尔类似，所以有构与普萘洛尔类似，所以有-受体阻滞作用和微受体阻滞作用和微弱的钙拮抗作用。弱的钙拮抗作用。NHCH2NHCOOCH2CF3OCH2CF3OCH2CH(OH)CH2NHCH2CH2CH3COCH2CH2HCl 氟卡尼氟卡尼盐酸普罗帕酮盐酸普罗帕酮典型药物典型药物化学名化学名：4-4-氨基氨基-N N-2-2-（二

48、乙氨基）乙基（二乙氨基）乙基 苯甲酰胺，苯甲酰胺，又名奴佛卡因胺。又名奴佛卡因胺。性性 状状：本品为白色结晶性粉末，难溶于水，溶于乙本品为白色结晶性粉末，难溶于水，溶于乙 醇。醇。H2NCONHCH2CH2N(C2H5)2普鲁卡因胺普鲁卡因胺 ProcainamideProcainamide稳定性稳定性：本品结构中的酰胺键，在强酸、本品结构中的酰胺键，在强酸、强碱性溶强碱性溶 液中或长期放置后会水解，但较普鲁卡因稳液中或长期放置后会水解，但较普鲁卡因稳 定。本品含有芳伯氨基，储藏期间易氧化变定。本品含有芳伯氨基，储藏期间易氧化变 色，在配制注射剂时可加入亚硫酸氢钠作为色，在配制注射剂时可加入亚

49、硫酸氢钠作为 抗氧剂抗氧剂鉴鉴 别：别：本品可发生重氮化本品可发生重氮化-偶合反应，可用于鉴别偶合反应，可用于鉴别作作 用用：本品属于本品属于A类抗心律失常药，抑制类抗心律失常药，抑制NaNa内内 流，减慢传导。适用于阵发性心动过速、早流，减慢传导。适用于阵发性心动过速、早 搏、房颤和心房扑动。搏、房颤和心房扑动。普鲁卡因胺普鲁卡因胺 课堂活动课堂活动 普鲁卡因胺是麻醉药普鲁卡因结构改造的普鲁卡因胺是麻醉药普鲁卡因结构改造的衍生物，以电子等排体酰胺代替酯结构而得，衍生物，以电子等排体酰胺代替酯结构而得，根据两者结构比较哪一个稳定性高？为什么？根据两者结构比较哪一个稳定性高？为什么？盐酸美西律盐

50、酸美西律 Mexiletine HydrochlorideMexiletine Hydrochloride 又名慢心律、脉律定。又名慢心律、脉律定。性状：性状：本品为白色或类白色结晶性粉末。在水或乙醇本品为白色或类白色结晶性粉末。在水或乙醇 中易溶，几乎不溶于乙醚中易溶，几乎不溶于乙醚CH3CH3OCH2CH(CH3)NH2HCl鉴别：鉴别：本品具伯胺结构，水溶液加碘试液本品具伯胺结构，水溶液加碘试液 生成红棕色复盐沉淀。生成红棕色复盐沉淀。作用：作用：本品具有抑制心肌传导作用，还本品具有抑制心肌传导作用，还 有抗惊厥和局部麻醉作用，临床主有抗惊厥和局部麻醉作用，临床主 要用于急、慢性室性心律