药理-42抗结核病药课件.ppt

1、抗结核病药抗结核病药 Anti-tuberculosis drugsl 每年的每年的3月月24日是日是“世界防治结核病日世界防治结核病日”(World Tuberculosis Day)。l 历史上，结核病（俗称痨病）曾同天花、鼠疫、霍乱等历史上，结核病（俗称痨病）曾同天花、鼠疫、霍乱等烈性传染病一样，在全世界广泛流行。直到烈性传染病一样，在全世界广泛流行。直到1882年年3月月24日，德国科学家罗伯特日，德国科学家罗伯特科赫宣布发现结核杆菌，才科赫宣布发现结核杆菌，才给在世界范围内控制结核病带来希望。给在世界范围内控制结核病带来希望。l 为了纪念这一伟大发现，为了纪念这一伟大发现，1982年

2、，世界卫生组织与国际年，世界卫生组织与国际预防结核病和肺部疾病联盟决定将每年的预防结核病和肺部疾病联盟决定将每年的3月月24日定为日定为“世界防治结核病日世界防治结核病日”，以提醒公众加深对结核病的认，以提醒公众加深对结核病的认识，使之能够得到及时诊断和有效治疗。识，使之能够得到及时诊断和有效治疗。1905年获得诺贝尔奖年获得诺贝尔奖全球结核病现状全球结核病现状近年来结核病在全球范围内又死灰复燃，成为近年来结核病在全球范围内又死灰复燃，成为传染病的首位杀手。全世界已有传染病的首位杀手。全世界已有13人口约人口约20亿人亿人感染了结核菌，现有结核病人感染了结核菌，现有结核病人2000万万，每，每

3、年新发病人约年新发病人约900万，每年死亡人数高达万，每年死亡人数高达300万。万。且多种且多种耐药病例耐药病例日益增高，若不采取强有力的日益增高，若不采取强有力的措施，将造成结核病更为严重的流行和威胁。措施，将造成结核病更为严重的流行和威胁。（Anti-tuberculosis）第一线药：第一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉 素、吡嗪酰胺素、吡嗪酰胺（高效，低毒，耐（高效，低毒，耐 受性好）受性好）第二线药：第二线药：卡那霉素、阿米卡星、环丙沙星、卡那霉素、阿米卡星、环丙沙星、氧氟沙星、环丝氨酸、卷曲霉素、氧氟沙星、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺乙硫异烟胺

4、抗结核病药抗结核病药 异烟肼异烟肼（isoniazid,rimifon,INH，雷米封），雷米封）1952 年年 是抗是抗TB作用最强的首选药作用最强的首选药 抗菌作用抗菌作用 对结核杆菌具有高度选择性，作用强：对结核杆菌具有高度选择性，作用强：MIC 0.025 g/ml 低浓度抑菌，高浓度杀菌低浓度抑菌，高浓度杀菌(10 g/ml）静止期抑菌，繁殖期杀菌（浸润性、急粟）静止期抑菌，繁殖期杀菌（浸润性、急粟）机理：机理：1)抑制抑制分枝菌酸（只存在于分枝杆菌细胞壁中）分枝菌酸（只存在于分枝杆菌细胞壁中）的生的生物合成，阻止分枝菌酸前体物质长链脂肪酸的延伸，物合成，阻止分枝菌酸前体物质长链脂肪

5、酸的延伸，使使细胞壁细胞壁合成受阻。合成受阻。2)抑制结核杆菌抑制结核杆菌DNA合成合成 特特 点点 1、给药途径广给药途径广：po、im、iv 2、穿透力强穿透力强，体内分布均匀：，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg （1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌菌 （2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织 （3）脑脊液、胸腹水中药浓度与血浓度相仿）脑脊液、胸腹水中药浓度与血浓度相仿 3、代谢：代谢：肝乙酰化（快、慢型）肝乙酰化（快、慢型）4、单用易产生耐药性，但无交叉耐药、单用易产生耐药性，但无交叉耐药 （1）耐药菌对人体毒力

6、）耐药菌对人体毒力，治疗仍有效，治疗仍有效 （2）耐药不持久）耐药不持久 （3）与其他药无交叉耐药）与其他药无交叉耐药 （4）合并用药，显著）合并用药，显著 其耐药性其耐药性 5、疗效好，毒性低、疗效好，毒性低 临临 床床 应应 用用 治疗各型结核的首选药治疗各型结核的首选药，单用，单用/与其他一线药物联合应用与其他一线药物联合应用 1、急粟、结脑：、急粟、结脑：大剂量（大剂量（1020 mg/kg/d）口服或静滴口服或静滴 2、普通结核：、普通结核：1-2次次/d 晨起空腹顿服（晨起空腹顿服（0.20.3/d）不不 良良 反反 应应 1、神经系统、神经系统（1）一般剂量：周围神经炎（手脚麻木

7、，肌肉震颤，）一般剂量：周围神经炎（手脚麻木，肌肉震颤，步态不稳）步态不稳）（2）大剂量：头痛、头晕、兴奋和视神经炎，严重时）大剂量：头痛、头晕、兴奋和视神经炎，严重时导致中毒性脑病和精神病。导致中毒性脑病和精神病。异烟肼结构与异烟肼结构与B6相似，竞争性拮抗相似，竞争性拮抗B6作用，阻碍作用，阻碍B6形成形成辅酶辅酶B6排泄排泄 VitB6缺乏，导致缺乏，导致-氨基丁羧氨基丁羧(GABA)生成减少，中枢兴生成减少，中枢兴奋。奋。谷氨酸谷氨酸 脱羧酶（脱羧酶（B6）脱羧脱羧 GABA2、肝毒性、肝毒性 快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）可致暂时性转氨酶可致暂时性转

8、氨酶、黄疸、肝小叶坏死、黄疸、肝小叶坏死 定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意 利福平（利福平（rifampicin）1965年应用年应用 为利福霉素的人工半合成品为利福霉素的人工半合成品 橙红色橙红色 广谱抗菌广谱抗菌抗抗 菌菌 作作 用用 1、G+、G-球菌：耐药金葡、链、肺炎、脑膜炎球菌：耐药金葡、链、肺炎、脑膜炎 2、结核杆菌、结核杆菌 3、麻风杆菌、麻风杆菌 G-杆菌：变形、大肠、流感杆菌：变形、大肠、流感 衣原体、支原体衣原体、支原体 某些病毒某些病毒抗菌谱（广）抗菌谱（广）强强敏敏感感机理：机理：抑制抑制DNA依赖的依赖的R

9、NA多聚酶多聚酶 阻止阻止mRNA合成合成抑菌、杀菌抑菌、杀菌 耐药性：耐药性：极易产生；不宜单用。可能是极易产生；不宜单用。可能是RNA多聚多聚酶酶亚单位突变，结合亚单位突变，结合 与其他一线药物合用可延缓与其他一线药物合用可延缓药药 动动 学学 吸收：吸收：口服吸收好，口服吸收好，F为为90%-95%，维持，维持12小时小时 餐后服餐后服 同时服同时服PAS 分布：分布：同异烟肼，分布均匀同异烟肼，分布均匀 代谢：代谢：去乙酰化去乙酰化 排泄：排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液 呈橘红色呈橘红色主张晨顿服，与PAS合用应间隔8-12小时

10、不宜 临临 床床 应应 用用 1、结核结核：适合于各型结核，联合用药：适合于各型结核，联合用药 （加其他第一线药）（加其他第一线药）2、麻风麻风：为联合用药的必要组分，作用快、强：为联合用药的必要组分，作用快、强 3、其他细菌感染其他细菌感染：耐药金葡菌及其他细菌感染：耐药金葡菌及其他细菌感染：如：肺炎、如：肺炎、肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道 感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜 炎等炎等不不 良良 反反 应应 1、消化道刺激症状、消化道刺激症状 2、肝毒性：转氨酶、肝毒性：转氨酶、肝肿大、黄疸等、肝肿大、黄疸等 定期复查肝功

11、能定期复查肝功能 3、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞 或或“流感综合征流感综合征”多见于大剂多见于大剂 量间歇疗法（量间歇疗法（12次次/w）4、神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神、神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神 紊乱等紊乱等 5、致畸：早孕禁用、致畸：早孕禁用 6、诱导肝药酶、诱导肝药酶 自身诱导自身诱导 加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地 高辛、巴比妥类等高辛、巴比妥类等乙胺丁醇（乙胺丁醇（Ethambutol）1、抗菌作用、抗菌作用

12、 为一线抗结核药，细胞内、外抗为一线抗结核药，细胞内、外抗 菌，对耐药株有效，但对其他细菌，对耐药株有效，但对其他细 菌无效菌无效 机制：与机制：与Mg 2+结合，抑制菌体结合，抑制菌体RNA合成合成 2、临床应用、临床应用（1）单用可产生耐药性，需联合用药）单用可产生耐药性，需联合用药 （2）以）以15 mg/kg/d为宜为宜 若若 25 mg/kg/d，需定期做眼科检查，需定期做眼科检查 3、不良反应：、不良反应：少见少见 （1）球后视神经炎：）球后视神经炎：视力视力，可逆性，可逆性 与剂量疗程有关：剂量在与剂量疗程有关：剂量在15 mg/kg/d时，视时，视 觉障碍觉障碍 1%,若若 2

13、5 mg/kg/d时达时达5%（2）其他：）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症链霉素（链霉素（streptomycin）1944为治疗为治疗TB的第一个药物的第一个药物瓦克斯曼（美籍俄国人），因发现链霉素为抗结核瓦克斯曼（美籍俄国人），因发现链霉素为抗结核杆菌特效药，获杆菌特效药，获1952年诺贝尔生理学和医学奖。年诺贝尔生理学和医学奖。特点：特点：1、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）2、穿透力差：难进入细胞、穿透力差：难进入细胞 3、易产生耐药性，需联合用药、易产生耐药性，需联合用药 4、毒性大，、毒性大，1g

14、/d为宜，或为宜，或2-3次次/w，疗程，疗程23月月吡嗪酰胺（吡嗪酰胺（pyrazinamide）特点：特点：1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在pH=7 时无活性）时无活性）2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液 可达高浓度）可达高浓度）3、无交叉耐药、无交叉耐药 4、毒性较大、毒性较大（1）肝损害：转氨酶）肝损害：转氨酶、黄疸、黄疸 （2）诱发痛风、关节痛等（减）诱发痛风、关节痛等（减 少尿酸排泄）少尿酸排泄）现改为低剂量、短疗程疗法，不良反应明显减少现改为低剂量、短疗程疗法，不良反应明显减少 对氨水杨酸对氨水杨酸

15、（para-aminosalicylic acid，PAS）作用弱（为二线抗作用弱（为二线抗TB药）药）毒性小毒性小 单用耐药慢（单用耐药慢（4月才产生）月才产生）作为联合化疗的辅助用药作为联合化疗的辅助用药特点特点抗结核药的用药原则抗结核药的用药原则 1、早期用药、早期用药 如早期浸润性结核如早期浸润性结核（1）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区（2）结核杆菌生长旺盛，对药物敏感结核杆菌生长旺盛，对药物敏感 2、联合用药、联合用药（1）疗效疗效（2）延缓耐药性产生）延缓耐药性产生（3）毒性（适当降低单药剂量）毒性（适当降低单药剂量）以异烟肼为基础，

16、加以异烟肼为基础，加12种均可；种均可；重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联3、坚持全疗程规律用药、坚持全疗程规律用药 （1）长疗程法（）长疗程法（18个月）个月）初始：较强药物联合治疗初始：较强药物联合治疗69个月左右个月左右 症状消失、空洞关闭、痰菌阴性症状消失、空洞关闭、痰菌阴性 巩固疗效：继续用药至少一年。可联合巩固疗效：继续用药至少一年。可联合 用药或间歇疗法（用药或间歇疗法（2次次/w）（2）短程疗法（）短程疗法（6个月）个月）为强效疗法为强效疗法适于初治适于初治 1、一线药：三联或四联，、一线药：三联或四联，2个月个月 2、异烟肼、异烟肼+利福平利福平 4个月（可间歇疗法）个月（可间歇疗法）优点：优点：1、疗效好，复发率低、疗效好，复发率低 2、患者顺应性好，康复早、患者顺应性好，康复早 3、毒性反应轻、毒性反应轻 4.适量适量l用药剂量要适当用药剂量要适当l用药不足，组织内药物难以达到有效剂量，亦用药不足，组织内药物难以达到有效剂量，亦诱发细菌产生耐药；剂量过大则产生严重不良诱发细菌产生耐药；剂量过大则产生严重不良反应反应